CN106860873A - 一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法 - Google Patents

一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106860873A
CN106860873A CN201710012183.2A CN201710012183A CN106860873A CN 106860873 A CN106860873 A CN 106860873A CN 201710012183 A CN201710012183 A CN 201710012183A CN 106860873 A CN106860873 A CN 106860873A
Authority
CN
China
Prior art keywords
delivery system
cancer target
drug
molecule
combination medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710012183.2A
Other languages
English (en)
Inventor
王喆
镇学初
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201710012183.2A priority Critical patent/CN106860873A/zh
Publication of CN106860873A publication Critical patent/CN106860873A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统。该系统使用可生物降解的双亲性高分子材料作为药物投递系统载体。在此投递系统中，一种药物分子与此药物投递系统载体通过化学键偶联，之后按照一定比例物理包裹另一种具有不同药理特性的药物分子，形成用于在单一药物制剂下实现药物联合投递、长效缓释的纳米级载药颗粒。该药物投递系统可以在一次给药条件下靶向将药物联合输送到肿瘤微环境中，并以自发可控的方式分层次释放不同抗癌药物，最终将肿瘤长期暴露在双重抗癌药物的作用下实现肿瘤联合化疗。本发明生物利用度高，肿瘤部位药物停留时间长，毒副作用低，剂型稳定、容易保存，易于工业化扩大生产。

Description

一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物投递系统，具体为一种在单一药物制剂下同时携载两种(或两种以上)不同药理特性的抗肿瘤药物，并且从细胞级别到分子级别实现肿瘤靶向、药物分级释放的纳米级药物投递系统的制备及其应用。
背景技术
由于遗传、环境改变、压力以及饮食结构的不合理等诸多因素，癌症已经成为阻碍人类健康的第一大杀手。据世界卫生组织(WHO)报道(GLOBOCAN项目),2012年全球有一千四百多万新增癌症病例,八百二十万人死于癌症,同时还有三千两百六十万人带癌生存。而中国每年诊断出的新增癌症病例和癌症死亡率也是呈现逐年上升的趋势。因此，肿瘤研究得到了人们的普遍关注。目前，化学药物疗法(化疗),放射疗法(放疗)以及手术治疗是癌症的主要治疗手段。即使手术治疗后，也常常需要配合进行化疗或放疗，才能达到更好的肿瘤治疗目的。化疗是最常见的癌症治疗手段，化疗主要利用化学药物抑制肿瘤细胞的生长繁殖,最终将肿瘤细胞杀死。它是一种全身的系统性癌症治疗手段，对肿瘤原发,肿瘤扩散和转移都有很好的抑制和治疗效果。
与此同时,在临床化疗过程中,又存在着诸多亟待解决的问题。当前临床中使用的化疗药物普遍缺乏肿瘤选择性。施加的化疗药物作用于健康组织引起极大的毒副作用，严重影响病人生活质量和延长病人恢复周期。长期大剂量的输送抗癌药更加容易引起癌细胞的恶性变异,从而产生耐药性,给后续的治疗带来极大的困难。另外，癌症是一个复杂的系统，除了癌细胞本身之外，肿瘤部位常常分布密集的肿瘤相关血管以及其他不同种类型的细胞和肿瘤细胞外基质。它们之间的相互作用以及互补调节的特点，往往使单一成分的化疗药达不到理想的化疗效果。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的药物不能在肿瘤部位分级可控释放的缺陷，提供一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，该系统使用可生物降解的双亲性高分子材料作为药物投递系统载体，一种药物分子与此药物投递系统载体通过化学键偶联，之后按照一定比例物理包裹另一种具有不同药理特性的药物分子，形成用于药物联合投递的纳米级载药颗粒。
