CN106832270A - 一种聚（2‑r‑噁唑啉）嵌段聚（乙撑亚胺）的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚(2‑R‑噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)的制备方法，属于材料化学领域，在微通道反应器中水溶性聚(2‑R‑噁唑啉)和盐酸等体积混合、湍流流动、连续水解，经冷冻干燥得不同水解度的目标产物。本发明优点在于微通道反应器高效的传质传热能力、混合液反应过程中较大的接触面积、水解度可控的优点，此外，该方法降低了水解时的苛刻要求如高温、强酸等，具有安全、低耗的商业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于材料化学领域，具体涉及采用微通道反应器水解制备聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)的方法。
背景技术
聚乙撑亚胺(PEI)因其具有伯胺、仲胺、叔胺的氨基结构而被广泛应用于不同的领域，例如：作为金属离子螯合剂应用于废水的处理、作为絮凝助剂而应用纸浆和造纸工业中等。同时，随着人类对医药、载体研究的不断深入及聚乙撑亚胺作为载体材料潜在应用性，聚乙撑亚胺作为非病毒载体系统和药物载体受到了科学家的亲睐。体外细胞相容性和临床实验研究表明：由于聚乙撑亚胺固有的质子结合行为使其能够负载和缩合带负电荷的DNA与RNA；另一方面，功能化与嵌段的聚乙撑亚胺作为药物载体也处于临床实验阶段。
聚乙撑亚胺主要包括两类：支链和直链型。目前，支链型聚乙撑亚胺branchedpoly(ethylene imine)的获得途径主要是通过氮丙啶的开环聚合而获得。
支链型聚乙撑亚胺branched poly(ethylene imine)因其优越的性质而被广泛应用于废水的处理、作为絮凝助剂应用纸浆和造纸工业。在支链型聚乙撑亚胺中伯胺、仲胺、叔胺理论比率为1:2:1。然而，市售的支链型聚乙撑亚胺中三种胺所占的比率接近于1:1:1，这可能是由于聚合过程中高度的接枝结构造成的。作为医用载体材料，临床实验表明：在相同分子量的情况下，市售的高度接枝的聚乙撑亚胺负载基因时表现出负载率降低和较高的细胞毒性。基于该限制因素的存在，直链型的聚乙撑亚胺被广泛关注。
直链型聚乙撑亚胺linear poly(ethylene imine)的获得方式主要是通过酸解或碱解聚噁唑啉制备。在酸、碱存在下加热回流、微波辅助等水解聚噁唑啉被广泛研究。然而，随着水解的进行，聚乙撑亚胺盐酸盐的形成使得水解速率下降。而且，由于加热回流、微波加热辅助水解聚噁唑啉效率低、水解度较难控制等限制条件，直链型聚乙撑亚胺的应用受到了很大的制约。鉴于水解速率和水解度的要求，高效、可控水解聚(2-R-噁唑啉)制备聚(乙撑亚胺)吸引了我们积极的探索。
最近，微通道反应器因其高效的传质传热、混合液反应过程中较大的比表面积、安全可控的优点受到了化工行业的关注。由于微通道反应器相比于普通反应装置反应液具有较大的接触面积、良好的传热能力及反应在微通道反应器中湍流连续进行，这降低了反应的苛刻要求如高温、强酸等。同时反应混合液连续通过微通道反应器，通过控制流速、温度可以获得不同水解度的目标产物。
完全水解聚噁唑啉得到的直链型聚乙撑亚胺linear poly(ethylene imine)因其含有较高含量的仲胺结构，表现出较强的基因负载能力。然而，临床实验证明：较高伯胺含量的聚乙撑亚胺因其负载较高的电荷，用作DNA和RNA载体时表现出一定的细胞毒性。基于材料负载能力和细胞相容性的要求，部分水解聚(2-R-噁唑啉)制备线型聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)并应用于基因载体得到了广泛的关注。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用微通道反应器部分水解聚(2-R-噁唑啉)制备直链型聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)的方法，本方法可以水解获得可控水解度的目标产物，具有高效、可控、安全方便的优点。
一种聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)的制备方法，利用微通道反应器以聚(2-R-噁唑啉)n与盐酸为反应物，在水解温度为100～160℃，反应混合液蒸汽压0.3～0.7MPa下，经反应时间(t)为5～30min的水解制备水解度为40％～70％的目标产物聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)；所述的聚(2-R-噁唑啉)n具有如式I所示的结构通式：
