CN106913559A

CN106913559A - 一种功能化自组装多肽水凝胶烟碱缓释贴剂

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Publication number: CN106913559A
Application number: CN201510990501.3A
Authority: CN
Inventors: 沙云菲; 张乾; 戚大伟
Original assignee: Shanghai Tobacco Group Co Ltd
Current assignee: Shanghai Tobacco Group Co Ltd
Priority date: 2015-12-24
Filing date: 2015-12-24
Publication date: 2017-07-04
Anticipated expiration: 2035-12-24
Also published as: CN106913559B

Abstract

本发明涉及一种具有代烟作用的天然烟草提取物的外用剂型，具体涉及一种烟碱缓释贴剂。所述烟碱缓释贴剂由背衬层、含药膏体和盖衬层组成，所述含药膏体的原料，含有如下重量份数的组分：烟碱10~25重量份；功能化自组装多肽0.2~2.5重量份；保湿剂5~40重量份；凝胶剂0.05~2重量份；水20~100重量份；pH调节剂适量。所述烟碱缓释贴剂缓释能力好，安全、有效、副作用小、舒适、制备工艺简单。

Description

一种功能化自组装多肽水凝胶烟碱缓释贴剂

技术领域

本发明涉及一种具有代烟作用的天然烟草提取物的外用剂型，具体涉及一种烟碱缓释贴剂。

背景技术

天然烟草提取物的主要成分是烟碱，俗名尼古丁，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱。尼古丁(nicotine)化学名称为：N-甲基-2[α(β，γ)]-吡啶基四氢吡咯-1-甲基3-(3-氮杂苯基)氮杂环戊烷，英文化学名为(S)-3-(1-Methyl-2-pyrroli-dinyl)pyridine。天然烟叶中尼古丁99％以上为S-(-)-尼古丁，结构式如图1所示。其分子式C₁₀H₁₄N₂，分子量162.23g/mol，熔点-79℃，油状液态物质，可溶于水、乙醇、氯仿、乙醚、油类，尼古丁可渗入皮肤。在卷烟抽吸过程中，尼古丁大部分是经由口腔吸入进入肺部，经肺部吸收后进入血液循环。尼古丁入脑后与脑中奖赏区伏侧核神经细胞的N型乙酰胆碱接受器结合，诱导神经传递物多巴胺的释放增加，产生欣快感和放松感。因此，长期吸烟后很可能会有尼古丁成瘾的现象。

尼古丁结构式

中国是世界上最大的烟草消费国。目前，中国的吸烟人数达3.5亿，占全球吸烟总人数的1/3。根据尼古丁具有脂溶性而易透过皮肤、黏膜和肺被人体吸收的特点，将天然烟草提取物——烟碱制成贴剂，贴于吸烟者的皮肤表面，通过皮肤将尼古丁吸收到体内，既满足了吸烟者对尼古丁的依赖，减少了卷烟在燃烧时所产生的有害物质对呼吸系统的伤害，又使生活在同一环境中的其他人免受二手烟及三手烟的危害。故其是一种理想的代烟用品。

自组装多肽，是由氨基酸交替排列而成，在水中能够形成稳定的β折叠结构的多肽。该β折叠结构一侧是非极性疏水端，另一侧是由带正负电氨基酸组成的亲水端，故又称为“离子互补型自组装多肽”。在水溶液中，多肽分子发生自组装，疏水作用力使肽链的疏水端聚集在内侧，外侧亲水端的氨基酸通过互补的离子相互作用横向交替排列，使自组装的多肽分子延长并形成稳定的直径为10nm的纳米纤维。在改变多肽溶液PH值或加入碱性阳离子情况下，自组装多肽分子开始凝胶化，形成含水量99％(5-10g/L)以上的凝胶。从物理结构角度讲，该类多肽材料可以在生理环境中自组装成具有纳米级纤维和较高孔隙率的水凝胶，最大程度上模拟细胞外基质的结构，保障细胞生存在一个真正的三维环境中，因此自组装多肽水凝胶多用于细胞的三维培养和组织再生的研究与应用。如最早发现的自组装多肽EAK16-II肽(AEAEAKAKAEAEAKAK)，它由丙氨酸(alanine，A)、谷氨酸(glutamate，E)和赖氨酸(lysine，K)交替排列而成，在水中能够形成稳定的β折叠结构(Garty S,Kimelman-Bleich N,HayoukaZ,et al.Peptide-modified"smart"hydrogels and genetically engineered stem cells for skeletal tissueengineering.Biomacromolecules.2010；11(6):1516-1526)，在水中形成水凝胶后用于干细胞的培养和骨骼的再生。而作为自组装多肽家族中的研究和应用最为广泛的RADA16-I肽(AcN-RADARADARADARADA-CNH2)(Zhang S,Holmes TC,DiPersio CM,et al.Self-complementary oligopeptide matrices support mammalian cell attachment.Biomaterials.1995；16(18):1385-1393)，目前已被商品化(PuraMatrixTM，BD Biosciences)，用于细胞的培养、组织的再生等诸多领域。

