CN106822993A - 神经移植物及应用其的神经移植物系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种神经移植物及应用其的神经移植物系统，涉及医学工程技术领域。本发明提供的神经移植物包括感觉神经束通道、运动神经束通道和混合神经束通道，各神经束通道与正常神经相应节段的神经束相匹配，且分别填充了NGF，GDNF以及NGF和GDNF。本发明提供的神经移植物，在外观上与所要修复的神经节段相匹配，其内部神经束通道走形也与所修复的神经束精确匹配。其次，神经移植物中分别负载不同神经营养因子，可针对不同功能的神经束进行促进和方向引导，能够提高神经移植物与受体神经的匹配率，实现不同神经束的分类引导，提高神经修复效果。另外，本发明还提供了应用该神经移植物的神经移植物系统，以治疗复杂的神经缺损病患。
Description
技术领域
本发明涉及医学工程技术领域，尤其是涉及一种神经移植物及应用其的神经移植物系统。
背景技术
目前临床上修复周围神经缺损的金标准是自体神经移植，即牺牲其他功能相对无关紧要的神经，作为桥接体来修复功能相对重要的神经，通常能达到较好的修复效果。其他可行的神经移植物包括神经导管和去细胞同种异体神经两大类。神经导管是由可降解的天然或合成材料制备而成的空导管，可引导、支持周围神经再生，防止神经向侧方生长，且限制成肌纤维细胞长入，减少疤痕形成等。另一类产品为去细胞同种异体神经。1998年Sondel等首次报告用化学萃取法对大鼠坐骨神经作脱细胞处理，清除了神经组织内的细胞及其碎屑，获得由细胞外基质(ECM)构成的去细胞神经支架。由于去细胞神经支架保留了天然神经的结构，对于长达5cm的粗大神经缺损也有效。2015年美国马里兰大学贾晓峰团队首次报道了通过计算机辅助建模设计，应用3D打印技术制备出负载不同神经营养因子的Y形神经导管，实现了对运动和感觉神经的分类引导。
然而，自体神经来源极其有限，且均为细小的感觉神经，与所需修复的神经匹配度较差，且会造成供区永久性神经功能障碍、创伤性神经瘤、皮肤瘢痕等，并非是理想的神经修复方案。神经导管由于其结构与天然神经相差甚远，修复神经缺损的效果不理想，目前主要用于套接、保护神经缝合口，或用于桥接细小神经短段缺损(不超过3cm的指神经缺损)对于去细胞同种异体神经来说，要精准修复神经缺损，需选择与损伤神经相匹配的供体神经，受人体组织供体来源限制，根据修复需求来订制脱细胞神经支架难度大、成本高、效率低。而且，现今常用的神经移植物大多没有对感觉神经、运动神经和混合神经进行区分，只是单一的设置了一个管状的神经移植物并在其中无差别的填充同一种填充物，如图1所示，并不能有针对性的对感觉神经、运动神经和混合神经分别进行治疗或者移植。
因此，如何提高神经移植物中结构与微环境的仿生程度，高度匹配缺损部位的感觉神经、运动神经和混合神经，减少神经再生错配率，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种神经移植物，以缓解了现有技术中存在的神经移植物的结构与微环境仿生程度低的技术问题。
本发明提供了一种神经移植物，所述神经移植物包括感觉神经束通道、运动神经束通道和混合神经束通道，且感觉神经束通道、运动神经束通道和混合神经束通道的分布和走形与正常神经相应节段的神经束的分布和走形相匹配；
所述感觉神经束通道包括感觉神经束通道管，和填充在所述感觉神经束通道管内的感觉神经束通道填充物，所述感觉神经束通道填充物包括NGF；
所述运动神经束通道包括运动神经束通道管，和填充在所述运动神经束通道管内的运动神经束通道填充物，所述运动神经束通道填充物包括GDNF；
所述混合神经束通道包括混合神经束通道管，和填充在所述混合神经束通道管内的混合神经束通道填充物，所述混合神经束通道填充物包括NGF和GDNF。