其中R为甲基或乙基，n为50～300。
所述的聚(2-R-噁唑啉)n将其先溶于水中形成浓度为0.96/n mol/L的聚噁唑啉溶液，即形成酰胺的浓度为0.96mol/L的聚(2-R-噁唑啉)n溶液；盐酸浓度为2～12mol/L，水解反应时聚噁唑啉溶液与盐酸等体积混合。
所述的连续流微通道反应器的容积(V)为5～10ml，内径(d)为1～1.5mm，微通道反应器所耐受压力为0.8～1.0MPa。
所述的聚噁唑啉溶液和盐酸溶液混合后流经微通道反应器，在微通道反应的流速为0.094～2.55ml/min。
所述的聚噁唑啉溶液与盐酸等体积混合，即聚(2-R-噁唑啉)n的泵入速率与盐酸溶液的泵入速率相同，泵入流速为0.047～1.27ml/min。
所述的聚(2-R-噁唑啉)的分子量为5kDa～30kDa。
所述的聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)具有如式II所示的结构，其中p+q＝n，水解度为q/(p+q)：
为了获得良好细胞相容性、较高负载能力的直链型聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)基因载体，本发明从对材料的要求出发，利用微通道反应器经聚(2-R-噁唑啉)和盐酸混合酸解制备聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)。对比一般的回流水解过程发现，微通道水解制备聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)表现出安全、较高的水解速率、可控的水解度的特性。例如：获得60.8％水解度聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)的目标产物，回流水解在盐酸浓度为12mol/L，水解温度为100℃的情况下需要回流水解时间60min。实验发现：盐酸浓度为6mol/L，水解温度为160℃，经微通道反应器水解10min获得水解度为67.2％聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)的水解产物。
利用微通道反应器水解制备直链型聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)的方法，所述的微通道反应器泵入设备为连续流注射泵(如：Vapourtec R、Vapourtec E注射泵或雷弗注射泵)；反应物聚(2-R-噁唑啉)n的浓度以聚合物中酰胺的浓度为基准即酰胺浓度为0.96mol/L[即聚(2-R-噁唑啉)n的浓度为0.96/n]；盐酸浓度为2～12mol/L、微通道反应器的容积(V)为5～10mL，微通道反应器的内径(d)为1～1.5mm，反应时聚噁唑啉溶液与盐酸等体积混合，混合液在微通道反应器中的停留时间(t)为5～30min，混合液在微通道反应器中流动反应的流速(u)u＝4V/πd2t。混合液在微通道反应器中的反应温度为100～160℃、反应压力为0.3～0.7MPa。目标产物的水解度控制在40％～70％。
微通道反应器水解制备直链型聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)的方法，具体步骤：将聚(2-R-噁唑啉)水溶液和盐酸分别经不同的注射泵泵入，其中盐酸需经耐酸注射泵泵入。反应时聚噁唑啉溶液与盐酸等体积混合，通过控制混合液在反应器中的停留时间(5～30min)，根据混合液在微通道反应器中流动反应的流速(u)u＝4V/πd2t，分别调节聚(2-R-噁唑啉)和盐酸注射泵的流速为u/2(例如：微通道反应器的容积V＝5ml，内径d＝1mm，每个注射泵的流速u/2＝0.637ml/min)。反应液混合后的水解温度根据水解时间和盐酸浓度的不同而改变；通过背压阀调节反应器中的压力使水解产物以液体形式流出，流出液经冷冻干燥得不同水解度的产物。
有益效果：
(1)本发明利用微通道反应器均匀混合连续流动水解反应，相比于加热回流酸解、微波加热辅助水解，该类水解方法可连续、可控、高效获得目标水解度的载体材料，对于获得含有直链型聚乙撑亚胺的载体材料具有很大的医药应用价值。
(2)本发明使用微通道反应器，混合液具有较大的接触面积和良好的传质传热能力。
(3)本发明采取高温连续流水解反应，提高了水解速率和效率。
(4)本发明可通过调节注射泵的流速，控制水解时间进而制备不同水解度的聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)载体材料。
