CN106821993A - 适于用在栓塞中的微粒子、包括其的组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及适于用在栓塞中的微粒子，所述微粒子包含凝胶体，其中所述凝胶体包含合成聚合物和药物，其中所述微粒子的平均直径在40到1500μm范围内，其中所述聚合物通过包含二硫键的基团交联并且呈水凝胶形式，且其中每一个交联基团包含在生理学pH值下两个带阳离子或阴离子电荷的基团，它们对称地排列在所述二硫键的周围，并且其中所述带阴离子电荷的基团与所述药物静电缔合。本发明还涉及包含所述的微粒子的药物组合物，以及所述微粒子的用途，其用于制造供栓塞术治疗方法使用的栓塞组合物，其中所述药物从所述微粒子中释放。本发明可以通过经由动脉内路径直接肿瘤内施用或递送到肿瘤血管系统而用于局部靶向肿瘤。
Description
本申请是申请日为2012年01月27日，国际申请号PCT/GB2012/050179，国家申请号为201280008111.6，发明名称为“药物递送系统”的申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及对低氧条件有响应的新型药物递送系统。
发明背景
充足的氧气供应对于所有多细胞有机体/后生动物物种正常的功能发挥是必需的。大多数细胞过程的主要能源是三磷酸腺苷(ATP)。氧化磷酸化是细胞由葡萄糖和脂肪酸的分解代谢而产生ATP的过程，并且氧分子是这种细胞呼吸的代谢底物，从而充当末端电子受体。
低细胞氧浓度，通称为低氧(hypoxia)，可能会损及细胞功能并且导致细胞死亡和组织损伤。然而，氧分子具潜在毒性，因为它们可能会对细胞内的大分子造成氧化性破坏。因此，氧稳态的控制对于维持细胞活力并且因此对于维持整体有机体活力来说是必需的。
健康人类组织内的生理氧张力视器官而变化，但一般在20-120mmHg范围内。不同组织中的细胞承受不同的氧张力。一个组织内的细胞承受一系列氧张力，这视离最近的血液供应的距离(氧通过组织扩散的距离据估算为约150μm)和所述血液供应的氧合状态而定。举例来说，血液供应到肝脏的O2压力在肝动脉中在95-105mmHg范围内，在门静脉中在50-65mmHg范围内，在血窦中在35-45mmHg范围内并且在中央静脉中在30-40mmHg范围内。在健康肝脏中每个细胞所承受的不同氧张力均被视为是正常的。实际上，沿着血窦的氧梯度是引起血窦内的代谢功能发挥分区的调控因子。感测细胞内氧浓度和对变化作出反应的敏感性和适应性机制是重要的，以便维持氧稳态。对波动的氧水平的适应需要有灵活性并且能够对细微的变化作出反应。
当氧张力是≤7mmHg时，出现低氧现象，通常是由于血液中的氧分压降低(低氧血)或血液的载氧能力降低(贫血)而引起。对低氧的分子反应使得与对低氧的适应有关的基因表达增加，并且促进一系列允许细胞在低氧环境中存活的生理性反应和生理性适应。这些靶基因在血管生成、新陈代谢、细胞增殖和细胞存活中起着关键性的作用。对低氧的适应的主要调控子是转录因子低氧诱导性因子(HIF)。图1是显示当供给肿瘤的氧水平降低时结果是生长因子的存在因为肿瘤变得含氧量低并且因此大小增大而增加的示意图。
考虑到当组织经历低氧时在组织内会出现不利的代谢变化，那么就有机会研发智能药物递送系统，其能响应于低氧环境而调节活性化合物的释放并且可以对抗这些变化。人们对刺激响应性聚合物，特别是受控型和自我调控型药物递送的领域越来越有兴趣。研发基于这些聚合物的递送系统以接近地类似于患病状态的正常生理学过程，从而确保符合生理需求的最佳药物释放。已经研发了如下特征的聚合物架构，其展现在其物理化学特性方面响应于来自环境的微小信号时有很大变化并且已被用于制造潜在地适用于药物和生物医学应用的材料。最先进的刺激响应性药物递送系统还探索出一种旨在设计靶向性递送系统以治疗如同癌症和相关肿瘤的复杂疾病的新策略。
硫醇与二硫化物的相互转化是关于许多蛋白质的构象完整性的重要生物学过程。含有二硫键官能团的聚合物可以被认为是具氧化还原和硫醇响应性，因为它们将通过两种机制经历可逆的转化(参见Meng,F.等人,Reduction-sensitive polymers and bioconjugatesfor biomedical applications,Biomaterials,30,(2009),2180-2198)。谷胱甘肽(GSH)是一种天然存在的还原剂，大量地以10mM的浓度存在于大多数细胞中，比其细胞外水平大约高5000倍，这提供了一种触发细胞环境内的反应的机制。此外，已知低氧肿瘤具有还原性环境，其中NAD(P)H依赖性细胞色素P450和其他血红素蛋白在低氧条件下介导各种各样的底物的两电子还原。这是一些生物还原性药物的基础，这些药物例如有含有低毒性N-氧化物的药物，这些N-氧化物可以转化成具有抗肿瘤活性的相应叔胺，例如巴诺蒽醌(banoxantrone)(AQ4→AQ4N conversion under hypoxia,Patterson L.H.,CancerMetastasis Rev.12,(1993),119-34)。
Oupicky描述了含有可在细胞内环境中还原的二硫键的聚-L-赖氨酸系统，从而提供一种有助于DNA释放并且使转染效率提高60倍的机制(Oupicky,D.,Design and developmentstrategies of polymer materials for drug and gene delivery applications,Advanced Drug Delivery Reviews,60,(2008)957)。
已经描述了具有二硫键交联的微球体组合物，其中所述微球体是由蛋白质组成。举例来说，Mak等人报导了一种非化学交联方法，其被用于以一种创新性方式，即所谓的蛋白质活化自发性和自组装(PASS)来产生纯蛋白质微粒子。蛋白质微粒子的这种制造是基于以下想法：使用蛋白质分子内的内部二硫键作为分子连接子来将蛋白质分子组装成微粒形式。所述组装过程是由活化试剂二硫苏糖醇(DTT)所触发，这个试剂仅参与中间步骤，而不并入所得蛋白质微粒子中(Mak W.C.等人,Protein particles formed by proteinactivation and spontaneous self-assembly,Advanced Functional Materials,20,(2010),4139-4144)。美国专利申请20070231400(Quirk,S)提供了类蛋白质微球体，其由与交联试剂交联的热缩合氨基酸的混合物组成。所述类蛋白质微球体可以用于囊封一种材料或一种化合物并且用于提供所述材料或化合物的缓慢、持续或定时释放。