进一步的，所述感觉神经束通道、所述运动神经束通道和所述混合神经束通道的分布和走形的规律数据，来源于正常神经相应节段的神经束的三维可视化数字模型。
进一步的，所述感觉神经束通道管、所述运动神经束通道管和所述混合神经束通道管的管壁厚度为0.05-0.6mm。
进一步的，所述感觉神经束通道填充物、所述运动神经束通道填充物和所述混合神经束通道填充物均还包括水凝胶；根据权利要求3所述的神经移植物，其特征在于，所述水凝胶由周围神经去细胞制得。
进一步的，
所述感觉神经束通道填充物中，所述NGF的浓度为50-100ng/mL；
所述运动神经束通道填充物中，所述GDNF的浓度为50-100ng/mL；
所述混合神经束通道填充物中，所述NGF的浓度为50-100ng/mL，所述GDNF的浓度为50-100ng/mL。
进一步的，
所述感觉神经束通道还包括设置于所述感觉神经束通道管内部的感觉神经束通道支架；
所述运动神经束通道还包括设置于所述运动神经束通道管内部的运动神经束通道支架；
所述混合神经束通道还包括设置于所述混合神经束通道管内部的混合神经束通道支架。
进一步的，所述感觉神经束通道管、所述运动神经束通道管、所述混合神经束通道管、所述感觉神经束通道支架、所述运动神经束通道支架和所述混合神经束通道支架由生物相容性可降解材料制成。
进一步的，所述生物相容性可降解材料为PLA和/或壳聚糖。
进一步的，所述神经移植物通过3D打印方法制得。
另外，本发明还提供了一种神经移植物系统，所述神经移植物系统应用了一个或者多个所述的神经移植物。
本发明提供的神经移植物，在外观上与所要修复的神经节段相匹配，其内部神经束通道的分布和走形也与所修复的神经束精确匹配。其次，神经移植物中不同的神经束通道负载不同神经营养因子，可针对不同功能的神经束进行促进和方向引导。本发明提供的神经移植物，能够提高神经移植物与受体神经的匹配率，实现感觉神经束、运动神经束以及混合神经束的分类引导，提高神经修复效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为现有技术中的神经移植物；
图2为本发明实施例1提供的神经移植物的结构示意图；
图3为本发明实施例2提供的神经移植物的结构示意图；
图4为本发明实施例2提供的运动神经束通道的横截面示意图。
图标：1-感觉神经束通道；11-感觉神经束通道管；12-感觉神经束通道填充物；13-感觉神经束通道支架；2-运动神经束通道；21-运动神经束通道管；22-运动神经束通道填充物；23-运动神经束通道支架；3-混合神经束通道；31-混合神经束通道管；32-混合神经束通道填充物；33-混合神经束通道支架。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种神经移植物，包括感觉神经束通道1、运动神经束通道2和混合神经束通道3，且感觉神经束通道1、运动神经束通道2和混合神经束通道3的分布和走形与正常神经相应节段的神经束的分布和走形相匹配；其中，感觉神经束通道1包括感觉神经束通道管11，和填充在感觉神经束通道管11内的感觉神经束通道填充物12，感觉神经束通道填充物12包括NGF；运动神经束通道2包括运动神经束通道管21，和填充在运动神经束通道管21内的运动神经束通道填充物22，运动神经束通道填充物22包括GDNF；混合神经束通道3包括混合神经束通道管31，和填充在混合神经束通道管31内的混合神经束通道填充物32，混合神经束通道填充物32包括NGF和GDNF。
其中，NGF(NGF,Nerve growth factor)和GDNF(GDNF,Glial cell line-derivedneurotrophic factor)都是神经营养因子中的一种。