优选的,所述双亲性高分子材料中的亲水相部分可以是但不限于聚乙二醇(PEG)。
本发明中所用的聚乙二醇的数均分子量可以为1000道尔顿,2000道尔顿和5000道尔顿.聚乙二醇大分子引发剂是长链状结构,其分子一端需要有羟基基团(-OH),用于在催化剂辛酸錫(stannous octoate)作用下进行开环聚合；其分子另一端可以是被任何保护基团保护的氨基，羟基，生物素等其他任何具有化学反应活性的基团，以便可以用来进行随后链接其他靶向分子,也可以是化学惰性的甲氧基，乙氧基等其他烷氧基或不具有化学反应的惰性基团。
纳米载体表面的聚乙二醇具有非常优异的水溶性,为纳米药物载体提供包裹和保护的同时,还能够起到阻止生物体内和血液中生物大分子(例如:血清蛋白)等在纳米载体表面的吸附,继而可以增加纳米载体在血液中的循环时间,通过肿瘤的高渗透性和滞留效应(Enhanced permeability and retention(EPR)effect),达到肿瘤部位被动靶向的效果。
本发明的优选实例中所用聚乙二醇的数均分子量为2000道尔顿
本发明中制备的聚乙二醇-聚乳酸中聚乳酸的数均分子量可以为1000道尔顿,2000道尔顿和5000道尔顿,10000道尔顿等。
本发明所优选实例中所用的聚乳酸的数均分子量为2000道尔顿
进一步的,所述聚乙二醇分子链两端修饰基团为羟基、氨基、羧基、生物素、甲氧基、乙氧基中的任一种。
进一步的,所述双亲性高分子材料中的疏水部分的单体可以是但不局限于环丙交酯、不同摩尔比例(1：1-1：4)环乙交酯和环丙交酯的混合物，ω-己内酯(epsilon-caprolactone)等其他可生物降解，无毒副作用的环酯单体及其衍生物。疏水部分所合成的高分子聚合物分子量可以是但不限于1000道尔顿，2000道尔顿，5000道尔顿和10000道尔顿。
进一步的,所述用于肿瘤靶向的配体分子为抗体、叶酸或含有RGD三种氨基酸序列的多肽。
本发明提供了选择广谱抗癌药紫杉醇(paclitaxel)作为抗癌药并通过使用马来酸酐对其分子进行改性的方法.此改性方法不仅限于紫杉醇,还应包括多西紫杉醇和其他紫杉烷类药物和药物前体以及中间体及其衍生物。
本发明中所选择的抗癌药物不限于紫杉醇以及其衍生物或其他紫杉烷类药物以及前体及中间体，还包含其他广谱抗癌药物以及其衍生物，前体及中间体，例如喜树碱(Camptothecin)及其衍生物，阿霉素(Doxorubicin)及其衍生物，长春新碱(Vincristine)及其衍生物，美登素(Maytansine)及其衍生物等等。
本发明中所涵盖的抗癌药物不限于合成，半合成或者天然提取的化学小分子化合物及其衍生物，还包括但不限于具有生物活性和抑制肿瘤生长药理毒性的多肽类化合物以及衍生物，例如单甲基澳瑞他汀E(Monomethyl auristatinE)及其衍生物等等。
本发明所优选实例中选用紫杉醇并对其进行改性。
本发明提供了使用化学偶联方式将改性的紫杉醇连接到聚乙二醇-聚乳酸药物载体上的方法。
本发明提供了优化选择肿瘤血管阻断药物康普瑞丁(Combrestatis A4，CA4)配合改性的紫杉醇抗癌药物制备肿瘤靶向的可控释放联合药物投递系统的方法。本发明中的抗肿瘤血管阻断药物不限于康普瑞丁，还应包括奥瑞布林及其衍生物等其他一些具有新生血管阻断功能的药物。
本发明中阐明的联合给药机理不局限于肿瘤血管阻断药，也可以是其他类型的，与肿瘤及其微环境相关的抑制剂，不同机理的抗肿瘤药物等等。
本发明中用于肿瘤靶向的配体分子为各种靶向性抗体，如赫赛汀(Herceptin)；靶向性多肽，如RGD三种氨基酸序列的多肽；靶向性小分子，如：叶酸及其衍生物等。
一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统的制备方法，将用于物理包裹的药物活性分子与药物投递系统载体按照摩尔比2～10：1溶解于有机溶剂中，加入去离子水，使油与水的体积比例为1比1～10，机械搅拌形成初乳后，将初乳放入高压匀浆机形成纳米颗粒；或将用于物理包裹的药物活性分子与药物投递系统载体共同溶解于可与水互溶的有机溶剂中，然后将其逐滴滴入去离子水中，滴加完毕后，继续搅拌4小时形成纳米颗粒；所述去离子水为处在机械搅拌下的，去离子水中添加有有机溶剂，有机溶剂与水的摩尔比为1-10：1。
本发明的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，可以通过静脉，皮下，动脉内，或局部给药的方式用于有此需要的实验动物或者是在临床应用中所针对的患者。