已经描述了基于硫醇-二硫化物化学特征的可生物降解的聚合微胶囊。Zelikin等人通过以下步骤来制备由二硫键交联的聚(甲基丙烯酸)(PMA)：使硫醇化PMA(PMASH)和聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)逐层沉积于二氧化硅粒子上，随后使硫醇氧化而使PMA交联并且通过改变pH值以破坏氢键键合并且形成胶囊状结构来移除二氧化硅和PVP。(Zelikin,A.N.等人,Disulfide cross-linked polymer capsules:en route to biodeconstructiblesystems,Biomacromolecules,7,(2006),27-30)。
其他人描述了通过离子胶凝化来研发胰岛素的口服型基于巯基聚合物(thiomer)的微粒递送系统(Greimel A.等人,Oral peptide delivery:in vitro evaluation ofthiolated alginate/poly(acrylic acid)microparticles,J.Pharm.Pharmacol.,59,(2007),1191-8)。微粒基体由聚(丙烯酸)-半胱氨酸(PAA-Cys)和海藻酸盐-半胱氨酸(Alg-Cys)或者相应未经修饰的聚合物(PAA，Alg)组成。所有配制物的平均粒度在400到600微米范围内。
类似地，报导了一种新型的粘膜粘着性微粒药物递送系统(Bernkop-Schnurch A.等人,Preparation and in vitro characterization of poly(acrylic acid)-cysteinemicroparticles,J.Controlled Release,18,(2003),29-38)。微粒子是通过溶剂蒸发乳化技术使用平均分子质量为450kDa的聚(丙烯酸)-半胱氨酸结合物以每克聚合物308微摩尔硫醇基的量来制备。
Yan等人描述使用先前[0008]所述的3微米直径的PMASH微胶囊来装载多柔比星(doxorubicin)并且在体外将所述药物递送到结肠癌细胞(Yan,Y.等人,Uptake andIntracellular fate of disulfide-bonded polymer hydrogel capsules fordoxorubicin delivery to colorectal cancer cells,ACS Nano,4,(2010),2928-36)。然而，在论文中并未呈现对所述药物的氧化还原触发型释放的证实。
在EP 1007101 A2中公开了聚合物微球体可以用于栓塞术治疗中。栓塞术涉及将栓塞剂引入向肿瘤提供养分的动脉中以使其缺乏其营养物和氧气。已经研发了药物洗脱珠粒，其除了由装置引起的局部缺血以外，以持续性方式局部地向肿瘤施用伴随剂量的化疗药物，从而减少全身暴露并且最大化肿瘤中的药物水平(参见例如WO 04/071495)。来自临床前肿瘤模型的迹象表明，单独栓塞会在肿瘤中引起低氧，这又会经由活化低氧诱导性因子1α(HIF-1α)而引发许多促存活路径，从而导致更恶性的表型，伴随药物抗性和促血管生成反应增加(Liang,B.等人,Correlation of hypoxia-inducible factor 1 alpha withangiogenesis in liver tumors after transcatheter arterial embolisation in ananimal model,CVIR,33,(2010)806-812)。
现有技术未能公开在低氧环境中使用含有二硫基的水凝胶微粒子或微球体来受控型递送药物。
发明概要
根据本发明的第一方面，提供包含凝胶体的微粒子，其中所述凝胶体包含合成聚合物和药物，其中所述微粒子的平均直径在40到1500μm范围内，其中所述聚合物通过包含二硫键的基团交联并且呈水凝胶形式。
根据本发明的第二方面，提供用于栓塞术治疗方法的微粒子，其中所述微粒子包含聚合物和药物，其中所述聚合物通过包含二硫键的基团交联，并且在治疗中释放药物。
根据第三方面，提供平均直径在40-1200μm范围内的微粒子，所述微粒子包含聚合物和药物，其中所述聚合物通过包含二硫键的基团交联，并且所述聚合物是乙烯醇聚合物。
根据第四方面，提供平均直径在40-1200μm范围内的微粒子，所述微粒子包含聚合物和带阳离子电荷的药物，其中所述聚合物通过包含二硫键的基团交联，其中每个交联基团包含对称地排列在二硫键单元周围的2个带阴离子电荷的基团，其中所述带阴离子电荷的基团与所述药物静电缔合。
根据第五方面，提供平均直径在40-1200μm范围内的微粒子，所述微粒子包含聚合物和药物，其中所述聚合物通过包含二硫键的基团交联，所述微粒用于治疗肿瘤的方法。
本发明提供一种适用于实体肿瘤的化学栓塞治疗的新型药物递送系统。所述系统由在结构内含有二硫键交联的聚合物微粒子组成。当所述肿瘤变得含氧量低时改变药物从微粒子中释放的速率，从而使得药物释放增加，因为所述二硫键交联在所述肿瘤的还原性环境内裂解。本发明可以通过经由动脉内路径直接肿瘤内施用或递送到肿瘤血管系统而用于局部靶向肿瘤。
发明详述
本发明涉及一类响应性聚合物，其对氧化还原环境或硫醇的存在敏感，即具氧化还原/硫醇响应性。所述聚合物是由二硫键共价交联，不过也可存在其他交联。以下示意图显示硫醇和氧化还原响应性。
可以用于本发明的一些更常见的含有二硫键的交联剂的化学结构显示如下。
交联剂通常具有以下通式：
A-(CH2)n-S-S-(CH2)n’-A’
其中A和A’是独立地选自可以与聚合物形成共价键的基团；n和n’是1到10范围内的整数并且优选地在2-4范围内。n和n’各自最优选地为2。
-(CH2)n-和-(CH2)n’基团可以被例如可以与药物静电缔合的其他基团取代。离子相互作用是优选的。特别优选的取代基是羧基，其可以与阳离子药物形成离子键。
基团A和A’可以是对聚合物的亲核攻击敏感的基团。典型地，所述对亲核攻击敏感的基团包含基团-C(＝O)LG，其中LG是离去基团，并且在与聚合物的反应中离去。或者，所述基团经历与聚合物的聚合。为此，它可以包含烯属不饱和基团，例如∶
