CN106883100B - 一种三十烷醇晶型ⅰ及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种新的三十烷醇晶型和该晶型的制备方法。其XRPD、DSC、TG‑DTA和GC分析表明，是一种新的结晶形态。其X‑射线粉末衍射2θ位置21.75处衍射峰强度为100％。其DSC分析吸热转变温度为84.8～88.3℃。其制备方法包括以下步骤：一、取含量为90‑95％的三十烷醇粗品，预热，输送至刮板式分子蒸馏装置，收集重相馏分，冷却后得到三十烷醇固块；二、在温度为‑5～50℃范围内采用气流粉碎，得到粒径为1～100μm的微粉。本发明所得到的晶型形态与现有技术不同，具有高纯度和高溶解度的特点。本发明适合大规模工业化生产，纯度高达95％以上，是制备高溶解度制剂的理想原料药。

Description

一种三十烷醇晶型Ⅰ及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种新的三十烷醇晶型和该晶型的制备方法。
背景技术
三十烷醇，分子式为C30H62O，分子量438.82，CAS号为593-50-0，结构式为CH3-(CH2)28-CH2-OH。三十烷醇普遍存在于植物蜡质中，常以蜂蜡和米糠蜡为原料制取，在水中的溶解度<9×10-14g/L，几乎不溶于水。难溶于冷乙醇、苯，可溶于乙醚、氯仿、二氯甲烷及热苯、热乙醇中(刘德胜，张群，陆东和我国三十烷醇研究进展及其在农业上的应用前景.[J].中国工程科学.2001.3(2).91～94；桂小华，郑竟成.天然蜡制备三十烷醇的研究进展.[J].武汉工业学院学报.2008.27(1).31～34)。
中国专利申请号03113007.0公开了以米糠蜡为原料，采用异丙醇为溶剂萃取，分子蒸馏制备三十烷醇的方法，其中三十烷醇含量大于80％。中国专利申请号201010224095.7公开了以米糠蜡为原料，氢氧化钙催化，在超声波作用下水解，以乙醇为溶剂分步提取，三十烷醇含量大于80％。中国专利申请号201210280127.4公开了以蜂蜡、虫白蜡、米糠蜡或甘蔗蜡为原料，加氧化钙或氢氧化钙和水反应，用92-98％乙醇为溶剂溶解，过滤除去不溶物，回收乙醇得长链脂肪醇，在真空度0.5～5Pa下，以柱式分子蒸馏法，收集200～215℃馏分，得含量在95％以上的三十烷醇；但是这样出来的高纯度三十烷醇溶解度仍然比较低，且工艺不稳定，工艺参数不具体。中国专利申请号85103562公开了以蜂蜡为原料，以苯和正庚烷为混合溶剂保温结晶，提纯三十烷醇，可得95％以上高纯度的三十烷醇，但是由于该精制方法中使用到ICH规定的Ⅰ类残留溶剂苯，所以作为原料药是不合适的。中国专利申请号201410482434.X公开了以天然蜂蜡为原料，采用微波、固体超强碱催化法得到含85-95％的三十烷醇制备方法。中国专利申请号201010284719.4公开了三十烷醇粒径为10-100nm的纳米粒子的水溶液制剂。
分子蒸馏是一种特殊的液-液分离技术，不同于传统蒸馏依靠物质沸点差分离原理，而是依据混合物中各物质的分子运动平均自由程差异实现分离的。在理想状态下让液体混合物沿加热板流动加热，轻、重分子就会逸出液面而进入气相，由于轻、重分子的自由程不同，因此，不同物质的分子从液面逸出后移动距离不同，若能恰当地设置一块冷凝板，则轻分子达到冷凝板被冷凝排出，而重分子达不到冷凝板沿混合液排出。这样就可以达到分离物质的目的。
一套完整的分子蒸馏设备主要包括：分子蒸发器、脱气系统、进料系统、加热系统、冷却真空系统和控制系统。分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，其种类主要有3种：降膜式：为早期形式，结构简单，但由于液膜厚，效率差，当今世界各国很少采用；刮板式:形成的液膜薄，分离效率高，但较降膜式结构复杂；离心式：离心力成膜，膜薄，蒸发效率高，但结构复杂，真空密封较难，设备的制造成本高。为提高分离效率，往往需要采用多级串联使用而实现不同物质的多级分离。
