CN106883100B - 一种三十烷醇晶型ⅰ及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,特别涉及一种新的三十烷醇晶型和该晶型的制备方法。其XRPD、DSC、TG‑DTA和GC分析表明,是一种新的结晶形态。其X‑射线粉末衍射2θ位置21.75处衍射峰强度为100%。其DSC分析吸热转变温度为84.8~88.3℃。其制备方法包括以下步骤:一、取含量为90‑95%的三十烷醇粗品,预热,输送至刮板式分子蒸馏装置,收集重相馏分,冷却后得到三十烷醇固块;二、在温度为‑5~50℃范围内采用气流粉碎,得到粒径为1~100μm的微粉。本发明所得到的晶型形态与现有技术不同,具有高纯度和高溶解度的特点。本发明适合大规模工业化生产,纯度高达95%以上,是制备高溶解度制剂的理想原料药。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,特别涉及一种新的三十烷醇晶型和该晶型的制备方法。
背景技术
三十烷醇,分子式为C30H62O,分子量438.82,CAS号为593-50-0,结构式为CH3-(CH2)28-CH2-OH。三十烷醇普遍存在于植物蜡质中,常以蜂蜡和米糠蜡为原料制取,在水中的溶解度<9×10-14g/L,几乎不溶于水。难溶于冷乙醇、苯,可溶于乙醚、氯仿、二氯甲烷及热苯、热乙醇中(刘德胜,张群,陆东和我国三十烷醇研究进展及其在农业上的应用前景.[J].中国工程科学.2001.3(2).91~94;桂小华,郑竟成.天然蜡制备三十烷醇的研究进展.[J].武汉工业学院学报.2008.27(1).31~34)。
中国专利申请号03113007.0公开了以米糠蜡为原料,采用异丙醇为溶剂萃取,分子蒸馏制备三十烷醇的方法,其中三十烷醇含量大于80%。中国专利申请号201010224095.7公开了以米糠蜡为原料,氢氧化钙催化,在超声波作用下水解,以乙醇为溶剂分步提取,三十烷醇含量大于80%。中国专利申请号201210280127.4公开了以蜂蜡、虫白蜡、米糠蜡或甘蔗蜡为原料,加氧化钙或氢氧化钙和水反应,用92-98%乙醇为溶剂溶解,过滤除去不溶物,回收乙醇得长链脂肪醇,在真空度0.5~5Pa下,以柱式分子蒸馏法,收集200~215℃馏分,得含量在95%以上的三十烷醇;但是这样出来的高纯度三十烷醇溶解度仍然比较低,且工艺不稳定,工艺参数不具体。中国专利申请号85103562公开了以蜂蜡为原料,以苯和正庚烷为混合溶剂保温结晶,提纯三十烷醇,可得95%以上高纯度的三十烷醇,但是由于该精制方法中使用到ICH规定的Ⅰ类残留溶剂苯,所以作为原料药是不合适的。中国专利申请号201410482434.X公开了以天然蜂蜡为原料,采用微波、固体超强碱催化法得到含85-95%的三十烷醇制备方法。中国专利申请号201010284719.4公开了三十烷醇粒径为10-100nm的纳米粒子的水溶液制剂。
分子蒸馏是一种特殊的液-液分离技术,不同于传统蒸馏依靠物质沸点差分离原理,而是依据混合物中各物质的分子运动平均自由程差异实现分离的。在理想状态下让液体混合物沿加热板流动加热,轻、重分子就会逸出液面而进入气相,由于轻、重分子的自由程不同,因此,不同物质的分子从液面逸出后移动距离不同,若能恰当地设置一块冷凝板,则轻分子达到冷凝板被冷凝排出,而重分子达不到冷凝板沿混合液排出。这样就可以达到分离物质的目的。
一套完整的分子蒸馏设备主要包括:分子蒸发器、脱气系统、进料系统、加热系统、冷却真空系统和控制系统。分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器,其种类主要有3种:降膜式:为早期形式,结构简单,但由于液膜厚,效率差,当今世界各国很少采用;刮板式:形成的液膜薄,分离效率高,但较降膜式结构复杂;离心式:离心力成膜,膜薄,蒸发效率高,但结构复杂,真空密封较难,设备的制造成本高。为提高分离效率,往往需要采用多级串联使用而实现不同物质的多级分离。
刮板式技术(Wiped-Film Style)采用的是Smith式45°对角斜槽刮板,这些斜槽会促使物料围绕蒸馏器壁向下运动,通过可控的刮板转动就能够提供一个程度很高的薄膜混合,使物料产生有效的微小的活跃运动(而非被动地将物料滚辗在蒸馏器壁上),这样就实现了最短的而且可控的物料驻留时间,和可控的薄膜厚度,从而能够达到最佳的热能传导、物质传输和分离效率。刮板式分子蒸馏设备通过一个平缓的过程,进料液体流经一个被加热的圆柱形真空室,利用进料液体薄膜的刮擦作用,将易挥发的成分从不易挥发的成分中分离出来。这种工艺的关键卓越优势在于:短暂的进料液体滞留时间、凭借高真空性能的充分降温、最佳的混合效率,以及最佳的物质和热传导。这种高效的热分离技术的结果是:最小的产品降解和最高的产品质量。进料液体暴露给加热壁的时间非常短暂(仅几秒钟),这部分归因于带缝隙的刮板设计,它迫使液体向下运动,并且滞留时间、薄膜厚度和流动特性都受到严格的控制,非常适合热敏性物质的分离应用。另外,这种带斜槽的刮板不会将物料甩离蒸馏器壁,污染已被分离出来的轻组分。与传统的柱式蒸馏设备、降膜式蒸馏设备、旋转蒸发器和其他分离设备比较,刮板式蒸馏设备被公认为要出色得多。