优选地，交联剂在二硫键单元周围是对称的。特别优选的交联剂具有下式：
其中基团A和A’如上给出。
交联剂典型地通过使所述交联剂与聚合物上的侧位烯属不饱和基团反应而合并到聚合物中。
适用于本发明的聚合物包括丙烯酸类聚合物、乙烯醇聚合物和丙烯酸酯聚合物。优选地，聚合物是共聚物，例如来自丙烯酸家族，例如聚丙烯酰胺和其衍生物、聚丙烯酸酯和其衍生物以及聚烯丙基和聚乙烯基化合物。聚合物可以是源于合成，即不是源于自然界(例如蛋白质)。
微粒子可以具有任何形状。微粒子的直径很可能采用所谓的“正常分布”，有极少数的粒子具有极端直径并且大多数具有平均直径。本发明的微粒子优选地为微球体。本发明中的微球体是由聚合物形成的球形或基本上球形的珠粒。基本上球形意谓微球体群体的球形度测量值在约80％到约100％的范围内集中接近约95％。所述群体可以包括一些个别微球体，其球形度测量值较小，但仍维持整个群体的高球形度测量值。微球体的球形度测量值可以使用Beckman-Coulter(TM)RapidVUE(R)粒子分析系统(Hialieah,Fla)依据大小量表来产生。
一般来说，微粒子是由在整个微粒子主体中基本上连续的聚合物基体，即凝胶体形成，也就是在微胶囊主体中不存在有内部空间。
微粒子优选地是由遇水膨胀型水不溶性聚合物的基体形成。治疗剂(药物)吸附于基体中。聚合物优选地在6到8范围内的pH值下具有总体的阴离子电荷。典型地，微粒子当膨胀到在水中达到平衡时所具有的粒度(平均直径)在40-1500μm，优选地为40-1200μm、40-1000μm，最优选地为40-500μm或40-300μm范围内。优选地，至少50％的粒子在所述范围内，更优选地为至少80％，更优选地为至少90％，最优选地为至少95％。粒度分布优选地为单峰。
微粒子的平均直径可以通过例如流化床分离和筛分(也称为筛网过滤)等方法来测定。特别有用的是通过一系列适合于回收含有所要尺寸的微粒子的样品的筛子进行筛分。接着可以通过例如光学显微法成像等技术，使用网格目镜(graticule eye piece)来测定平均直径。以此方式，可以例如通过应用等效圆直径来测定微粒子的平均直径。对于基本上呈球形的微球体，平均直径与微球体的实际直径有关。
微粒子优选地为可生物降解的。生物降解是在活有机体作用下材料发生化学分解，导致物理性质发生变化的过程。如果在还原性环境存在下，微粒子内的二硫键裂解成其硫醇基，然后接着裂解，例如直到形成氨基酸，所述氨基酸发生溶解，从而导致微粒子降解，那么微粒子是可生物降解的。
处于低氧状态的肿瘤提供一个高度还原性环境，其可以被用作智能药物递送系统的标靶。在一个具体实例中，在还原性环境存在下，BALC微粒子内的二硫键裂解成其硫醇基。所还原的BALC发生裂解形成其开始组分，即氨基酸L-半胱氨酸，但通过共聚物结构保持在微粒子内，因此递送系统保持其持久的栓塞功能。然而，因为在微粒子内BALC的浓度增加并且共聚物的浓度减小，因而更多BALC将自身发生聚合。当微粒子在高度交联下，暴露于低氧肿瘤内所存在的生物制剂时，BALC将再次裂解形成氨基酸，但是可能以低聚物形式连接于一个或多个额外的L-半胱氨酸分子。氨基酸低聚物一旦从共聚物结构脱离即变得可溶，从而导致微粒子降解。
本发明中的聚合物优选地为可遇水膨胀，但是不可溶于水。因此，在含水液体存在下，聚合物将形成水凝胶。聚合物是共价交联的，不过至少在某种程度上聚合物也可能适合于离子交联。聚合物可以通过使烯属不饱和单体在二官能或更高官能的交联单体存在下聚合而形成，所述烯属不饱和单体包括阴离子单体。可以使用如用于基于etafilcon A的隐形眼镜的甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸和交联单体(例如乙二醇二甲基丙烯酸酯或亚甲基双丙烯酰胺)的共聚物。除了可以参与聚合反应的包含二硫键的交联剂之外，还可以存在这些交联单体。
可以用于形成遇水膨胀型水不溶性基体的另一类聚合物是使用醛类交联剂(例如戊二醛)交联的聚乙烯醇。对于这样的产物，必须使聚乙烯醇呈阴离子性，例如通过使含有官能酸基团的单体与羟基反应来提供侧位阴离子基团而实现。合适试剂的实例有二酸，例如二羧酸。
当聚合物基体是由每分子具有一个以上的烯属不饱和侧基的聚乙烯醇大单体通过与包括酸性单体的烯属不饱和单体共聚而形成时，本发明具有特别价值。PVA大单体可以例如通过提供具有合适分子量(例如在1000到500,000D范围内，优选地为10,000到100,000D)并且具有侧位乙烯基或丙烯酸基团的PVA聚合物来形成。侧位丙烯酸基团可以例如通过使丙烯酸或甲基丙烯酸与PVA反应以经由一些羟基形成酯键而提供。将能够聚合的乙烯基连接到聚乙烯醇上的方法例如描述于US 4,978,713中并且优选地描述于US 5,508,317和5,583,163中。因此，优选的大单体包含聚乙烯醇主链，其经由环缩醛键连接到(烷基)丙烯酰胺基烷基部分。WO2004/071495的实例1描述了适用于本发明的以名称nelfilcon B获知的这样的大单体的一个实例的合成。PVA大单体优选地每分子具有约2个到20个侧位乙烯基，例如5个到10个。
当PVA大单体与包括酸性单体的烯属不饱和单体共聚合时，优选的酸性单体是以WO04/071495中的通式I给出。
特别优选的一类单体是(烷基)丙烯酰胺基烷磺酸，例如2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙烷-磺酸(AMPS)。
可以在烯属不饱和单体中包括稀释剂单体，例如非离子单体。这样的单体可以适用于控制酸基的pKa值，控制产物的亲水性或疏水性，在聚合物中提供疏水性区域，或仅仅充当惰性稀释剂。非离子稀释剂单体的实例例如有(烷基)丙烯酸烷基酯和(烷基)丙烯酰胺，特别是这样的化合物具有带有1到12个碳原子的烷基；羟基和二羟基取代的(烷基)丙烯酸烷基酯和(烷基)丙烯酰胺；乙烯基内酰胺、苯乙烯和其他芳香族单体。
烯属不饱和单体也可以包括两性离子单体，例如以增加粒子的亲水性、润滑性、生物相容性和/或血液相容性。合适的两性离子单体描述于我们早期的以下公开案中：WO-A-9207885、WO-A-9416748、WO-A-9416749和WO-A-9520407。两性离子单体优选地为2-(甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱)(MPC)。
在聚合物基体中，阴离子水平优选地在0.1到10meq g-1范围内，优选地为至少1.0meqg-1。