刮板式技术(Wiped-Film Style)采用的是Smith式45°对角斜槽刮板，这些斜槽会促使物料围绕蒸馏器壁向下运动，通过可控的刮板转动就能够提供一个程度很高的薄膜混合，使物料产生有效的微小的活跃运动(而非被动地将物料滚辗在蒸馏器壁上)，这样就实现了最短的而且可控的物料驻留时间，和可控的薄膜厚度，从而能够达到最佳的热能传导、物质传输和分离效率。刮板式分子蒸馏设备通过一个平缓的过程，进料液体流经一个被加热的圆柱形真空室，利用进料液体薄膜的刮擦作用，将易挥发的成分从不易挥发的成分中分离出来。这种工艺的关键卓越优势在于：短暂的进料液体滞留时间、凭借高真空性能的充分降温、最佳的混合效率，以及最佳的物质和热传导。这种高效的热分离技术的结果是：最小的产品降解和最高的产品质量。进料液体暴露给加热壁的时间非常短暂(仅几秒钟)，这部分归因于带缝隙的刮板设计，它迫使液体向下运动，并且滞留时间、薄膜厚度和流动特性都受到严格的控制，非常适合热敏性物质的分离应用。另外，这种带斜槽的刮板不会将物料甩离蒸馏器壁，污染已被分离出来的轻组分。与传统的柱式蒸馏设备、降膜式蒸馏设备、旋转蒸发器和其他分离设备比较，刮板式蒸馏设备被公认为要出色得多。
综合以上，未检索到有关三十烷醇晶型的研究报道，更未检索到具备高纯度和高溶解度的三十烷醇的特殊晶型研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种三十烷醇新的结晶形态——三十烷醇晶型Ⅰ。
本发明的另一目的是提供这种新的结晶形态——三十烷醇晶型Ⅰ的制备方法。
本发明所述的三十烷醇晶型，命名为三十烷醇晶型Ⅰ。
本发明所述的三十烷醇晶型Ⅰ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱特征如下：
2θ I/I<sub>0</sub>％
4.07 34.76
6.73 14.15
21.75 100
24.45 31.80
本发明所述的三十烷醇晶型ⅠX-射线粉末衍射2θ位置21.75处衍射峰强度为100％。
本发明所述的三十烷醇晶型Ⅰ其DSC分析吸热转变温度为84.8～88.3℃。
本发明所述的三十烷醇晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤:
一、取含量为90-95％的三十烷醇粗品，预热至180～190℃，输送至刮板式分子蒸馏装置，进料速度为25～35L/min，在真空度为1～5Pa条件下加热，蒸馏温度190～210℃，刮板转速为45～55r/min，收集重相馏分，冷却后得到三十烷醇固块；
二、步骤一所得的三十烷醇固块，在温度为-5～50℃范围内采用气流粉碎，得到粒径为1～100μm的微粉。
步骤二中更为优选的粒径为50-80μm。
本发明所述的三十烷醇粗品是从米糠蜡、蜂蜡、甘蔗蜡、虫白蜡中的任意一种中提取得到的，有市售。
溶解度及溶解速度试验：
精密称取三十烷醇粗品(含三十烷醇90.5％)，三十烷醇精制品(未微粉化，含量95.0％)和三十烷醇结晶Ⅰ(微粉化，含量96.5％)，置纳氏比色管中，定量加入溶剂适量，超声溶解完全，记录溶解时间，计算溶解度，结果见表1和表2。
表1不同三十烷醇样品在不同溶剂中的溶解度(mg/ml)
样品名称 石油醚(60-90℃) 二氯甲烷 三氯甲烷
三十烷醇粗品 0.76 0.82 0.82
三十烷醇精制品(未微粉化) 0.95 1.2 1.2
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例1) 1.2 1.5 1.6
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例2) 1.2 1.4 1.6
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例3) 1.1 1.4 1.5
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例4) 1.2 1.5 1.6
表2不同三十烷醇样品在不同溶剂中的溶解时间(min)
样品名称 石油醚(60-90℃) 二氯甲烷 三氯甲烷
三十烷醇粗品 9 7 8
三十烷醇精制品(未微粉化) 9 7 8
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例1) 5 3 3
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例2) 5 3 3
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例3) 5 3 3
三十烷醇结晶Ⅰ(实施例4) 5 3 3
从表1和表2显示，三十烷醇晶型I与三十烷醇精制品(未微粉化)和三十烷醇粗品比较，具有较高的溶解度和较快的溶解速度。
本发明克服了现有技术的不足，所得到的晶型形态与现有技术不同，具有高纯度和高溶解度的特点。而高纯度和高溶解度正是制药行业中非常重要的指标。本发明适合大规模工业化生产，纯度高达95％以上，是制备高溶解度制剂的理想原料药。