综合以上,未检索到有关三十烷醇晶型的研究报道,更未检索到具备高纯度和高溶解度的三十烷醇的特殊晶型研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种三十烷醇新的结晶形态——三十烷醇晶型Ⅰ。
本发明的另一目的是提供这种新的结晶形态——三十烷醇晶型Ⅰ的制备方法。
本发明所述的三十烷醇晶型,命名为三十烷醇晶型Ⅰ。
本发明所述的三十烷醇晶型Ⅰ,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱特征如下:
2θ | I/I<sub>0</sub>% |
4.07 | 34.76 |
6.73 | 14.15 |
21.75 | 100 |
24.45 | 31.80 |
本发明所述的三十烷醇晶型ⅠX-射线粉末衍射2θ位置21.75处衍射峰强度为100%。
本发明所述的三十烷醇晶型Ⅰ其DSC分析吸热转变温度为84.8~88.3℃。
本发明所述的三十烷醇晶型Ⅰ的制备方法,包括以下步骤:
一、取含量为90-95%的三十烷醇粗品,预热至180~190℃,输送至刮板式分子蒸馏装置,进料速度为25~35L/min,在真空度为1~5Pa条件下加热,蒸馏温度190~210℃,刮板转速为45~55r/min,收集重相馏分,冷却后得到三十烷醇固块;
二、步骤一所得的三十烷醇固块,在温度为-5~50℃范围内采用气流粉碎,得到粒径为1~100μm的微粉。
步骤二中更为优选的粒径为50-80μm。
本发明所述的三十烷醇粗品是从米糠蜡、蜂蜡、甘蔗蜡、虫白蜡中的任意一种中提取得到的,有市售。
溶解度及溶解速度试验:
精密称取三十烷醇粗品(含三十烷醇90.5%),三十烷醇精制品(未微粉化,含量95.0%)和三十烷醇结晶Ⅰ(微粉化,含量96.5%),置纳氏比色管中,定量加入溶剂适量,超声溶解完全,记录溶解时间,计算溶解度,结果见表1和表2。
表1不同三十烷醇样品在不同溶剂中的溶解度(mg/ml)
样品名称 | 石油醚(60-90℃) | 二氯甲烷 | 三氯甲烷 |
三十烷醇粗品 | 0.76 | 0.82 | 0.82 |
三十烷醇精制品(未微粉化) | 0.95 | 1.2 | 1.2 |
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例1) | 1.2 | 1.5 | 1.6 |
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例2) | 1.2 | 1.4 | 1.6 |
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例3) | 1.1 | 1.4 | 1.5 |
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例4) | 1.2 | 1.5 | 1.6 |
表2不同三十烷醇样品在不同溶剂中的溶解时间(min)
样品名称 | 石油醚(60-90℃) | 二氯甲烷 | 三氯甲烷 |
三十烷醇粗品 | 9 | 7 | 8 |
三十烷醇精制品(未微粉化) | 9 | 7 | 8 |
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例1) | 5 | 3 | 3 |
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例2) | 5 | 3 | 3 |
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例3) | 5 | 3 | 3 |
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例4) | 5 | 3 | 3 |
从表1和表2显示,三十烷醇晶型I与三十烷醇精制品(未微粉化)和三十烷醇粗品比较,具有较高的溶解度和较快的溶解速度。