当PVA大单体与其他烯属不饱和单体共聚合时，PVA大单体与其他单体的重量比优选地在50:1到1:5范围内，更优选地在20:1到1:2范围内。在烯属不饱和单体中，阴离子单体优选地是以在10到100摩尔％范围内，优选地为至少25摩尔％的量存在。
优选地，水不溶性遇水膨胀型聚合物的平衡水分含量通过重量分析(gravimetricanalysis)测知为40到99重量％，优选地为75到95重量％。
聚合物可以以几种方式形成为粒子。例如，可以将交联聚合物制成为大块材料，例如呈片体或块体形式，随后加以粉碎到所要尺寸。或者，可以使交联聚合物本身形成为微粒形式，例如通过使处于分散相的单体在连续的不可混溶性载剂中发生液滴聚合而实现。已知适合于在膨胀时产生具有所要尺寸的粒子的油包水型聚合的实例。例如，US 4,224,427描述了通过在悬浮剂存在下使水溶性单体分散到连续溶剂相中来形成直径达5mm的均一球形珠粒的方法。可以存在稳定剂和表面活性剂以提供对分散相粒子尺寸的控制。在聚合之后，通过已知方法来回收交联微粒子，并且加以洗涤，并且任选地加以消毒。优选地，例如微粒子的粒子在含水液体中发生膨胀，并且根据其尺寸加以分类。
如实施例中所说明，将包含二硫键的交联剂合并到聚合物中。当使用反相悬浮聚合(reverse suspension polymerisation)时，典型地将所述试剂合并到水相中。如果交联剂包含烯属不饱和基团，那么它可以参与与聚合物的聚合反应。优选地，微粒子配制物含有0.5-100重量％，更典型地为0.5-80重量％的交联剂。
可以合并到本发明的微粒子中的任何药物可以用于本发明中。所述药物可以例如选自：抗肿瘤药、抗血管生成药、抗真菌药、抗病毒药、消炎药、抗菌药、抗组胺药、抗赘瘤药、酶和抗过敏剂。优选的药物是抗赘瘤药并且具有化疗性质。这些药物可以用于抗肿瘤疗法中。
药物可以是细胞毒性剂。细胞毒性剂对细胞具有直接毒性，从而防止其繁殖或生长。合适的细胞毒性剂例如有蒽环类(anthracycline)化合物，例如在WO04071495中所公开的多柔比星和其他化合物；如在WO2006027567中所描述的喜树碱(camptothecin)衍生物；紫杉烷类；基于铂的赘瘤抗代谢物，例如5-FU、FUDR、巯基嘌呤、卡培他滨(capecitabine)；其他细胞毒性抗生素，例如放线菌素D和长春花生物碱(vinca alkaloids)，包括长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)。实例还包括阿糖孢苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、环磷酰胺、氟达拉滨(fludaribine)、苯丁酸氮芥(clorambucil)、白消安(busulfan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、类视色素(retinoids)、阿那格雷(anagrelide)等等。例如拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)的喜树碱化合物因为它们带电荷而是特别优选的。
其他适用药物包括铂类(platins)(顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin))、紫杉烷类(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel))和博莱霉素(bleomycin)。
可以使用的一类细胞毒性或细胞抑制性化合物包括雷帕霉素(rapamycin)和雷帕霉素类似物，其靶向mTOR。这样的化合物包括西罗莫司(sirolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、佐他莫斯(zotarolimus)、比欧莫司(biolimus)和AP23573。涵盖于在WO-A-2003022807中所描述的雷帕霉素类似物范畴内的任何化合物可以用作雷帕霉素类似物，所述文献的内容以引用的方式并入本文中。
其他合适药物包括多激酶抑制剂，例如(但不限于)索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、博舒替尼(bosutinib)、布立尼布(brivanib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、伊马替尼(imantinib)、卡奈替尼(canertinib)、达沙替尼(dasatinib)、多韦替尼(dovitinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来他替尼(lestaurtinib)、马赛替尼(masitinib)、木利替尼(mubritinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、塞卡替尼(saracatinib)、托法替尼(tacocitinib)、陶扎色替(tozasertib)、凡德他尼(vandetanib)和瓦他拉尼(vatalanib)。
其他合适药物包括恩替诺特(etinostat)、恩扎妥林(enzastaurin)和PARP抑制剂，例如奥拉帕尼(olaparib)。
药物或者可以是COX抑制剂。COX抑制剂，例如NSAID，可以充当消炎和止痛剂，其靶向与化学栓塞程序相关的炎症和疼痛。一个实例是布洛芬(Ibuprofen)。
本发明中所用的治疗性活性物(药物)优选地为蒽环类化合物，其包含连接有胺糖的蒽醌基团。所述糖上的氨基被认为与聚合物基体中的任何阴离子团缔合，以允许高度装载和施用后的受控递送。
优选的药物是蒽环类，例如多柔比星、表柔比星、红必霉素、伊达比星(idarubicin)；和蒽二酮米托蒽醌。
在本发明中，药物一般不以共价方式连接到聚合物基体。
药物可以是离子型的或非离子型的。当药物是阳离子型时，优选的是交联剂具有可以有助于结合药物的阴离子基团。
优选地，存在有两个阴离子基团并且这些基团对称地分布在二硫键周围。就此而言，交联剂L-胱氨酸双丙烯酰胺是特别优选的。所述两个基团结合阳离子药物分子。不受理论所束缚，据信，当在低氧环境中二硫键发生裂解时，两个阴离子基团被迫分开，这有助于释放药物。
当聚合物是阳离子型时，药物优选地为阴离子型，并且与聚合物静电缔合。