NGF对感觉神经元轴突生长具有选择性趋化作用，在感觉神经束通道管11中填充NGF能够进一步促进和诱导感觉神经束通道1沿着正确的方向生长；GDNF对运动神经元轴突生长具有选择性趋化作用，在运动神经束通道管21中填充GDNF能够进一步促进和诱导运动神经束通道2沿着正确的方向生长；而在混合神经束通道管31中填充NGF和GDNF，则能够进一步促进和诱导混合神经束通道3沿着正确的方向生长。通过填充不同的神经营养因子，使得本发明提供的神经移植物与正常的神经的微环境保持了高度一致，体现了微环境的高度仿生。
需要强调的是，本发明提供的神经移植物的感觉神经束通道1、运动神经束通道2和混合神经束通道3的分布及走形规律数据，来源于正常神经对应节段的神经束三维可视化数字模型。在实际操作过程中，可以对患者待修复部位的正常神经节段进行分析，采集三维数据后，依据相应数据来确定整个神经移植物的形状、构造和走势。依照该方法制作的神经移植物与患者正常的神经节段保持了最大限度的一致，体现了结构的高度仿生性，对于受损神经的修复有更高的引导和促进作用。
本发明提供的神经移植物没有固定的限制性的形状，需要根据患者待移植部位的正常神经节段的解剖结构进行设置，即根据具体情况设置感觉神经束通道1、运动神经束通道2和混合神经束通道3的具体相应形状和相对位置。
本发明提供的神经移植物，不仅在外观上与所要修复的神经节段相匹配，其感觉神经束通道1、运动神经束通道2和混合神经束通道3的走形也与所修复的神经束高度匹配。其次，神经移植物内的感觉神经束通道填充物12、运动神经束通道填充物22和混合神经束通道填充物32分别负载了不同的神经营养因子，可针对不同功能的神经束进行促进和方向引导。
本发明提供的神经移植物的感觉神经束通道管11、运动神经束通道管21和混合神经束通道管31均由生物相容性可降解材料制成，例如可以为，但不限于聚乳酸(PLA)、胶原纤维、聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸乙醇酸共聚物(PGLA)、二氧环己酮聚合物(PDS)、壳聚糖等，优选PLA和/或壳聚糖。
将本发明提供的神经移植物植入神经缺损部位后，神经移植物的感觉神经束通道管11、运动神经束通道管21和混合神经束通道管31会逐渐降解，感觉神经束通道填充物12、运动神经束通道填充物22和混合神经束通道填充物32会逐渐完成神经的再生过程。
本发明提供的神经移植物植的感觉神经束通道管11、运动神经束通道管21和混合神经束通道管31的管壁厚度为0.05-0.6mm，例如可以为0.05mm、0.06mm、0.07mm、0.08mm、0.09mm、0.1mm、0.11mm、0.12mm、0.13mm、0.14mm、0.15mm、0.16mm、0.17mm、0.18mm、0.19mm、0.2mm、0.21mm、0.22mm、0.23mm、0.24mm、0.25mm、0.26mm、0.27mm、0.28mm、0.29mm、0.3mm、0.31mm、0.32mm、0.33mm、0.34mm、0.35mm、0.36mm、0.37mm、0.38mm、0.39mm、0.4mm、0.41mm、0.42mm、0.43mm、0.44mm、0.45mm、0.46mm、0.47mm、0.48mm、0.49mm、0.5mm、0.51mm、0.52mm、0.53mm、0.54mm、0.55mm、0.56mm、0.57mm、0.58mm、0.59mm或者0.6mm。
本发明提供的神经移植物，其感觉神经束通道填充物12、运动神经束通道填充物22和混合神经束通道填充物32均还包括水凝胶，即感觉神经束通道填充物12是由水凝胶和NGF组成，运动神经束通道填充物22是由水凝胶和GDNF组成，混合神经束通道填充物32是由水凝胶和NGF和GDNF组成。
在本发明中，水凝胶由周围神经经过去细胞的操作制得，具体包括以下步骤：
