CN106916078A - 一种松香基多胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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饶小平
刘莉
宋湛谦
商士斌
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups

Abstract

本发明公开一种松香基多胺衍生物及其制备方法和用途。松香树脂酸脱氢枞酸或二氢枞酸与氯化亚砜在催化剂的作用下生成一种脱氢枞酸酰氯（二氢枞酸酰氯）中间体，将其与多胺反应制备松香基多胺衍生物。本发明还公开松香多胺衍生物的用途，松香基多胺衍生物可以用作拒食剂，当浓度为1 000 mg/L的溶液对玉米粘虫的拒食率可以达到90%以上，松香多胺衍生物还可以用作抗肿瘤试剂，对人乳腺癌MCF7细胞的IC50值为0.49μM。

Description

一种松香基多胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于林产化工技术领域，具体涉及一种松香基多胺衍生物的制备方法及其用作昆虫拒食剂及抗肿瘤试剂的用途。
背景技术
天然产物资源丰富，活性多样。以天然产物为起始原料，通过化学改性合成一系列含有手性中心的天然拒食剂是当今研究的一大热点。松香是一种重要的林业天然可再生资源，其主要成分为含有三环二萜结构的树脂酸。脱氢枞酸和二氢枞酸可以通过对松香的分离、纯化得到，由于结构中含有羰基基团，可以利用分子设计的多样性，把不同的官能团和取代基引入松香树脂酸骨架中，合成出一系列结构新颖、性能独特的衍生物。松香树脂酸衍生物在生物农药及生物医药领域有着广泛的应用，以松香树脂酸为原料合成新型生物农药及医药具有重要意义。
当前以化学农药为主的害虫防治理论与技术仍是有效控制病虫危害的重要措施。对有机合成杀虫剂的过度依赖并长期大量使用，使得昆虫抗药性迅猛发展，环境污染严重，害虫防治以及环境问题面临巨大挑战。拒食剂的作用机理主要是通过昆虫感受器，经由外围神经系统发生作用从而改变昆虫的行为。通过拒食我们也可以防治害虫侵扰，实现有效的保护。目前，药物治疗是治疗癌症的主要方法之一。以天然资源或是其衍生物作为抗肿瘤药物的研究受到广泛关注。已经发现的具有抗肿瘤活性的植物油衍生物种类有很多，包括黄酮类、醌类、萜类、有机酸酯类、喹唑啉类等。以天然产物中的雷公藤、姜黄素、熊果酸以及植物多糖作为原料，合成多种具有抗肿瘤活性药物的研究非常受关注。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种反应条件温和、过程可控、操作简单的松香基多胺衍生物的制备方法。本发明的另一目的在于提供上述松香基多胺衍生物的拒食及肿瘤应用。本发明采用如下技术方案：一种松香基多胺衍生物，其结构通式如下：
式中松香衍生物主要是脱氢枞酸或二氢枞酸，NR为烷基胺，具体为小于4个氮的胺基，如乙基胺CH2CH2NH2、二乙烯基二胺CH2CH2NHCH2CH2NH2、三乙烯基三胺(CH2CH2NH)2CH2CH2NH2中的任意一种。
松香基多胺衍生物的制备方法，其特征在于，采用的是一锅法反应：第一步，将松香树脂酸与氯化亚砜反应制备松香树脂酸酰氯中间体，第二步，将松香树脂酸酰氯中间体与多胺反应生成松香基多胺衍生物。
其中松香树脂酸与氯化亚砜物质的量之比为1：（2~3），具体为1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4等；催化剂DMF（N,N-二甲基甲酰胺）用量为松香树脂酸质量的0.1%~0.2%；溶剂为惰性溶剂，如二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷、四氢呋喃等中的一种；反应温度为30~80 oC；如30oC，40 oC，50 oC，60 oC，70 oC，80 oC，反应时间3~8h，如3h，4h，5h，6h，7h，8h。
松香树脂酸酰氯中间体与多胺物质的量之比为1：1，反应溶剂为惰性溶剂，如二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷、四氢呋喃等中的一种；反应温度为室温，反应时间12~24h，如12 h，13h，14 h，15 h，16 h，17 h，18 h，19 h，20 h，21 h，22 h，23 h，24 h。
本发明获得如下技术效果：
1．本发明结合松香树脂酸的结构特点，对松香树脂酸的羧基进行改性，合成一系列松香基多胺衍生物，产品具有多个手性中心。该松香基多胺衍生物采用一锅法制备，经过酰氯化、酰胺化合成。
2．本发明中松香基多胺衍生物对玉米粘虫具有较好的拒食活性，对粘虫的拒食率可以达到90%以上。
3．本发明中松香基多胺衍生物对人乳腺癌MCF7抑制剂，IC50值为0.49μM。
附图说明
图1为本发明脱氢枞酰乙二胺的红外谱图。
实施例1
一种松香基多胺衍生物，其结构通式如下：
式中松香衍生物主要是脱氢枞酸或二氢枞酸，NR为烷基胺，具体为小于4个氮的胺基，如乙基胺CH2CH2NH2、二乙烯基二胺CH2CH2NHCH2CH2NH2、三乙烯基三胺(CH2CH2NH)2CH2CH2NH2中的任意一种。
实施例2
脱氢枞酰乙二胺的制备方法，其特征在于，采用的是一锅法反应：第一步，脱氢枞酸与氯化亚砜反应生成脱氢枞酸酰氯中间体，第二步脱氢枞酸酰氯中间体与乙二胺反应生成脱氢枞酰乙二胺。合成包括以下步骤：
在装有回流冷凝管和气体回收装置（10%NaOH作溶液）的500 mL三口烧瓶中，加入0.05mol的脱氢枞酸，并加入150ml的二氯甲烷使其溶解，滴加2~3滴DMF（N,N-二甲基甲酰胺）作催化剂。取0.1 mol的氯化亚砜于滴液漏斗中，室温下搅拌并缓慢滴加氯化亚砜，滴加完成后升温回流反应3 h，冷却至室温减压蒸馏除去溶剂和过量的氯化亚砜，得到脱氢枞酸酰氯中间体。
在250 mL干燥的三口烧瓶中加入上步合成的中间体，加入100 ml的甲苯于常温下完全溶解，并加入0.05 mol的三乙胺作缚酸剂。于常温下缓慢滴加0.05 mol的乙二胺，室温下反应12 h。过滤除去三乙胺盐，然后用饱和的碳酸氢钠溶液洗至中性，并用饱和的食盐水洗两次，最后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸馏，之后用丙酮重结晶2次，得白色固体。
实施例3
对产物进行IR光谱鉴定：
图1中3306.82为胺基-NH2的吸收峰，2923.86 cm-1为甲基-CH3的吸收峰，2864.50 cm-1为亚甲基-CH2-的吸收峰，1620.97 cm-1为酰胺中羰基C=O的吸收峰，这说明得到了脱氢枞酰乙二胺，产物结构正确。
实施例4
松香基多胺衍生物的拒食活性测试采用浸渍叶碟法。测定的温度为(25±5)℃，相对湿度为 (65±5)%。首先称取一定量的待测化合物，配成1000mg/L的DMSO溶液，DMSO为溶剂。先将供试虫（粘虫三龄幼虫）放入15 cm的培养皿中，饥饿6 h后，将采收的玉米叶片（试验田中采收）用清水清洗干净，纱布擦干，将玉米叶片切成长宽均为1 cm的正方形叶片。将这些叶片在供试样品溶液中浸1-2 s。取出放在吸水纸上晾干，即成处理叶碟。将处理叶片浸入对照溶剂（DMSO）1-2 s 取出晾干，即成对照叶碟。然后将10张处理叶片放入表面皿中，每浓度处理三龄试虫10头，试虫取食一段时间后将残存叶片取出，用面积测定仪测量对照和处理取食面积，并按照下式计算拒食率。
选择性拒食率（%）= [（对照组取食面积-处理组取食面积）/对照组取食面积]×100；活性数据见表1：
表1 松香基多胺衍生物拒食活性结果
其中4a为脱氢枞酰乙二胺，4b为脱氢枞酰二乙烯三胺，4c为脱氢枞酰三乙烯四胺，4d为二氢枞酰乙二胺，4e为二氢枞酰二乙烯三胺，4f为二氢枞酰三乙烯四胺。
本发明所制备的松香基多胺衍生物对粘虫具有较好的拒食活性。在用药初期，所有衍生物的拒食活性在50%以上，随着施药时间的延长，松香基多胺衍生物的拒食率会有所提高，4c、4e和4f在72h后的拒食率达到90%以上，表现出较好的拒食活性。
实施例5
抗肿瘤作用采用MTT比色法，将处于对数生长期的细胞（MCF7细胞、SW1116细胞），用0.25%胰酶加0.02% EDTA 消化，制成细胞悬液，以适当的细胞浓度加入96孔板内，90μL/孔，设三复孔，置37℃ 5% CO2孵箱内培养24小时左右，再分别加入浓度为3.125μM、6.25μM、12.5μM、25μM、50μM、100μM的供试品10μL，作用48小时后加5mg/mL MTT 溶液20μl/孔，37℃孵育4小时，加入100μL三联液后置于培养箱中过夜，第二天用酶标仪于570nm波长处测定吸光度值（A），活性结果见表2。
表2 松香基多胺衍生物抗肿瘤性结果
其中4a为脱氢枞酰乙二胺，4b为脱氢枞酰二乙烯三胺，4c为脱氢枞酰三乙烯四胺，4d为二氢枞酰乙二胺，4e为二氢枞酰二乙烯三胺，4f为二氢枞酰三乙烯四胺。4b, 4c，4e对人乳腺癌及人结肠癌肿瘤细胞具有较强的活性。