聚合物或药物也有可能不带电。
治疗性活性物(药物)可以通过多种技术来合并到聚合物基体中。在一种方法中，可以在发生聚合或交联之前先将治疗性活性物与聚合物前驱体，例如单体或大单体混合物或者可交联聚合物和交联剂混合物混合。或者，可以在聚合物发生交联之后将活性物装载到聚合物中。例如，微粒干型聚合物可以在治疗性活性物溶液中，优选地在水中膨胀，任选地随后移除非吸附剂和/或蒸发溶剂。可以将活性物在有机溶剂(例如醇)中，或更优选地在水中的溶液喷洒到移动粒子床上，其中药物吸附到粒子主体中，同时移除溶剂。最方便的是，我们已经发现，有可能仅仅使悬浮于连续液体媒剂(例如水)中的膨胀粒子与药物溶液在一个较长时段内接触，其中药物变得吸附到粒子主体中。这被认为类似于阳离子交换型过程。膨胀媒剂可以随后被移除，或者方便地，可以与粒子保持在一起，作为随后用作栓塞剂的产物的一部分。
随后使微粒子与膨胀媒剂分离，加以过滤并且干燥。合适方法的详情在WO 04/071495中给出。
被施用给具有实体肿瘤(例如肝细胞癌)并且需要栓塞治疗的患者的组合物是含有吸附型药物的膨胀粒子的水性悬浮液。常常需要将所述悬浮液在递送之前与成像剂(例如常规的造影剂(radiopaque agent))混合，后者用于凝胶型栓塞组合物。例如，含有吸附型药物的膨胀粒子的水性悬浮液可以在施用之前即刻与常规地在栓塞剂(例如碘油)情况下使用的液体造影剂混合，数量在2:1到1:2范围内，优选地为约1:1(以体积计)。
有关于此的更多细节在WO 04/071495中给出。
图式简单说明
图1是显示当供给肿瘤的氧水平降低时结果是生长因子的存在因为肿瘤变得含氧量低并且因此大小增大而增加的示意图。
图2A显示仅PVA大单体的微球体的尺寸分布。
图2B显示具有1.7％BAC的PVA大单体微球体的尺寸分布。
图3显示具有4％BAC的PVA大单体微球体的尺寸分布。
图4显示具有8％BAC的PVA大单体微球体的尺寸分布。
图5显示具有2％BALC的PVA大单体微球体的尺寸分布。
图6显示具有4％BALC的PVA大单体微球体的尺寸分布。
图7显示具有8％BALC的PVA大单体微球体的尺寸分布。
图8显示具有15％BALC的PVA大单体微球体的尺寸分布。
图9显示交联BALC微球体对照于多柔比星装载量的百分比。
图10显示有关在洗涤多柔比星之后被装载的微球体的照片。
图11显示有关DTT对多柔比星的影响随时间变化的扫描结果。
图12A显示有关多柔比星从31％BALC微球体洗脱的图。
图12B显示洗脱图释放百分比：已还原的BALC对照于未还原的BALC。
图13显示已还原的与未还原的BALC微球体的百分比差异。
图14A显示100％BALC微粒子的光学显微镜图像。
图14B显示有关100％BALC微粒子在水中沉降的照片。
图15显示45％BALC微球体在还原前后的尺寸。
图16显示有关伊立替康从31％BALC微球体洗脱的图(N＝3)。
图17显示装载雷帕霉素的BALC微球体。
图18显示装载双氯芬酸(diclofenac)的BALC微球体。
图19显示从BALC-HEMA微粒子洗脱多柔比星的情况。
图20A显示在洗脱之前装载有药物的BALC-HEMA微粒子。
图20B显示在正常环境中洗脱期间的BALC-HEMA微粒子。
图20C显示在还原性环境中洗脱期间的BALC-HEMA微粒子。
图21显示从BALC-AA微粒子洗脱多柔比星的情况。
图22A显示在洗脱之前装载有药物的BALC-丙烯酸微粒子。
图22B显示在正常环境中洗脱期间的BALC-丙烯酸微粒子。
图22C显示在还原性环境中洗脱期间的BALC-丙烯酸微粒子。
实施例
实施例1：合成二硫化物交联剂N,N’-双丙烯酰基(L)-胱氨酸(BALC)的概述方法
命名为BALC的二硫化物交联剂(化学式：C12H16O6N2S2)是使用以下文件中所呈现的改型实施例来制备：“New poly(amido amine)scontaining disulfide linkages in theirmain chain.”(2005).Journal of polymer science Part A:polymer chemistry.第43卷,第7期.第1404-1416页。
程序包括胱氨酸二盐酸盐的酰胺化和二丙烯酰化(流程1)。
流程1：合成双丙烯酰基-L-胱氨酸
在通过中间出口配备有顶置式搅拌器的三颈500mL烧瓶中，将12.1g胱氨酸二盐酸盐和15mg 4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(TEMPO)溶解于50mL水中。将烧瓶置放于水浴中，并利用冰使混合物冷却到0-5℃，并且用玻璃温度计观测温度。在添加材料的整个过程中将顶置式搅拌器设定为150rpm并且将温度维持为0-5℃。
在搅拌器的两侧置放两个玻璃滴液漏斗。所述滴液漏斗之一含有10mL二氯甲烷与10M丙烯酰氯的组合。另一个滴液漏斗含有6M NaOH。首先逐滴添加6M NaOH直到pH值降到8-10，并且在整个添加过程中维持所述pH值，这积聚大约50mL NaOH。一旦达到所述恰当的pH值，即经1小时30分钟手动地逐滴添加丙烯酰氯溶液。一旦完成所述添加，即允许在室温下再将混合物搅拌3小时。一旦搅拌完全，即将pH值调节到1-2。
将混合物冷冻过夜并且接着冷冻干燥。一旦完成冷冻干燥，即将丙酮添加到白色粉末中并且过滤出任何NaCl。移除所有丙酮，并且将混合物干燥，接着添加甲醇。一旦添加好甲醇后，即对溶液进行旋转蒸发，并且最终以这种方法获得大量白色产物。
在这个过程中，获得10.15g交联剂并且得出产率为58％。
使用1H NMR对BALC结构进行分析，结果显示质子峰对于H2为在6.3ppm处，对于H3为在6.24ppm处，对于H1为在5.8ppm处，对于H5为在4.7ppm处，对于H6为在3.3ppm处并且对于H7为在3.0ppm处。
使用13C NMR对BALC结构进行分析，结果显示碳峰对于C6为在175ppm处，对于C3为在168ppm处，对于C2为在129ppm处，对于C1为在128ppm处，对于C4为在53ppm处并且对于C5为在39ppm处。
使用电喷射质谱法对BALC结构进行分析，这证实分子量为348。
实施例2：合成与N,N'-双(丙烯酰基)胱胺(BAC)交联的微球体
在具有顶置式搅拌器的2升夹套式容器中，通过反相悬浮聚合来制得本发明的微球体。