本发明采用刮板式分子蒸馏技术，装置结构相对简单，价格相对低廉。被蒸馏物料在操作温度下停留时间短，热分解的危险性较小，蒸馏过程可以连续进行，生产能力大。刮板式分子蒸馏分离效果比柱式分子蒸馏法好，温度更温和，避免重复蒸馏碳链断裂，影响产品纯度。经过气流粉碎得到的三十烷醇晶型Ⅰ在溶剂中溶解度和溶解速度均有明显提高，改善了三十烷醇的成药性。
附图说明
图1为本三十烷醇晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图。
图2为本三十烷醇晶型Ⅰ的TG-DTA图。
图3为本三十烷醇晶型Ⅰ的DSC图。
图4为本三十烷醇晶型Ⅰ的GC图。
具体实施方式
下面的实施例是本发明的进一步的举例说明，而不是限定。
实施例1：
取含量为92％的三十烷醇粗品1kg，预热至180～190℃，输送至刮板式分子蒸馏装置，进料速度为35L/min，在真空度为1Pa条件下加热，蒸馏温度190℃，刮板转速为55r/min，收集重相馏分，在-5～20℃温度范围内静置冷却，气流粉碎成粒径50～100μm微粒，得三十烷醇晶型Ⅰ0.88kg。回收率88％，含量96.2％。
实施例2：
取含量为94％的三十烷醇粗品1kg，预热至180～190℃，输送至刮板式分子蒸馏装置，进料速度为25L/min，在真空度为1Pa条件下加热，蒸馏温度190℃，刮板转速为45r/min，收集重相馏分，在-5～20℃温度范围内静置冷却，气流粉碎成粒径50～80μm微粒，得三十烷醇晶型Ⅰ0.90kg。回收率90％，含量97％。
实施例3：
取含量为94％的三十烷醇粗品1kg，预热至180～190℃，输送至刮板式分子蒸馏装置，进料速度为25L/min，在真空度为3Pa条件下加热，蒸馏温度210℃，刮板转速为45r/min，收集重相馏分，在20～50℃温度范围内静置冷却，气流粉碎成粒径10～80μm微粒，得三十烷醇晶型Ⅰ0.89kg。回收率89％，含量96.4％。
实施例4：
取含量为92％的三十烷醇粗品1kg，预热至180～190℃，输送至刮板式分子蒸馏装置，进料速度为35L/min，在真空度为5Pa条件下加热，蒸馏温度210℃，刮板转速为45r/min，收集重相馏分，在20～50℃温度范围内静置冷却，气流粉碎成粒径1～80μm微粒，得三十烷醇晶型Ⅰ0.87kg。回收率87％，含量96.3％。
三十烷醇晶型Ⅰ中三十烷醇的纯度测定：
色谱柱：HP-5(30m×320μm×0.25μm)；柱温：初始温度为230℃，保持6分钟，以每分钟10℃的速率升温至280℃，保持20分钟，再以每分钟20℃的速率升温至300℃，保持5分钟；进样口温度320℃，检测器：FID，温度为330℃；流速为每分钟2.5ml。
供试品溶液的制备：取本品25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加三氯甲烷使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液的制备：取三十烷醇对照品25mg，照供试品溶液制备项下方法制备，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。

Claims (5)

1.一种三十烷醇晶型Ⅰ，其特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱特征如下：
Figure FDA0001221274130000011
2.如权利要求1所述的三十烷醇晶型Ⅰ，其特征在于X-射线粉末衍射2θ位置21.75处衍射峰强度为100％。
3.如权利要求1所述的三十烷醇晶型Ⅰ，其特征在于其DSC分析吸热转变温度为84.8～88.3℃。
4.如权利要求1-3所述的三十烷醇晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
一、取含量为90-95％的三十烷醇粗品，预热至180～190℃，输送至刮板式分子蒸馏装置，进料速度为25～35L/min，在真空度为1～5Pa条件下加热，蒸馏温度190～210℃，刮板转速为45～55r/min，收集重相馏分，冷却后得到三十烷醇固块；
二、步骤一所得的三十烷醇固块，在温度为-5～50℃范围内采用气流粉碎，得到粒径为1～100μm的微粉。
5.如权利要求4所述的三十烷醇晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于步骤二中的粒径为50-80μm。
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