聚乙二醇-聚乳酸共聚物的制备
将购买的丙交酯单体从无水甲苯中重结晶两次，等到无水干燥丙交酯单体，并密封保存。
蒸馏提纯购买的辛酸錫，并将提纯产物溶解于无水甲苯溶剂中配备高浓度储存液。
将购买的聚乙二醇放置于真空干燥箱中干燥48小时。
进行开环聚合合成时，将干燥聚乙二醇引发剂和环丙交酯单体按照预先设定摩尔比例1：100-1：500投入聚合反应管中。用冷冻真空方法进行气体交换，使聚合管中充满惰性气体氩气或者氮气。加入催化剂辛酸錫，放入140℃油浴中进行聚合反应，一段时间后即可停止反应。提纯后得到所需数均分子量的聚乙二醇-聚乳酸共聚物。此共聚物在聚乳酸的末端有羟基，用来为后面形成酯键做准备。
马来酸酐修饰紫杉醇的制备
将紫杉醇与马来酸酐按照摩尔比例1：3进行混合，在催化剂4-二甲氨基吡啶(4’-dimethylamino pyridine,DMAP)催化作用下于无水吡啶溶液中反应4小时。用二氯甲烷溶解产物，并通过酸洗，水洗去除反应不纯物。分离水相后，得到的有机溶液用盐卤溶液洗滤，最后分离有机相后，用旋转蒸发仪将有机溶液抽干，即可得到白色固体，即是用马来酸酐在紫杉醇的2位羟基(2’hydroxyl)修饰。
聚乙二醇-聚乳酸聚合物与2位羟基马来酸酐修饰的紫杉醇的化学连接
聚乙二醇-聚乳酸聚合物与2位羟基马来酸酐修饰的紫杉醇按照摩尔比0.8：1的比例混合，并溶解于干燥的氯仿溶剂中。在此溶液中加入一定量N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和DMAP,分别作为偶联剂和催化剂。反应一定时间后，经过沉淀分离即可得到聚合物与紫杉醇的联合体(后面简称联合体或Pptx)。如果聚乙二醇的另一端是被氨基甲酸叔丁酯(Boc)保护的氨基基团，则可用使用盐酸的甲醇溶液，室温反应一小时即可得脱掉Boc，暴露自由的伯氨基。
最终形成的纳米联合药物投递系统的制备：
方法一：高压匀浆机形成纳米颗粒。将肿瘤新生血管阻断剂药物CA4与Pptx按照摩尔浓度2-10比1的比例溶解于易常用易挥发有机溶剂中，例如二氯甲烷，丙酮，乙腈，甲醇等等。在此油相中加入去离子水，使油与水的比例为1：1-10。机械搅拌形成初乳后，将初乳放入高压匀浆机形成纳米颗粒。
方法二：将CA4与Pptx共同溶解于可与水互溶的有机溶剂中，例如丙酮，乙腈，甲醇等等。将此有机溶剂逐滴滴入在与有机溶剂形成一定比例(1：1-10)的在机械搅拌下的去离子水中。滴加完毕后，继续搅拌4小时形成纳米颗粒。
优选的，纳米颗粒的粒径应该为70纳米。
本发明所得到的最终产物为冻干粉储存和使用。使用时按照说明用生理盐水稀释溶解冻干粉，通过静脉滴注的方式输入病人体内。
本发明公开的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统,充分利用纳米技术在药剂学中的优势,并结合化学,物理学,以及工程学的方法,设计并制备肿瘤靶向性强、可同时装载并投递抗癌药物“鸡尾酒”于肿瘤细胞部位,并实现药物在肿瘤部位分级可控释放的纳米药物载体制备方法。与传统药物载体方式相比，纳米药物投递系统有更好的稳定性,更准确的药物释放和吸收,以及更强的肿瘤靶向性。这些特点可以增加药物生物利用度,降低药物毒副作用。另外,更加突出的在于纳米投递系统有更高的载药效率和更大的比表面积。这种特性为同时装载多种不同药理作用的抗癌药物,实现癌症治疗的“鸡尾酒”疗法提供了可能。并且，通过对药物载体系统应用工程学设计原理,可以实现包载的多重抗肿瘤药物的分级可控、长效释放的目标。
本发明的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统具有以下特点：
一、所用药物载体聚合物材料均为生物可降解材料，有极高的生物相容性，材料自身无毒副作用，极低的免疫原性；
二、药物载体为纳米级投递系统，有很高的药物装载率和系统自身稳定性。在生产过程中不需要额外加入表面活性剂或其他辅料，提高了产品的安全性，降低生产成本；
三、此联合药物投递系统有被动和主动的靶向性；可以同时实现同一肿瘤位置，释放多种不同药理学机理的药物，进行联合抗癌；实现不同药物的可控分级释放的效果,达到最理想药物组合和抗癌目的。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为本发明简要合成流程以及每一步主要产物说明图；
图2为本发明中所得肿瘤靶向联合药物投递系统的透射电镜图和光散射粒径分析图；
图3为本发明药物投递系统中两种不同药理作用不同物理化学特性的抗癌药的分级释放果；