步骤(a)，取新鲜周围神经，在手术显微镜下剪去表面的脂肪组织和部分神经外膜，将处理后的神经置蒸馏水中震荡、漂洗6h；
步骤(b)，萃取：将神经放入3％的Triton X-100水溶液中振荡12h，然后在蒸馏水中漂洗3次，再放入4％的脱氧胆酸钠水溶液中室温下震荡24h，最后在蒸馏水中漂洗3次；如此循环两次萃取过程；
步骤(c)，冻干：将萃取后的神经放入乙醇、二氯甲烷的混合溶液中脱脂，其中乙醇、二氯甲烷的体积比为1:2，再次冻干后研磨成粉末；
步骤(d)，溶解与消化：将冻干后的粉末加入盐酸溶液溶解后得到脱细胞基质，在脱细胞基质中加入胃蛋白酶得到消化液，其中胃蛋白酶与脱细胞基质的质量比为1:10，室温下搅拌24h后，-40℃环境下储存待用；
步骤(e)，用NaOH溶液调节使消化液pH＞8，再调至pH＝7.4，得到预凝胶溶液；在4℃下，将10×PBS加入到已调至中性的预凝胶溶液中，其中10×PBS与预凝胶溶液的体积比为1:9；
步骤(f)，将预凝胶溶液于37℃下培养，即得到去细胞神经的水凝胶。
按照该方法制得水凝胶后，将NGF，或者GDNF，或者NGF和GDNF溶于水凝胶中，即分别形成了感觉神经束通道填充物12、运动神经束通道填充物22和混合神经束通道填充物32。其中感觉神经束通道填充物12中，NGF的浓度为50-100ng/mL，例如可以为50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL或者100ng/mL；其中运动神经束通道填充物22中，GDNF的浓度为50-100ng/mL，例如可以为50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL或者100ng/mL；其中混合神经束通道填充物32中，NGF的浓度为50-100ng/mL，例如可以为50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL或者100ng/mL；GDNF的浓度为50-100ng/mL，例如可以为50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL或者100ng/mL。
另外，本发明提供的神经移植物的三种神经束内部还可以设置支架，即感觉神经束通道1内部还设置有感觉神经束通道支架13，运动神经束通道2内部还设置有运动神经束通道支架23，混合神经束通道3内部还设置有混合神经束通道支架33。其中，感觉神经束通道支架13、运动神经束通道支架23和混合神经束通道支架33均由生物相容性可降解材料制成，例如可以为，但不限于聚乳酸(PLA)、胶原纤维、聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸乙醇酸共聚物(PGLA)、二氧环己酮聚合物(PDS)、壳聚糖等，优选PLA和/或壳聚糖。同样，将本发明提供的神经移植物植入神经缺损部位后，神经移植物的感觉神经束通道支架13、运动神经束通道支架23和混合神经束通道支架33也会逐渐降解。
本发明提供的神经移植物，感觉神经束通道支架13的根数为10-60根，例如可以为10、15、20、25、30、35、40、55或者60根；感觉神经束通道支架13的直径为0.02-0.08mm，例如可以为0.02mm、0.025mm、0.03mm、0.035mm、0.04mm、0.045mm、0.05mm、0.055mm、0.06mm、0.065mm、0.07mm、0.075mm或者0.08mm；运动神经束通道支架23的根数为10-60根，例如可以为10、15、20、25、30、35、40、55或者60根；运动神经束通道支架23的直径为0.02-0.13mm，例如可以为0.02mm、0.025mm、0.03mm、0.035mm、0.04mm、0.045mm、0.