有机相是由600g乙酸正丁酯和11.5g乙酸丁酸纤维素组成。用氮气吹扫容器并且使用大约400rpm的搅拌器速度。
水相由Nelfilcon B大单体组成，后者是来自被广泛使用的经N-丙烯酰胺基乙醛修饰的水溶性聚合物PVA的可聚合大单体。正是这种官能化PVA大单体与二硫化物交联剂发生大量交联，从而产生含有可还原的二硫键交联的微球体。水相的水含量被补足到130g。
此实施例中所用的二硫化物交联剂是购自Sigma Aldrich Inc。交联剂的用量是通过基于水相的干重含量计算百分比来预先确定。产生一系列1.7％、4％和8％交联微球体。
在双(丙烯酰基)胱胺的情况下，由于其具有疏水性，因此将所述交联剂溶解于将被添加以构成水相的量的水中。通过加热来溶解交联剂，不过要确保不超过交联剂的熔点。接着允许使水冷却并且将溶液溶解于大单体中。
借助于热引发剂来将交联剂合并到PVA大单体中。在2小时之后，完成刺激响应性珠粒的合成，并且使用乙酸乙酯和丙酮经由清洁过程从容器移去。可以通过改变搅拌器速度来将微球体的尺寸校准到所要尺寸。
在从容器移去之后，对珠粒进行洗涤和清洁以移除任何残余的丙酮。在水合之后，使用烘箱来使微球体干燥并且碾碎。使用元素分析来基于硫含量证实交联剂的合并。
仅PVA大单体的微球体(无交联剂)的元素分析
| 元素 | C | H | N | S |
| 理论值％ | 53.64 | 9.04 | 1.53 | 0 |
| 实验值1％ | 52.17 | 9.04 | 0.30 | <0.10 |
| 实验值2％ | 52.36 | 9.03 | 0.29 | <0.10 |
1.7％BAC微球体
| 元素 | C | H | N | S |
| 理论值％ | 53.74 | 9.03 | 1.69 | 0.42 |
| 实验值1％ | 53.22 | 9.10 | 0.51 | 0.85 |
| 实验值2％ | 53.15 | 9.15 | 0.51 | 0.92 |
4％BAC微球体
| 元素 | C | H | N | S |
| 理论值％ | 53.87 | 9.02 | 1.92 | 0.99 |
| 实验值1％ | 53.24 | 8.84 | 0.83 | 1.35 |
| 实验值2％ | 53.13 | 8.93 | 0.84 | 1.42 |
8％BAC微球体
| 元素 | C | H | N | S |
| 理论值％ | 54.10 | 8.99 | 2.3 | 1.98 |
| 实验值1％ | 52.54 | 8.86 | 1.37 | 2.32 |
| 实验值2％ | 52.62 | 8.99 | 1.42 | 2.33 |
实施例3：合成与N,N’-双(丙烯酰基)-(L)-胱氨酸交联的微球体
利用反相悬浮聚合，以与实施例2差不多完全相同的方式来制得本发明的微球体。
在这个实施例中，BALC是在室内合成。不同于BAC，交联剂是亲水性的并且在水中极易溶解；因此，在BALC微球体的合成中，不需要加热来使交联剂溶解于水中。由于交联剂具有亲水性，因此微球体中的合并百分比可以显著地从0％的交联BALC微球体增加到基本上100％的交联BALC微球体。
在制得实施例3的微球体之后，如实施例2中所述对它们进行洗涤和清洁。再次为了证实二硫化物交联剂在微球体中的合并，对BALC微球体的不同配制物进行元素分析。然而，不是像对BAC微球体所进行的那样在烘箱中将珠粒弄干并且将它们碾碎，而是采用冷冻干燥器。
仅PVA大单体的微球体(无交联剂)的元素分析
| 元素 | C | H | N | S |
| 理论值％ | 53.6 | 9.04 | 1.53 | 0 |
| 实验值1％ | 52.52 | 9.26 | 0.60 | <0.10 |
| 实验值2％ | 52.83 | 9.42 | 0.61 | <0.10 |
4％BALC微球体
| 元素 | C | H | N | S |
| 理论值％ | 53.1 | 8.8 | 1.7 | 0.9 |
| 实验值1％ | 51.99 | 8.48 | 1.16 | 1.36 |
| 实验值2％ | 51.90 | 8.68 | 1.14 | 1.29 |
15％BALC微球体
| 元素 | C | H | N | S |
| 理论值％ | 51.8 | 8.4 | 2.4 | 2.7 |
| 实验值1％ | 50.67 | 8.38 | 2.04 | 2.82 |
| 实验值2％ | 50.50 | 8.33 | 2.17 | 2.74 |
31％BALC微球体
| 元素 | C | H | N | S |
| 理论值％ | 49.8 | 7.8 | 3.5 | 5.6 |
| 实验值1％ | 48.66 | 7.81 | 3.14 | 5.31 |
| 实验值2％ | 48.36 | 7.73 | 3.13 | 5.35 |
实施例4：BAC微球体的还原和尺寸测定
在合成BAC微球体之后，进行进一步的表征研究，聚焦于微球体的尺寸和它们在还原性环境中膨胀的可能性。由于在微球体的整个结构中合并二硫键交联，因此在还原性环境中二硫键应发生裂解，从而使得微球体直径增大。这种直径增大现象应该在理论上使得对靶血管的栓塞术更为有效。
新微球体应该充当持久的栓塞物并且不会因二硫化物交联剂的还原而降解。所述微球体通过PVA主链而固持在适当位置。
使用以下文件中所呈现的改型实施例来使微球体还原：“Redox-Cleavable starcationic PDMAEMA by arm-first approach of ATRP as a nonviral vector for genedelivery,"(2010)Biomaterials,第3卷，第559-569页。
对于每个微球体配制物，将1mL微球体置放于具有1mL蒸馏水的10mL小瓶中。
接着将微球体转移到玻璃皿上以便在光学显微镜下进行手动尺寸测定。
接着将同样的微球体转移回到玻璃小瓶中并且将1.5mL 4％NaBH4添加到珠粒中以使二硫键裂解。
接着使珠粒处于37℃的水浴中历时1小时。
在1小时过去之后，从水浴中移出小瓶，并且进行用蒸馏水洗涤的恒定程序直到移除了所有NaBH4为止。
一旦洗掉了所有还原剂后，即将微球体放回到玻璃皿中，并且使用如前所述的相同方法，在光学显微镜下再加以分析。
一旦对所有微球体进行尺寸测定后，即对数据进行比较并且分成还原前后的两组珠粒(图2A-4)。使用仅PVA大单体的微球体作为对照组，在此种情况下预期无尺寸变化。
实施例5：BALC微球体的还原和尺寸测定