图4为血管内皮细胞对此药物投递系统的细胞吞噬作用。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1合成用于载药系统药物载体的可降解聚乙二醇-聚乳酸高分子聚合物
将一定量的购买的环甲交酯(20克)，溶解到尽可能少的甲苯沸腾溶液中(110℃)，直至不能继续溶解为止(12-14ml甲苯)。
让饱和热甲苯逐渐冷却至室温，期间会逐渐析出白色晶体。
将白色晶体用布氏漏洞(Buchner funnel)抽滤。
连续重复此提纯操作3此以上。最终得到高纯度(>99.8％)环甲交酯白色晶体。
将作为引发剂的大分子聚合物PEG，置于真空烘箱中，抽真空，温度为40℃，放入五氧化二磷干燥剂，干燥48小时。
将引发剂PEG与环丙交酯按照一定比例(1：100-1：10000)放入聚合管中并混合均匀。将聚合反应管放置于液氮中急冻，用真空泵将空气抽出，通入氩气至容器中气体与大气气压平衡。如此抽气、充气反复进行三次。之后将溶解于无水甲苯中的辛酸錫按照反应总质量的0.2％的比例加入到聚合管中。将聚合管放入140℃油浴中，反应6小时。反应到达预定时间后，将反应管冷却至室温。加入氯仿，充分溶解反应产物。加入过量冰冷的甲醇将合成好的聚合物沉淀，用布氏漏洞分离后，将此沉淀的步骤重复三遍，最后将产物置于40℃真空烘箱中48小时，最终得到纯度较高的聚乙二醇-聚乳酸聚合物。
实施实例2用马来酸酐修饰紫杉醇2位羟基(2’hydroxyl)(M-ptx)，使其转变成可以与氨反应的羧基。
将紫杉醇与马来酸酐按照摩尔比例1：3进行混合，用无水吡啶溶解此混合物。加入相当于马来酸酐摩尔比1：2的4-二甲氨基吡啶(4’-dimethylamino pyridine,DMAP)。此反应在催化剂作用下反应4小时。用二氯甲烷溶解产物(5ml)。
用1M HCl酸洗含有产物的有机溶液，重复此操作3遍。
再用去离子水洗含有产物的有机溶剂，重复此操作3遍。
分离水相后，得到的有机溶液用饱和盐卤溶液洗滤3遍。
将有机相逐渐分离后，放入适量无水硫酸镁干燥剂，置于干燥器内隔夜。用布氏漏斗将干燥后的有机相抽滤，用旋转蒸发仪将有机溶液抽干，即可得到白色固体，即是马来酸酐在紫杉醇的2位羟基(2’hydroxyl)修饰产物
实施实例3将马来酸酐修饰的紫杉醇(M-ptx)与聚乙二醇-聚乳酸共聚物通过酯键化学偶联。
将聚乙二醇-聚乳酸共聚物和M-ptx按照1.2：1的比例共同溶解于二氯甲烷溶剂中，之后加入与M-ptx同样摩尔量的N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温反应24小时。
用冰乙醚将产物沉淀，布氏漏斗抽滤。再将产物溶解于二氯甲烷，重复上述沉淀操作一次。之后将产物溶解于氯仿溶剂中，此有机相分别用盐卤溶液和去离子水洗涤两次，最后在回收的有机相中加入适量无水硫酸镁，干燥隔夜。
用布氏漏斗将抽滤，回收有机相于旋转蒸发仪中抽干溶剂，得到白色固体产物。
整个制备流程如图1所示。
实施实例4制备和表征肿瘤靶向性药物联合投递系统。
使用纳米沉淀方法制备药物联合投递系统：将与紫杉醇链接的聚乙二醇-聚乳酸化合物和CA4按照药物摩尔量比例1：10共同溶解于干燥的乙腈溶剂中。在另外一个烧杯中放入体积为乙腈溶液5倍的去离子水，加入磁性搅拌子，置于磁力搅拌台上快速搅拌。在搅拌过程中滴加溶解有聚合物和药物的乙腈溶液(1毫升/分钟)，滴加完成后继续快速搅拌4小时，得到初产物。
将初产物高速离心(30分钟，10000g)，去除上清液，将沉淀物用含有0.5％吐温-20(Tween-20)的PBS溶液分散。重复上述操作3次，得到产物分散于PBS溶液中。
或者将初产物用超滤膜离心过滤(20分钟，4000g)，去除分离出的液体，将固体物质重新分散于0.5％吐温-20(Tween-20)的PBS溶液中。重复此操作3次，得到产物分散于PBS溶液中。
所得到的载药系统的粒子分布情况和粒径大小通过透射电子显微镜(TEM)和动态光散射仪来测定(图2)。
实施实例5测量所获得的联合投递系统的药物分级释放的情况
将1毫升所得产物放入透析袋中，将透析袋用专用夹子封紧，置于1升的PBS溶液中，置于37℃，100rpm摇床中。在预定时间，取500微升PBS溶液，并补充新鲜的500微升PBS溶液回容器中，直至实验结束。
用高压液相色谱(HPLC)来测定所释放出的药物的浓度。具体实验条件：流动相为50：50乙腈(含0.1％三氟乙酸)：HPLC级别的水(含0.1％三氟乙酸)。使用等梯度洗脱的方式，流速为1毫升/分钟。紫外检测吸收波长分别为：紫杉醇227纳米，康普瑞丁295纳米。