虽然自组装多肽水凝胶在细胞三维培养方面具有广阔的应用前景，但其在外用贴剂的研究应用鲜有报告，主要原因在于：(1)自组装多肽水凝胶体系与皮肤表面角质层无亲和力，不能粘合，难以制备贴剂；(2)大部分药物在自组装多肽水凝胶体系中缓释效果不明显。因此，将自组装多肽进行功能化，通过延长C末端将自组装多肽和功能多肽通过几个甘氨酸连接起来，赋予自组装多肽水凝胶一定的皮肤结合能力，可以促进自组装多肽水凝胶在外用贴剂中的应用。此外，相对于化合键合修饰多肽实现功能化，采用此方式将自组装多肽功能化具有很多优点：(1)可设计性好，在氨基酸分子水平上可以很容易地对材料进行改性；(2)生产稳定性好，完全由已知的氨基酸序列构成，不会因生产批次不同而质量不同；(3)可控性好，可以根据功能需要设计材料的氨基酸序列；凝胶化过程温和，凝胶化过程是通过改变离子间作用力完成，不需要改变温度或添加化学交联剂；(4)该类水凝胶材料含水量高，保湿性能好，能很快使皮肤角质细胞水化，有利于药物的经皮吸收，起效快；对皮肤的生物相容性、亲和性、透气性好，使用舒适，对皮肤无刺激性及致敏性。

插膜肽(Membrane insertion peptide)是一类在酸性条件可插入细胞膜的短肽。在生理pH(7.2-7.5)条件下，这类肽主要结合在细胞膜的表面，当细胞外面pH值降低时，其构像迅速发生改变，可快速插入穿过细胞膜，形成一个跨膜螺旋(Transmembrane helix)结构(Y.K.Reshetnyak,O.A.Andreev,M.Segala,V.S.Markin,D.M.Engelman,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105,15340-15345)。由于体内炎症部位或肿瘤部位细胞外呈弱酸性，因此，这类短肽主要用于肿瘤的靶向递药治疗(M.An,D.Wijesinghe,O.A.Andreev,Y.K.Reshetnyak,D.M.Engelman,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2010,107,20246-20250)，在皮肤表面应用极少。如短肽GGEQNPIYWARYAD(Gla)WLFTTPLLLLD(Aad)LALLVDADEGT，其可在pH6.8条件下，50％短肽即可迅速插入细胞膜(J.O.Onyango,M.S.Chung,C.H.Eng,L.M.Klees,R.Langenbacher,L.Yao,M.An,Noncanonical amino acids to improve the pH response of pHLIP insertion at tumoracidity,Angew Chem Int Ed Engl 54(2015)3658-3663)。

考虑到插膜肽的这种特性和自组装多肽的优点，本专利将这类短肽与自组装多肽相连，以这种功能化的自组装多肽制备水凝胶，即可使自组装多肽水凝胶具有结合皮肤表面角质层的能力，有利于其在皮肤贴剂中的应用。此外，由于烟碱是一种碱性较强的生物碱，在生理pH下和弱酸性(pH6.8)下呈现阳离子特征，可与自组装多肽分子相互静电作用，参与水凝胶的胶凝过程，释放较慢，因此在水凝胶中具有较好的缓释效果。将烟碱载入功能化自组装多肽水凝胶制备烟碱贴剂，可望具有缓释、起效快、保湿性能和透气性能好、使用舒适等特点，相关的研究国内外未见报道。