附图说明
图1本发明反应流程示意图
图2水解产物聚(2-乙基-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)的核磁氢谱
具体实施方式
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1
将分子量为5kDa的聚(2-乙基-噁唑啉)溶于水制成聚合物的水溶液，且使聚合物水溶液中酰胺浓度为0.96mol/L；将聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和2mol/L的盐酸溶液分别置于Vapourtec R注射器中，其中盐酸溶液经耐酸注射泵泵入。聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和2mol/L的盐酸溶液经混合器混合后通过容积为5mL，内径为1mm的微通道反应器，根据混合液在微通道反应器中流动反应的流速u＝4V/πd2t分别调节注射泵的流速使其泵入流速为u/2(每个注射泵的流速u/2＝0.106ml/min)，使混合液通过微通道反应器的时间为30min，在微通道反应器中的反应温度为100℃，微通道反应器中的压力为0.203Mpa。经背压阀后，水解产物以液体形式流出并进行冷冻干燥得水解度为48.2％的水解产物聚(2-乙基-噁唑啉)26嵌段聚(乙撑亚胺)24，产率为96.7％。
实施例2
将分子量为5kDa的聚(2-乙基-噁唑啉)溶于水制成聚合物的水溶液，且使聚合物水溶液中酰胺浓度为0.96mol/L；将聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和12mol/L的盐酸溶液分别置于Vapourtec R注射器中，其中盐酸溶液经耐酸注射泵泵入。聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和2mol/L的盐酸溶液经混合器混合液通过容积为5mL，内径为1mm的微通道反应器，根据混合液在微通道反应器中流动反应的流速u＝4V/πd2t分别调节注射泵的流速使其泵入流速为u/2(每个注射泵的流速u/2＝0.159ml/min)，使混合液通过微通道反应器的时间为20min，在微通道反应器中的反应温度为100℃，微通道反应器中的压力为0.22MPa，经背压阀后，水解产物以液体形式流出并进行冷冻干燥得水解度为51.6％的水解产物聚(2-乙基-噁唑啉)21嵌段聚(乙撑亚胺)27，产率为94.6％
实施例3
将分子量为5kDa的聚(2-乙基-噁唑啉)溶于水制成聚合物的水溶液，且使聚合物水溶液中酰胺浓度为0.96mol/L；将聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和12mol/L的盐酸溶液分别置于Vapourtec R注射器中，其中盐酸溶液经耐酸注射泵泵入。聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和12mol/L的盐酸溶液经混合器混合后通过容积为5mL，内径为1mm的微通道反应器，根据混合液在微通道反应器中流动反应的流速u＝4V/πd2t分别调节注射泵的流速使其泵入流速为u/2(每个注射泵的流速u/2＝0.637ml/min)，使混合液通过微通道反应器的时间为5min，在微通道反应器中的反应温度为160℃，微通道反应器中的压力为0.688MPa，水解产物以液体形式流出并进行冷冻干燥得水解度为70％的水解产物聚(2-乙基-噁唑啉)15嵌段聚(乙撑亚胺)35，产率为92.2％
实施例4
将分子量为30kDa的聚(2-乙基-噁唑啉)溶于水制成聚合物的水溶液，且使聚合物水溶液中酰胺浓度为0.96mol/L；将聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和2mol/L的盐酸溶液分别置于Vapourtec R注射器中，其中盐酸溶液经耐酸注射泵泵入。聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和2mol/L的盐酸溶液经混合器混合后通过容积为5mL，内径为1mm的微通道反应器，根据混合液在微通道反应器中流动反应的流速u＝4V/πd2t分别调节注射泵的流速使其泵入流速为u/2(每个注射泵的流速u/2＝0.106ml/min)，使混合液通过微通道反应器的时间为30min，在微通道反应器中的反应温度为100℃，微通道反应器中的压力为0.216MPa，经背压阀后，水解产物以液体形式流出并进行冷冻干燥得水解度为40.8％的水解产物聚(2-乙基-噁唑啉)176嵌段聚(乙撑亚胺)120，产率为89.6％