联合药物投递系统分级释放结果如图3所示。
实施实例6
本次发明用血管内皮细胞(HUVEC)模拟体内肿瘤新生血管细胞，细胞吞噬在HUVEC上进行。将细胞平铺在0.2％明胶处理过的玻璃盖玻片上，将分散在PBS中的纳米颗粒用细胞培养基稀释到100微克/毫升的浓度，加入细胞培养基中共同孵育6个小时。之后细胞用冰冷PBS溶液洗3次，用3.7％福尔马林溶液固定。为表示出细胞轮廓和纳米颗粒分散情况，细胞骨架需要用带有荧光燃料的鬼笔鹅膏素(Alexa 568-phalloidin)染色，最后细胞经含有细胞核燃料的(DAPI)封片液密封后，用于显微镜下观察(图4)。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，该系统使用可生物降解的双亲性高分子材料作为药物投递系统载体，一种药物分子与此药物投递系统载体通过化学键偶联，之后按照一定比例物理包裹另一种具有不同药理特性的药物分子，形成用于药物联合投递的纳米级载药颗粒。
2.如权利要求1所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，所述双亲性高分子材料中的亲水相部分为聚乙二醇或者其衍生物。
3.如权利要求2所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，聚乙二醇的分子量为2000道尔顿～10000道尔顿。
4.如权利要求2或3所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，所述聚乙二醇分子或者其衍生物分子链两端修饰基团为羟基、氨基、羧基、生物素、甲氧基、乙氧基中的任一种或多种。
5.如权利要求1所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，所述双亲性高分子材料中的疏水部分的单体为环丙交酯、环乙交酯和ω-己内酯中的一种或几种及其衍生物。
6.如权利要求5所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，所述双亲性高分子材料中的疏水部分的单体为摩尔比为1：1～1：4环乙交酯和环丙交酯及其衍生物。
7.如权利要求1所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，所述的药物分子为紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、阿霉素、长春新碱或美登素及其衍生物。
8.如权利要求1所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，所述的药物分子为单甲基澳瑞他汀E及其衍生物，所述被物理包裹的具有不同药理特性的药物活性分子为康普瑞丁或替吡法尼及其衍生物。
9.如权利要求1所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，所述用于肿瘤靶向的配体分子为各种靶向性抗体，如赫赛汀(Herceptin)；靶向性多肽，如RGD三种氨基酸序列的多肽；靶向性小分子，如：叶酸及其衍生物。
10.一种如权利要求1所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统的制备方法，其特征在于，将用于物理包裹的药物活性分子与药物投递系统载体按照摩尔比2～10：1溶解于易挥发性的有机溶剂中，加入去离子水，使油与水的体积比例为1：1～10，机械搅拌形成初乳后，将初乳放入高压匀浆机形成纳米颗粒；或者将用于物理包裹的药物活性分子与药物投递系统载体共同溶解于可与水互溶的易挥发的有机溶剂中，然后将其逐滴滴入去离子水中，滴加完毕后，继续搅拌4小时形成纳米颗粒；所述去离子水为处在机械搅拌下的，去离子水中添加有机溶剂，有机溶剂与水的摩尔比为1-10：1。
CN201710012183.2A 2017-01-09 2017-01-09 一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法 Pending CN106860873A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710012183.2A CN106860873A (zh) 2017-01-09 2017-01-09 一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710012183.2A CN106860873A (zh) 2017-01-09 2017-01-09 一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106860873A true CN106860873A (zh) 2017-06-20