发明内容

鉴于以上所述现有技术，本发明的目的在于提供一种缓释能力好，安全、有效、副作用小、舒适、制备工艺简单的新型烟碱缓释贴剂。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一方面，提供一种烟碱缓释贴剂，所述烟碱缓释贴剂由背衬层、含药膏体和盖衬层组成，所述含药膏体的原料，含有如下重量份数的组分：烟碱10～25重量份；功能化自组装多肽0.2～2.5重量份；保湿剂5～40重量份；凝胶剂0.05～2重量份；水20-100份；pH调节剂适量。

优选地，所述烟碱可通过市售途径获得，也可采用现有技术制备获得，所述烟碱的纯度在99％以上。

优选地，所述功能化自组装多肽至少含有RADA16-I肽和插膜肽修饰的RADA16-I肽，所述插膜肽修饰的RADA16-I肽中，插膜肽的N端与RADA16-I肽的C端相连。

进一步优选地，所述插膜肽选自GGEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGT(SEQ ID NO：1)或GGEQNPIYWARYAD(Gla)WLFTTPLLLLD(Aad)LALLVDADEGT(SEQ ID NO：2)之任一。更优选，GGEQNPIYWARYAD(Gla)WLFTTPLLLLD(Aad)LALLVDADEGT(SEQ ID NO：2)。

进一步优选地，所述RADA16-I肽和插膜肽修饰的RADA16-I肽之间的摩尔比例为(10～100)：1。更优选地，所述RADA16-I肽和插膜肽修饰的RADA16-I肽之间的摩尔比例为(20～50)：1。

优选地，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等中的任一种或多种的组合。

优选地，所述凝胶剂选自HEPES溶液、磷酸盐缓冲液PBS之任一。

所述水的用量无特别限定，只要能够将功能化自组装多肽溶解即可。

优选地，所述含药膏体的pH范围是6.5-7.5。

优选地，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸等中的任一种或多种的组合。所述pH调节剂的用量无特别限定只要能够将含药膏体的pH调剂至6.5-7.5即可。在此pH条件下，所述烟碱缓释贴剂中的主要成分烟碱部分以阳离子状态存在，参与水凝胶的形成，提高了烟碱的缓释效果。

本发明所述烟碱缓释贴剂中所述背衬层为是无纺布或纸；所述盖衬层可以是防粘纸、塑料薄膜、铝箔-聚乙烯复合膜中的一种。

所述背衬层、盖衬层的厚度采用常规；所述含药膏体层的厚度一般为0.4-1.2mm，优选为0.6-1.0mm。

本发明的每一贴所述烟碱缓释贴剂中，烟碱的含量为20mg-40mg，优选为25mg-30mg。此规格设计，一贴即可满足一天的剂量需求，方便临床应用和方便患者使用，并且便于生产。

本发明的第二方面，还提供了一种制备前述烟碱缓释贴剂的方法，包括如下步骤：

(1)制备含药膏体：

按配方取功能化自组装多肽，用适量的水溶解后，加入保湿剂和烟碱混合、搅拌均匀；加入胶凝剂使其凝胶化，pH调节剂调节pH至6.5-7.0，即得含药膏体。

(2)贴剂的制备：

将步骤(1)所得含药膏体均匀涂布于背衬层上，干燥，加上盖衬层，切割裁剪成适宜大小，即得所述烟碱缓释贴片。

本发明的烟碱缓释贴剂可作为代烟的理想用品。

与现有的技术相比，本发明的烟碱缓释贴剂具有以下优点：

(1)具有缓释性能，能够较长时间不断通过皮肤释放药物进入全身血液循环而保持药效，延长贴剂的使用时间，减少使用次数；

(2)对皮肤的生物相容性、亲和性、透气性、使用舒适，对皮肤无刺激性及致敏性；

(3)保湿性能好，能很快使皮肤角质细胞水化，有利于药物的透皮吸收，具有起效快的优点。

附图说明

图1为实施例1所得烟碱缓释贴剂样品中尼古丁及尼古丁外消旋合成标样的手性GC色谱图。

图2为所得烟碱缓释贴剂样品中尼古丁累计透皮释放曲线。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明。