实施例5
将分子量为30kDa的聚(2-乙基-噁唑啉)溶于水制成聚合物的水溶液，且使聚合物水溶液中酰胺浓度为0.96mol/L；将聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和12mol/L的盐酸溶液分别置于Vapourtec R注射器中，其中盐酸溶液经耐酸注射泵泵入。聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和2mol/L的盐酸溶液经混合器混合后通过容积为5mL，内径为1mm的微通道反应器，根据混合液在微通道反应器中流动反应的流速u＝4V/πd2t分别调节注射泵的流速使其泵入流速为u/2(每个注射泵的流速u/2＝0.159ml/min)，使混合液通过微通道反应器的时间为20min，在微通道反应器中的反应温度为100℃，微通道反应器中的压力为0.256MPa，经背压阀后，水解产物以液体形式流出并进行冷冻干燥得水解度为48.7％的水解产物聚(2-乙基-噁唑啉)152嵌段聚(乙撑亚胺)144，产率为91.2％。
实施例6
将分子量为30kDa的聚(2-乙基-噁唑啉)溶于水制成聚合物的水溶液，且使聚合物水溶液中酰胺浓度为0.96mol/L；将聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和12mol/L的盐酸溶液分别置于Vapourtec R注射器中，其中盐酸溶液经耐酸注射泵泵入。聚(2-乙基-噁唑啉)水溶液和2mol/L的盐酸溶液经混合器混合后通过容积为5mL，内径为1mm的微通道反应器，根据混合液在微通道反应器中流动反应的流速u＝4V/πd2t分别调节注射泵的流速使其泵入流速为u/2(每个注射泵的流速u/2＝0.318ml/min)，使混合液通过微通道反应器的时间为10min，在微通道反应器中的反应温度为160℃，微通道反应器中的压力为0.679MPa，经背压阀后，水解产物以液体形式流出并进行冷冻干燥得水解度为68.6％的水解产物聚(2-乙基-噁唑啉)96嵌段聚(乙撑亚胺)203，产率为88.2％。
Claims (7)
1.一种聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)的制备方法，其特征在于：利用微通道反应器以聚(2-R-噁唑啉)n与盐酸为反应物，在水解温度为100～160℃，反应混合液蒸汽压0.3～0.7MPa下，经反应时间(t)为5～30min的水解制备水解度为40％～70％的目标产物聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)；所述的聚(2-R-噁唑啉)n具有如式I所示的结构通式：
其中R为甲基或乙基，n为50～300。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的聚(2-R-噁唑啉)n将其先溶于水中形成浓度为0.96/n mol/L的聚噁唑啉溶液，即形成酰胺的浓度为0.96mol/L的聚(2-R-噁唑啉)n溶液；盐酸浓度为2～12mol/L，水解反应时聚噁唑啉溶液与盐酸等体积混合。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的聚噁唑啉溶液与盐酸等体积混合，即聚(2-R-噁唑啉)n的泵入速率与盐酸溶液的泵入速率相同，泵入流速为0.047～1.27ml/min。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述的微通道反应器为连续流反应器，该微通道反应器的容积(V)为5～10ml，内径(d)为1～1.5mm，微通道反应器所耐受压力为0.8～1.0MPa。
5.根据权利要求1至3任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述的聚噁唑啉溶液和盐酸溶液经混合器混合后流经微通道反应器，在微通道反应器的流速为0.094～2.55ml/min。
6.根据权利要求1至3任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述的聚(2-R-噁唑啉)的分子量为5kDa～30kDa。
7.根据权利要求1至3任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述的聚(2-R-噁唑啉)嵌段聚(乙撑亚胺)具有如式II所示的结构，其中p+q＝n，水解度为q/(p+q)：
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