Family

ID=59164540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710012183.2A Pending CN106860873A (zh) 2017-01-09 2017-01-09 一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106860873A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107485718A (zh) * 2017-08-25 2017-12-19 莎穆(上海)生物科技有限公司 一种喜树碱类与紫杉类药物的联合纳米制剂及其制备

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103251955A (zh) * 2012-02-17 2013-08-21 中国科学院化学研究所 一种用于膀胱肿瘤灌注治疗的高分子靶向药物载体及其制备方法
CN103432591A (zh) * 2013-08-19 2013-12-11 中国科学院长春应用化学研究所 一种以环氧乙烷聚合物为载体的纳米胶束药物及其制备方法
CN103800915A (zh) * 2012-11-08 2014-05-21 复旦大学 一种靶向整合素受体的联合载药胶束及其制备方法
CN104027816A (zh) * 2014-06-16 2014-09-10 西安交通大学 一种可去聚乙二醇化的共装载阿霉素和siRNA载体及其合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103251955A (zh) * 2012-02-17 2013-08-21 中国科学院化学研究所 一种用于膀胱肿瘤灌注治疗的高分子靶向药物载体及其制备方法
CN103800915A (zh) * 2012-11-08 2014-05-21 复旦大学 一种靶向整合素受体的联合载药胶束及其制备方法
CN103432591A (zh) * 2013-08-19 2013-12-11 中国科学院长春应用化学研究所 一种以环氧乙烷聚合物为载体的纳米胶束药物及其制备方法
CN104027816A (zh) * 2014-06-16 2014-09-10 西安交通大学 一种可去聚乙二醇化的共装载阿霉素和siRNA载体及其合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAOYI XU ET AL.: "Comparative study of paclitaxel physically encapsulated in and chemically conjugated with PEG-PLA", 《POLYM. ADV. TECHNOL.》 *
ZHE WANG ET AL.: "A nanocapsular combinatorial sequential drug delivery system for antiangiogenesis and anticancer activities", 《BIOMATERIALS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107485718A (zh) * 2017-08-25 2017-12-19 莎穆(上海)生物科技有限公司 一种喜树碱类与紫杉类药物的联合纳米制剂及其制备

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Song et al. Preparation and in vitro properties of redox-responsive polymeric nanoparticles for paclitaxel delivery
Kim et al. Synthesis and evaluation of biotin-conjugated pH-responsive polymeric micelles as drug carriers