使用与用于BAC微球体的方法完全相同的方法来对BALC微球体进行还原和尺寸测定。结果显示于图5-8中。
实施例6：在多柔比星的情况下BALC微球体的最大药物装载能力
由于使用二硫化物交联剂BALC，所以有两个羧酸基连接于单体。在中性pH值下，所述羧基发生去质子化，留下两个带负电荷的羧酸根基团，后者结合带正电荷的药物。
进行实验以证实BALC微球体药物结合能力和最大结合能力。
由于有两个羧酸根基团，所以基于药物与单体2:1的比率来假定理论结合能力。
将每个BALC微球体配制物的1mL微球体置放于各自的10mL玻璃小瓶中。还将1mL的仅PVA的微球体置放于玻璃小瓶中，以用作对照。
基于理论结合能力，向每个小瓶添加过量多柔比星盐酸盐，恒定值为每小瓶60mg.mL-1。
接着将微球体留置以在振荡器上恒定搅动下进行装载过夜。
接着停止振荡器，并且使用玻璃吸管移去小瓶中所有剩余的药物，并置放于独立的小瓶中以供分析。接着向微球体中添加10mL蒸馏水并且留置以进行振荡。在后来的一个时点时，接着移去10mL沾有药物的水，并置放于小瓶中以作分析，并且再次向微球体中添加10mL新鲜蒸馏水。
对这个称为多柔比星洗涤的过程进行多次，直到显然有以下状况出现为止：不再有药物从微球体释放出来并且水中没有多柔比星药物明显的红颜色。
接着使用UV-Vis光谱法分析从多柔比星洗涤中收集的药物样品以测定从小瓶中移去的药物确切的量，这进而揭示BALC微球体的结合能力。
使用具有已知多柔比星浓度的标准溶液来证实被加到小瓶中的多柔比星确切的量，并且使用相同标准物来测定从小瓶中移去的药物确切的量。将后者的值从所添加药物的初始量减去以确定结合于BALC微球体的药物的量(图9)。
表1：多柔比星的装载量
| 交联的BALC微球体％ | ||
| 0 | 0 | 2.1 |
| 2 | 2.5 | 5.44 |
| 4 | 5.2 | 8.57 |
| 8 | 10.4 | 11.25 |
| 15 | 19.5 | 14.69 |
对照微球体并不积极地吸收任何药物；然而，多柔比星的确会玷染珠粒和玻璃器皿。(参见图10)。
在对装载结果进行分析以进一步增加药物装载量之后，使用具有更高BALC含量的配制物(31％BALC微球体)进行n＝4装载实验。
再次使用相同方法来测定其他用于测定31％BALC微球体的装载能力的BALC微球体配制物的装载能力。
表2：装载多柔比星的BALC微球体
31％BALC微球体的平均最大装载能力＝38.3mg.mL-1
实施例7：从BALC微球体洗脱药物
在根据实施例6对BALC微球体进行装载之后，测定药物从珠粒释放的动力学概况。
在测试之前作出以下虚无假设：相较于在非还原性环境中来说，在低氧(还原性)环境中，二硫键将在数分钟到数小时的时间尺度上发生快速裂解，并且快速地发生响应性化学降解，从而显著地增强药物从微球体发生的释放。
建立体外实验以复制装载药物的BALC微球体在体内低氧环境中的可能作用。
首先，向六个10mL玻璃小瓶中填充1mL未装载的31％BALC微球体。接着将这些微球体装载到其最大装载能力，平均为38.3mg.mL-1，并且是使用实施例6中所述的方法来装载。一旦洗掉了所有多柔比星后，即将微球体保持在其独立的小瓶中的蒸馏水中直到开始洗脱为止。
接着取用六个220mL棕色的广口瓶，并且填充200mL磷酸盐缓冲盐水溶液(PBSS)。将这些广口瓶置放于磁力搅拌器盘子上，在每个广口瓶中均有磁力搅拌器。
二硫苏糖醇(DTT)是一种熟知的温和型二硫键还原剂并且用于维持二硫键基团呈其被还原的硫醇状态。这是选定的还原剂，因为UV/Vis光谱法扫描显示DTT不会随时间改变多柔比星结构。将高浓度的DTT添加到多柔比星中并且使用UV/Vis分光光度计在1小时时点上进行扫描。在暴露于DTT达17小时之后，多柔比星的吸光度从始到终的变化极小(图11)。
为了产生BALC微球体的还原性环境，将DTT以50-60mM添加到三个棕色广口瓶中。据计算，DTT相对于二硫化物交联剂是10摩尔过量。其余三个棕色广口瓶留作为PBS，并且充当对照组，从而显示BALC微球体在非还原性环境中的洗脱。
在时间为0小时，使用5mL洗脱介质来将BALC微球体从小瓶中移出并且添加到棕色广口瓶中。此时开始洗脱。
在释放期间的某些时点时，抽取5mL含有来自BALC微球体的多柔比星的洗脱介质以通过UV-Vis光谱法进行分析。在从广口瓶移出洗脱介质之后立即将5mL新鲜的PBS洗脱介质添加到含有非还原性环境的三个棕色广口瓶中。也将5mL含DTT的PBS添加到含有还原性环境的三个棕色广口瓶中。这有助于维持还原性环境并且保持硫醇呈还原状态。
使用具有已知多柔比星浓度的标准溶液来计算在这两个环境中从珠粒释放的药物确切的量。结果显示于图12A和图12B中。
在使用DTT进行n＝3洗脱之后，使用利用相似因子的模型独立性途径来确定洗脱是否显著不同。
确定洗脱是否显著不同的方程式在以下文件中找到：Guidance for IndustryDissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms。在有关溶解图比较所研究的数种方法中，f2是最简单的。Moore和Flanner提出一种模型独立性数学途径，以使用两个因子f1和f2来比较溶解图(1)。
f1＝{[∑t＝1n|Rt-Tt|]/[∑t＝1n Rt]}.100
f2＝50.log{[1+(1/n)∑t＝1n(Rt-Tt)2]-0.5.100}
其中Rt和Tt分别是参考物和测试产物在选定的n个时点中的每个时点下的累积溶解百分比。因子f1与两图之间的平均差成正比，而因子f2则与两图之间的平均平方差成反比，重点在所有时点之间的较大差异。因子f2量度两图之间的接近度。由于计量性质，f1被描述为差异因子，并且f2被描述为相似因子(2)。在溶解图比较中，尤其为了保证产品性能的相似性，调控的关注点在于知晓两条曲线如何相似，并且能具有一种在任何特定时点下对大差异更敏感的量度。为此，f2比较已在机构指南中成为焦点。
所述指南表述到，对于将被认为是相似的曲线来说，f1值应接近于0，并且f2值应接近于100。一般来讲，至多15的f1值(0-15)和大于50的f2值(50-100)确保两条曲线的相似性或等同性，并且因此确保测试产物(变化后)和参考产物(变化前)的性能的相似性或等同性。
如果f1的值不在15以下并且f2的值不超过50，那么可以认为洗脱是显著不同的。
表3：洗脱的相似性数据