05mm、0.055mm、0.06mm、0.065mm、0.07mm、0.075mm、0.08mm、0.09mm、0.10mm、0.11mm、0.12mm或者0.13mm、；混合神经束通道支架33的根数为10-60根，例如可以为10、15、20、25、30、35、40、55或者60根；混合神经束通道支架33的直径为0.02-0.08mm，例如可以为0.02mm、0.025mm、0.03mm、0.035mm、0.04mm、0.045mm、0.05mm、0.055mm、0.06mm、0.065mm、0.07mm、0.075mm或者0.08mm。
本发明提供的神经移植物通过3D打印方法制备而成，以不同的3D打印墨水来打印不同的区域。
另外，本发明还提供了一种神经移植物系统，根据患者具体患病情况的不同，确定使用本发明提供的神经移植物的不同规格。
为了有助于更清楚的理解本发明的内容，现结合具体的实施例对本发明的内容进行详细的介绍。
实施例1
图2为本实施例提供的神经移植物的结构示意图，如图2所示，感觉神经束通道1和运动神经束通道2交汇形成混合神经束通道3，形成了一个“Y”字型的结构，本实施例中，感觉神经束通道管11、运动神经束通道管21和混合神经束通道管31的管壁厚度均为0.23mm。感觉神经束通道填充物12由水凝胶和NGF组成，其中NGF的浓度为85ng/mL；运动神经束通道填充物22由水凝胶和GDNF组成，其中GDNF的浓度为80ng/mL；混合神经束通道填充物32由水凝胶和NGF以及GDNF组成，其中NGF和GDNF的浓度分别为85ng/mL和80ng/mL。
本实施例中水凝胶的制备方法为：
步骤(a)，取小鼠周围神经，在手术显微镜下剪去表面的脂肪组织和部分神经外膜，将处理后的神经置蒸馏水中震荡、漂洗6h；
步骤(b)，萃取：将神经放入3％的Triton X-100水溶液中振荡12h，然后在蒸馏水中漂洗3次，再放入4％的脱氧胆酸钠水溶液中室温下震荡24h，最后在蒸馏水中漂洗3次；如此循环两次萃取过程；
步骤(c)，冻干：将萃取后的神经放入乙醇、二氯甲烷的混合溶液中脱脂，其中乙醇、二氯甲烷的体积比为1:2，再次冻干后研磨成粉末；
步骤(d)，溶解与消化：将冻干后的粉末加入盐酸溶液溶解后得到脱细胞基质，在脱细胞基质中加入胃蛋白酶得到消化液，其中胃蛋白酶与脱细胞基质的质量比为1:10，室温下搅拌24h后，-40℃环境下储存待用；
步骤(e)，用NaOH溶液调节使消化液pH＞8，再调至pH＝7.4，得到预凝胶溶液；在4℃下，将10×PBS加入到已调至中性的预凝胶溶液中，其中10×PBS与预凝胶溶液的体积比为1:9；
步骤(f)，将预凝胶溶液于37℃下培养，即得到去细胞神经的水凝胶。
按照该方法制得水凝胶后，将NGF，或者GDNF，或者NGF和GDNF溶于水凝胶中，即分别形成了感觉神经束通道填充物12、运动神经束通道填充物22和混合神经束通道填充物32。
本实施例中神经移植物的制备方法为：将感觉神经束通道管11、运动神经束通道管21和混合神经束通道管31的制备材料(壳聚糖)，感觉神经束通道填充物12的制备材料(NGF浓度为85ng/mL的水凝胶)，运动神经束通道填充物22的制备材料(GDNF浓度为80ng/mL的水凝胶)，混合神经束通道填充物32的制备材料(NGF浓度为85ng/mL，GDNF浓度为80ng/mL的水凝胶)，置于3D打印机墨盒中；调整打印机的设置；通过精确的模拟待移植区域神经的三维结构，进行高度仿真打印制得神经移植物。
实施例2
实施例2提供的神经移植物是在实施例1基础上的改进，与实施例1相比，实施例2提供的神经移植物还设置有感觉神经束通道支架13、运动神经束通道支架23以及混合神经束通道支架33，如图3和图4所示，图3为本实施例提供的神经移植物的结构示意图；图4为本实施例提供的运动神经束通道2的横截面示意图；其中图3和图4只代表神经移植物的示意图，并不以此来限制具体的支架的个数或者直径。