本实施例部分的天然烟草提取物是通过以下方法制备获得的：

采用水蒸气蒸馏法提取获得高纯度的天然烟碱。具体方法如下：取1000g烟草，加入3L 0.1mol/L的NaOH水溶液于60℃皂化4h，调节皂化液pH至11。蒸馏皂化液得到烟碱馏出液，加盐酸调节馏出液pH小于3，加热蒸发水份浓缩馏出液至到原体积的1/4，冷却，加入氢氧化钠溶液调pH至11。氯仿萃取，氯仿液用无水硫酸钠脱水后，减压浓缩得到高纯度烟碱，制得的烟碱纯度可达到99％以上。当然，也可通过市售途径购买获得所述烟碱。

实施例1

本实施例中的烟碱缓释贴剂由背衬层、盖衬层和含药膏体层组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

盖衬层：聚酯膜

含药膏体层，按重量计，各组分构成如下(1000贴)：

烟碱25.0g；RADA16-I肽2.0g；插膜肽修饰的RADA16-I肽0.1g；甘油10.0g；水100.0g；1M PBS(pH7.0)0.05g；氢氧化钠调节pH至7.0。

本实施例所述插膜肽修饰的RADA16-I肽中，插膜肽的N端与RADA16-I肽的C端相连。所述插膜肽的氨基酸序列为GGEQNPIYWARYAD(Gla)WLFTTPLLLLD(Aad)LALLVDADEGT(SEQ ID NO：2)。

制备方法：

(1)高纯度的天然烟碱的制备：

采用水蒸气蒸馏法：取1000g烟草，加入3L 0.1mol/L的NaOH水溶液于60℃皂化4h，调节皂化液pH至11。蒸馏皂化液得到烟碱馏出液，加盐酸调节馏出液pH小于3，加热蒸发水份浓缩馏出液至到原体积的1/4，冷却，加入氢氧化钠溶液调pH至11。氯仿萃取，氯仿液用无水硫酸钠脱水后，减压浓缩得到高纯度烟碱，制得的烟碱纯度可达到99％以上。(2)含药膏体的制备：

按配方将RADA16-I肽、插膜肽修饰的RADA16-I肽用适量的水溶解后；加入保湿剂和高纯度烟碱混合、搅拌均匀；加入胶凝剂使其凝胶化，采用pH调节剂调节pH至7.0，即得含药膏体。

(3)贴剂的制备：

将所述含药膏体均匀涂布在无纺布上，37℃通风干燥4h，盖上聚酯膜，剪切成适宜大小，即得1000贴烟碱缓释贴剂。

实施例2

背衬层：无纺布

盖衬层：聚酯膜

含药膏体层，按重量计，各组分构成如下(1000贴)：

烟碱20.0g；RADA16-I肽0.15g；插膜肽修饰的RADA16-I肽0.05g；丙二醇5.0g；水100.0g；1M HEPES(pH6.5)1g；盐酸调节pH至6.5。

本实施例所述插膜肽修饰的RADA16-I肽中，插膜肽的N端与RADA16-I肽的C端相连。所述插膜肽的氨基酸序列为GGEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGT(SEQID NO：1)。

制备方法：

(1)高纯度的天然烟碱的制备：

采用水蒸气蒸馏法：取1000g烟草，加入3L 0.1mol/L的NaOH水溶液于60℃皂化4h，调节皂化液pH至11。蒸馏皂化液得到烟碱馏出液，加盐酸调节馏出液pH小于3，加热蒸发水份浓缩馏出液至到原体积的1/4，冷却，加入氢氧化钠溶液调pH至11。氯仿萃取，氯仿液用无水硫酸钠脱水后，减压浓缩得到高纯度烟碱，制得的烟碱纯度可达到99％以上。