CA2408716C (en) Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
Phan et al. Characteristics and cytotoxicity of folate-modified curcumin-loaded PLA-PEG micellar nano systems with various PLA: PEG ratios
Ouahab et al. Novel pH-sensitive charge-reversal cell penetrating peptide conjugated PEG-PLA micelles for docetaxel delivery: In vitro study
CN105147615B (zh) 肿瘤细胞及肿瘤血管双靶向纳米粒、构建方法及应用
CN104177624B (zh) 含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物及其制备方法与应用
CA3016655C (en) Ovarian cancer specifically targeted biodegradable amphiphilic polymer, polymer vesicle prepared thereby and use thereof
CN101787119A (zh) 一种具有肿瘤组织pH响应性的聚合物及其胶束
CN103006539B (zh) 一种聚合物胶束药物组合物及其制备方法
CN105384920B (zh) 一类含硒或碲的聚合物及其制备方法与应用
CN103705943A (zh) 一种还原响应型聚乙二醇化药物纳米组合物的制备及其应用
Ghanghoria et al. Luteinizing hormone-releasing hormone peptide tethered nanoparticulate system for enhanced antitumoral efficacy of paclitaxel
CN102321242A (zh) 聚乙二醇-聚乳酸-聚-l-赖氨酸共聚物、制备方法及作为基因或药物载体的应用
Gupta et al. Metal-free semi-aromatic polyester as nanodrug carrier: A novel tumor targeting drug delivery vehicle for potential clinical application
Yi et al. Synthesis, characterization, and formulation of poly-puerarin as a biodegradable and biosafe drug delivery platform for anti-cancer therapy
CN108175860A (zh) 一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用
CN103720675B (zh) 一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束、胶束单体及其制备方法
CN107266384B (zh) 基于2-氨基十六烷酸的n-羧基内酸酐单体和聚氨基酸及其制备方法
Ye et al. Improved paclitaxel delivery with PEG-b-PLA/zein nanoparticles prepared via flash nanoprecipitation
CN105860057A (zh) 基于疏水功能性小分子-亲水聚氨基酸的生物可降解聚合物及其制备方法和应用
CN106176602B (zh) 一种靶向作用于胃癌组织的多西紫杉醇壳聚糖纳米胶束及制备方法和应用
KR101429668B1 (ko) 양친성 저분자량 히알루론산 복합체를 포함하는 나노 입자 및 그의 제조 방법
CN102198085A (zh) 三嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束和冻干制剂、制法及应用
CN107998405B (zh) 包含难溶性药物的no供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170620

RJ01 Rejection of invention patent application after publication