本实施例提供的神经移植物，在感觉神经束通道1、运动神经束通道2和混合神经束通道3内部分别设置了感觉神经束通道支架13、运动神经束通道支架23以及混合神经束通道支架33，其中感觉神经束通道支架13、运动神经束通道支架23以及混合神经束通道支架33的个数均为15个，直径均为0.08mm，除了起到了支撑作用外，还能够进一步加快受损区域的神经再生。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种神经移植物，其特征在于，所述神经移植物包括感觉神经束通道(1)、运动神经束通道(2)和混合神经束通道(3)，且感觉神经束通道(1)、运动神经束通道(2)和混合神经束通道(3)的分布和走形与正常神经相应节段的神经束的分布和走形相匹配；
所述感觉神经束通道(1)包括感觉神经束通道管(11)，和填充在所述感觉神经束通道管(11)内的感觉神经束通道填充物(12)，所述感觉神经束通道填充物(12)包括NGF；
所述运动神经束通道(2)包括运动神经束通道管(21)，和填充在所述运动神经束通道管(21)内的运动神经束通道填充物(22)，所述运动神经束通道填充物(22)包括GDNF；
所述混合神经束通道(3)包括混合神经束通道管(31)，和填充在所述混合神经束通道管(31)内的混合神经束通道填充物(32)，所述混合神经束通道填充物(32)包括NGF和GDNF。
2.根据权利要求1所述的神经移植物，其特征在于，所述感觉神经束通道(1)、所述运动神经束通道(2)和所述混合神经束通道(3)的分布和走形的规律数据，来源于正常神经相应节段的神经束的三维可视化数字模型。
3.根据权利要求2所述的神经移植物，其特征在于，所述感觉神经束通道管(11)、所述运动神经束通道管(21)和所述混合神经束通道管(31)的管壁厚度为0.05-0.6mm。
4.根据权利要求3所述的神经移植物，其特征在于，所述感觉神经束通道填充物(12)、所述运动神经束通道填充物(22)和所述混合神经束通道填充物(32)均还包括水凝胶；根据权利要求3所述的神经移植物，其特征在于，所述水凝胶由周围神经去细胞制得。
5.根据权利要求4所述的神经移植物，其特征在于，
所述感觉神经束通道填充物(12)中，所述NGF的浓度为50-100ng/mL；
所述运动神经束通道填充物(22)中，所述GDNF的浓度为50-100ng/mL；
所述混合神经束通道填充物(32)中，所述NGF的浓度为50-100ng/mL，所述GDNF的浓度为50-100ng/mL。
6.根据权利要求1-5任一项所述的神经移植物，其特征在于，
所述感觉神经束通道(1)还包括设置于所述感觉神经束通道管(11)内部的感觉神经束通道支架(13)；
所述运动神经束通道(2)还包括设置于所述运动神经束通道管(21)内部的运动神经束通道支架(23)；
所述混合神经束通道(3)还包括设置于所述混合神经束通道管(31)内部的混合神经束通道支架(33)。
7.根据权利要求6所述的神经移植物，其特征在于，所述感觉神经束通道管(11)、所述运动神经束通道管(21)、所述混合神经束通道管(31)、所述感觉神经束通道支架(13)、所述运动神经束通道支架(23)和所述混合神经束通道支架(33)由生物相容性可降解材料制成。
8.根据权利要求7所述的神经移植物，其特征在于，所述生物相容性可降解材料为PLA和/或壳聚糖。
9.根据权利要求8所述的神经移植物，其特征在于，所述神经移植物通过3D打印方法制得。
10.一种神经移植物系统，其特征在于，所述神经移植物系统应用了一个或者多个权利要求9所述的神经移植物。
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