(2)含药膏体的制备：

(3)贴剂的制备：

实施例3

背衬层：无纺布

盖衬层：聚酯膜

含药膏体层，按重量计，各组分构成如下(1000贴)：

烟碱10.0g；RADA16-I肽2.42g；插膜肽修饰的RADA16-I肽0.08g；山梨醇10.0g；水20.0g；1M PBS(pH7.5)1g；氢氧化钠调节pH至7.5。

制备方法：

(1)高纯度的天然烟碱的制备：

(2)含药膏体的制备：

按配方将RADA16-I肽、插膜肽修饰的RADA16-I肽用适量的水溶解后；加入保湿剂和高纯度烟碱混合、搅拌均匀；加入胶凝剂使其凝胶化，采用pH调节剂氢氧化钠调节pH至7.0，即得含药膏体。

(3)贴剂的制备：

实施例4

背衬层：无纺布

盖衬层：聚酯膜

含药膏体层，按重量计，各组分构成如下(1000贴)：

烟碱20.0g；RADA16-I肽0.7g；插膜肽修饰的RADA16-I肽0.1g；聚乙二醇40.0g；水50.0g；1M PBS(pH7.0)1g；氢氧化钠调节pH至7.0。

制备方法：

(4)高纯度的天然烟碱的制备：

(5)含药膏体的制备：

(6)贴剂的制备：

实施例5

背衬层：无纺布

盖衬层：聚酯膜

含药膏体层，按重量计，各组分构成如下(1000贴)：

烟碱20.0g；RADA16-I肽1.6g；插膜肽修饰的RADA16-I肽0.1g；甘油20.0g；水100.0g；1M PBS(pH7.0)2.0g；氢氧化钠调节pH至7.0。

制备方法：

(7)高纯度的天然烟碱的制备：

(8)含药膏体的制备：

(9)贴剂的制备：

实施例6烟碱贴剂的皮肤刺激性实验

将成型的烟碱缓释贴剂贴于10名健康志愿受试者(男性，平均年龄34岁)手腕背部，对膜残留性、皮肤追随性、使用舒适性、皮肤不适症状，揭痛感等进行评价，结果如下表：

具体的评分标准：

膜残留性：将成型贴剂反复揭开、粘贴于手腕背部，重复3次，揭开或粘贴的间隔时间为5min，最后一次揭贴，发现无基质残留为好，少量基质残留为中，大量基质残留为差。

皮肤追随性：将成型贴剂贴于手腕背部，用力甩10下不脱落，满分为10分，脱落之前已甩的次数为得分。好：8-10分；中：5-7分；差：<5分。

舒适性：将成型贴剂贴于手腕背部24小时，好：无骚痒、痛疼等不良感觉；中：轻微骚痒、痛疼等不良感觉；差：有明显轻微骚痒、痛疼等不良感觉。

皮肤不适症状：将成型贴剂贴于手腕背部24小时，取下，检查表面皮肤情况。好：无红斑、水肿、渗出；中：有红斑、无水肿、渗出；差：有红斑、水肿、渗出。

揭痛感：将成型贴剂反复揭开、粘贴于手腕背部，重复3次，揭开或粘贴的间隔时间为5min，记录每次揭开时的痛感，1次痛感记1分。好：0-1分；中：2分；差：3分。

具体结果如下，实施例1所制备的烟碱缓释贴剂：

实施例2所制备的烟碱缓释贴剂：

实施例3所制备的烟碱缓释贴剂：

实施例4所制备的烟碱缓释贴剂：

实施例5所制备的烟碱缓释贴剂：

以上结果表明：本发明产品的膜残留性、皮肤追随性、使用舒适性、皮肤不适症状，揭痛感均较好。结果表明本发明产品对皮肤的生物相容性、亲和性、透气性好，而且不容易过敏。

实施例7烟碱贴剂的烟碱手性研究实验

实施例1烟碱贴剂样品中尼古丁及尼古丁外消旋合成标样的手性GC色谱图如图1所示，样品中尼古丁几乎100％为S-(-)-尼古丁，表明其来源于天然烟叶(通常天然植物中提取的尼古丁为S-(-)-尼古丁，而人工合成尼古丁为外消旋体，因此通过测定尼古丁手性组成，可辅助判别其为天然或合成品)。实施例2～5所得实验结果类似，再次不再一一展示。