Claims (4)

1.一种松香基多胺衍生物，其特征在于松香基多胺化合物的结构式为：
式中松香衍生物主要是脱氢枞酸或二氢枞酸，NR为烷基多胺，具体为小于4个氮的多胺，如乙二胺NH2CH2CH2NH2、二乙烯基二胺NH2CH2CH2NHCH2CH2NH2、三乙烯基三胺NH2(CH2CH2NH)2CH2CH2NH2中的任意一种。
2.所述的松香基多胺衍生物制备方法，其特征在于以松香树脂酸脱氢枞酸或二氢枞酸为原料，与氯化亚砜在催化剂的作用下制备松香树脂酸酰氯中间体，松香树脂酸与氯化亚砜物质的量之比为1:（2~3），反应以二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷、四氢呋喃等惰性溶剂中的一种，反应温度为30~80 OC, 反应时间2~8 h；松香树脂酸酰氯中间体与多胺反应生成松香基多胺衍生物，所用的催化剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，催化剂的量为松香树脂酸质量的0.1%~0.2%；松香树脂酸酰氯中间体与多胺物质的量之比为1:1，反应溶剂为惰性溶剂，如二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷、四氢呋喃等中的一种；反应温度为室温，反应时间12~24 h。
3.根据权利要求1松香基多胺衍生物的用途是用作拒食剂，具体为用作玉米粘虫的拒食剂，松香基多胺衍生物浓度为1 000 mg/L的溶液对粘虫的拒食率可以达到90%以上。
4.根据权利要求1松香基多胺衍生物的用途是用作抗肿瘤试剂，具体为用作人乳腺癌MCF7抑制剂，IC50值为0.49μM。
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