本发明克服了现有技术的不足,所得到的晶型形态与现有技术不同,具有高纯度和高溶解度的特点。而高纯度和高溶解度正是制药行业中非常重要的指标。本发明适合大规模工业化生产,纯度高达95%以上,是制备高溶解度制剂的理想原料药。
本发明采用刮板式分子蒸馏技术,装置结构相对简单,价格相对低廉。被蒸馏物料在操作温度下停留时间短,热分解的危险性较小,蒸馏过程可以连续进行,生产能力大。刮板式分子蒸馏分离效果比柱式分子蒸馏法好,温度更温和,避免重复蒸馏碳链断裂,影响产品纯度。经过气流粉碎得到的三十烷醇晶型Ⅰ在溶剂中溶解度和溶解速度均有明显提高,改善了三十烷醇的成药性。
附图说明
图1为本三十烷醇晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图。
图2为本三十烷醇晶型Ⅰ的TG-DTA图。
图3为本三十烷醇晶型Ⅰ的DSC图。
图4为本三十烷醇晶型Ⅰ的GC图。
具体实施方式
下面的实施例是本发明的进一步的举例说明,而不是限定。
实施例1:
取含量为92%的三十烷醇粗品1kg,预热至180~190℃,输送至刮板式分子蒸馏装置,进料速度为35L/min,在真空度为1Pa条件下加热,蒸馏温度190℃,刮板转速为55r/min,收集重相馏分,在-5~20℃温度范围内静置冷却,气流粉碎成粒径50~100μm微粒,得三十烷醇晶型Ⅰ0.88kg。回收率88%,含量96.2%。
实施例2:
取含量为94%的三十烷醇粗品1kg,预热至180~190℃,输送至刮板式分子蒸馏装置,进料速度为25L/min,在真空度为1Pa条件下加热,蒸馏温度190℃,刮板转速为45r/min,收集重相馏分,在-5~20℃温度范围内静置冷却,气流粉碎成粒径50~80μm微粒,得三十烷醇晶型Ⅰ0.90kg。回收率90%,含量97%。
实施例3:
取含量为94%的三十烷醇粗品1kg,预热至180~190℃,输送至刮板式分子蒸馏装置,进料速度为25L/min,在真空度为3Pa条件下加热,蒸馏温度210℃,刮板转速为45r/min,收集重相馏分,在20~50℃温度范围内静置冷却,气流粉碎成粒径10~80μm微粒,得三十烷醇晶型Ⅰ0.89kg。回收率89%,含量96.4%。
实施例4:
取含量为92%的三十烷醇粗品1kg,预热至180~190℃,输送至刮板式分子蒸馏装置,进料速度为35L/min,在真空度为5Pa条件下加热,蒸馏温度210℃,刮板转速为45r/min,收集重相馏分,在20~50℃温度范围内静置冷却,气流粉碎成粒径1~80μm微粒,得三十烷醇晶型Ⅰ0.87kg。回收率87%,含量96.3%。
三十烷醇晶型Ⅰ中三十烷醇的纯度测定:
色谱柱:HP-5(30m×320μm×0.25μm);柱温:初始温度为230℃,保持6分钟,以每分钟10℃的速率升温至280℃,保持20分钟,再以每分钟20℃的速率升温至300℃,保持5分钟;进样口温度320℃,检测器:FID,温度为330℃;流速为每分钟2.5ml。
供试品溶液的制备:取本品25mg,精密称定,置25ml量瓶中,加三氯甲烷使溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
对照品溶液的制备:取三十烷醇对照品25mg,照供试品溶液制备项下方法制备,即得。
测定法:分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各1μl,注入气相色谱仪,测定,即得。
Claims (5)
2.如权利要求1所述的三十烷醇晶型Ⅰ,其特征在于X-射线粉末衍射2θ位置21.75处衍射峰强度为100%。
3.如权利要求1所述的三十烷醇晶型Ⅰ,其特征在于其DSC分析吸热转变温度为84.8~88.3℃。
4.如权利要求1-3所述的三十烷醇晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
一、取含量为90-95%的三十烷醇粗品,预热至180~190℃,输送至刮板式分子蒸馏装置,进料速度为25~35L/min,在真空度为1~5Pa条件下加热,蒸馏温度190~210℃,刮板转速为45~55r/min,收集重相馏分,冷却后得到三十烷醇固块;
二、步骤一所得的三十烷醇固块,在温度为-5~50℃范围内采用气流粉碎,得到粒径为1~100μm的微粉。
5.如权利要求4所述的三十烷醇晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于步骤二中的粒径为50-80μm。
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