实施例8烟碱缓释贴剂的力学指标的考察

利用WD-50型号的电子万能试验机测定本发明实施例1-5所得烟碱缓释贴剂的粘附性、内聚力及剥离强度，结果如下表所示：

	平均粘附性	平均内聚力	平均剥离强度	是否符合标准
					实施例1	9.60	360	10.0	是
实施例2	9.61	359	9.9	是
					实施例3	9.60	358	9.8	是
实施例4	9.59	360	10.0	是
					实施例5	9.60	359	9.9	是

实施例9体外透皮释放实验

将乳猪皮肤脱毛，待其恢复12h后取其皮肤，用生理盐水冲洗干净后，除去脂肪组织，浸泡于生理盐水中，放置4℃环境中冷却，备用。采用Fanz扩散池，取制备好的离体皮肤放入Fanz扩散池中，皮肤角质层朝上，固定。将实施例1贴剂贴于猪皮上。以37℃生理氯化钠溶液作为扩散介质。在接受池中加接受液5mL，液面与皮肤刚好接触，水浴(37.5℃)，用磁力搅拌器不断搅拌(200rpm)，使药物自然释放。分别于加样后1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h，24h取样，每次吸取4mL接受液，随即补加4mL备用接受液。样品高速离心后用0.45μm的微孔滤膜过滤，高效液相法测定尼古丁的浓度，计算尼古丁的累积释放量。色谱条件：色谱柱：Dikma technologies Diamonsil^TM C₁₈(250×4.6mm，5μm，)；流动相：甲醇:0.02M醋酸铵水溶液(含0.06％三乙胺)＝35:65(V/V)；流速：1.0mL·min^-1；柱温：30℃；检测波长：260nm；进样量：10μL。以时间t(h)对经皮累积释放率(％)作图。如图2所示，尼古丁溶液6小时内释放完全，而尼古丁贴剂24h药物基本释放完全，其累积释放率为78.2％；由此可见，经尼古丁贴剂具有一定的缓释效果。采用如上实验方法，考查实施例2～5各自所制备的缓释贴剂的缓释效果，得到与实施例1所述缓释贴剂类似的效果。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims

1.一种烟碱缓释贴剂，由背衬层、含药膏体和盖衬层组成，所述含药膏体的原料，含有如下重量份数的组分：烟碱10-25重量份；功能化自组装多肽0.2-2.5重量份；保湿剂5-40重量份；凝胶剂0.05-2重量份；水20-100重量份；pH调节剂适量。

2.根据权利要求1所述的烟碱缓释贴剂，其特征在于，所述功能化自组装多肽至少含有RADA16-I肽和插膜肽修饰的RADA16-I肽，所述插膜肽修饰的RADA16-I肽中，插膜肽的N端与RADA16-I肽的C端相连。

3.根据权利要求2所述的烟碱缓释贴剂，其特征在于，所述插膜肽选自氨基酸序列如SEQ IDNO：1或SEQ ID NO：2所示的多肽。

4.根据权利要求2所述的烟碱缓释贴剂，其特征在于，所述RADA16-I肽和插膜肽修饰的RADA16-I肽之间的摩尔比例为(10-100)：1。

5.根据权利要求1所述的烟碱缓释贴剂，其特征在于，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等中的任一种或多种的组合。

6.根据权利要求1所述的烟碱缓释贴剂，其特征在于，所述凝胶剂选自HEPES溶液、磷酸盐缓冲液PBS之任一。

7.根据权利要求1所述的烟碱缓释贴剂，其特征在于，所述含药膏体的pH范围是6.5-7.5。

8.根据权利要求1所述的烟碱缓释贴剂，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸等中的任一种或多种的组合。

9.一种制备如权利要求1-8任一权利要求所述烟碱缓释贴剂的方法，包括如下步骤：

(1)制备含药膏体：

(2)贴剂的制备：

10.如权利要求1-8任一权利要求所述烟碱缓释贴剂在制备外用代烟产品中的用途。