溶解测试显示尽管f2大于50，但是f1不小于15，因此两个洗脱是显著不同的。
使用2-巯基乙醇作为还原剂代替DTT来进行相同的药物洗脱实验，并且是针对每个BALC微球体配制物来进行。结果再次显示在已被还原的BALC微球体与未被还原的微球体之间存在有洗脱差异。选择360分钟的时点来比较每个BALC配制物内的洗脱之间的差异百分比以得出每个配制物相对于彼此的洗脱百分比(图13)。
结果再次显示在还原的洗脱与未还原的洗脱之间有显著的差异百分比，这确证了上述结果。图也表明在释放动力学上有装载更多多柔比星的可能趋势。
可以使微球体与膨胀媒剂分离，加以过滤并且干燥。合适方法的详情在WO 04/071495中给出。
被施用给具有实体肿瘤(例如肝细胞癌)并且需要栓塞治疗的患者的组合物是含有吸附型药物的膨胀粒子的水性悬浮液。常常需要将悬浮液在递送之前与成像剂(例如常规的造影剂)混合，如用于凝胶型栓塞型组合物。例如，含有吸附型药物的膨胀粒子的水性悬浮液可以在施用之前即刻与常规地在栓塞剂(例如碘油)情况下使用的液体造影剂混合，数量在2:1到1:2范围内，优选地为约1:1(以体积计)。
有关于此的更多细节在WO 04/071495中给出。
实施例8：合成具有高交联百分比的BALC微粒
BALC由于其具有丙烯酸酯基团而具有高度反应性，并且尽管可溶于水，但当BALC浓度增加时，如果添加得太快，那么其向水中的添加则会受到损害。已经观察到，当向水中进行大量添加时，BALC会发生胶凝。据推测，在此时BALC已发生聚合并且不再可溶于水中。因此，BALC必须以极少量来添加到预定体积的水中。只有一旦BALC完全溶解，才可以再将BALC添加到溶液中。一旦完全溶解后，即将BALC分散于PVA大单体中并且置放于辊式混合器上历时10分钟。为了成功地合并BALC，有必要降低如在前述较低BALC配制物中所述添加到反应中的热引发剂的量。通过将合成步骤中热引发剂的量降低到其初始值的十分之一，有可能成功地增加微球体内的BALC量。
使用现有技术和由于引发剂量降低而增加的反应时间，制得了0.5％-100％的BALC珠粒。由于BALC在有机相中具有不可溶性，因此有可能以最小的产物损失来产生这些微球体，因为交联剂在其发生聚合时不会分配到有机相中。几乎所有被引入系统中的BALC被合并到珠粒中。以下元素分析在对于聚合物系统来说是典型的理论配方的±10％以内，并且说明45％BALC微球体的成功合成。
表4：45％BALC微球体的元素分析
| 元素 | C | H | N | S |
| 理论值％ | 48.4 | 7.2 | 3.7 | 8.1 |
| 实验值1％ | 45.83 | 7.30 | 3.62 | 7.96 |
| 实验值2％ | 45.65 | 7.19 | 3.67 | 7.97 |
执行另一实施例，从反应混合物中移除所有PVA大单体，从而得到仅仅通过BALC结合在一起的微球体。图14A显示100％BALC微粒子的光学显微镜图像。图14B显示在水中沉降的100％BALC珠粒。相较于先前含有PVA的配制物来说，这些微粒子更难以压制，但所述配制物虽然更易碎，但仍能够经由离子交换来装载带电药物。
实施例9：45％BALC微球体的还原和尺寸测定
虽然实施例8中的元素分析指示BALC已经被成功合并到珠粒结构中，但寻求其他证据来证明这一推测并且确定在珠粒结构内交联剂是否保持完整。这使用目测方法借助于5,5,-二硫代双(2-硝基苯甲酸)来进行。
DTNB(埃尔曼氏试剂(Ellman's reagent))是可以被用以定量样品内硫醇基的量的化学物。在这种情况下被用以定性微粒子结构内二硫键基团的存在。当微粒子呈非还原状态时，二硫键基团不应与埃尔曼氏试剂反应，但当微粒子被还原时，硫醇基将使DTNB内的二硫键裂解，得到2-硝基-5-硫代苯甲酸酯(NTB-)，其在水中在中性和碱性pH值下离子化为NTB2-二价阴离子。通过微粒子上呈现的硫醇基将DTNB裂解为其NTB2-二价阴离子的机制可以见下文(流程2)。
NTB2-产生黄色，其可以被用以证实BALC的合并。因此，将DTNB添加到未还原的微粒子中以查看是否观测到颜色变化。由于未注意到颜色变化，因此这将暗指BALC呈其二硫化物形式或无BALC并入。随后，取用另一批同样的珠粒配制物，并且用NaBH4还原。在还原之后，将还原剂彻底洗掉，确保不在微粒子中留下，这是因为还原剂会通过直接还原DTNB而产生错误结果。一旦去除，将DTNB添加到被还原的微粒子中。观测到所有配制物都有颜色立即变为黄色的现象。仅在还原之后的颜色变化表明，BALC已经以其二硫化物形式被合并到微粒子中。这显示，微粒子具有对低氧肿瘤环境作出响应的潜力。在先前配制物中观测到对还原性环境的这种响应是直径的增加。测试交联度更高的配制物以确定其在其物理性质方面是否具有类似变化。
在光学显微镜下测量1mL 45％BALC微球体。然后将微球体置放于具有1mL 4％NaBH4的小瓶中。将样品在37℃的水浴中保温1小时。如先前所述移除还原剂，并且再对珠粒进行尺寸测定。
图15中所见的结果表明，较高级的BALC微球体配制物以与先前的交联度较低的配制物完全相同的方式起作用。尺寸测定的结果指示，珠粒可以对低氧环境作出响应。所有先前的较低级配制物都具有200μm的平均增加，但45％BALC微球体具有300μm的平均增加。这代表以下潜在趋势：随着配制物内BALC的量增加，微球体的直径增加，因为更多交联被断开，并且微球体的可膨胀性增加。
实施例10：BALC微粒子的生物可降解性
合成BALC微粒子，有意将它们用作栓塞物，从而封闭靶血管并且使肿瘤缺乏其营养供应。应认为，随着在配制物内二硫键交联的数目增加，连同PVA大单体含量降低，于是在某些点时，配制物会发生生物降解/再吸收，这是因为聚合物网状结构在使交联还原之后断裂成较小片段。0-45％的BALC配制物的分析是通过将1mL置放于200mL具有由DTT引入的还原剂的PBS中来进行，并且借助于磁力搅拌器恒定地搅拌珠粒。进行实验超过72小时并且在那时在视觉上检验微球体的结构完整性。在这个时点时，每个配制物中的大多数珠粒看来保持完整，只有45％BALC配制物内的少量微球体看来像是已分裂开来。100％BALC微粒子可以是完全可生物降解的。因为BALC是这种微粒子唯一的组分，因此当还原时，它可以裂解成其氨基酸半胱氨酸。在这样的低分子量下，珠粒应该发生崩解并且被主体所吸收。
实施例11：伊立替康盐酸盐的装载和洗脱
对1mL 31％BALC微球体装载38mg.mL-1伊立替康盐酸盐。如前所述，将被装载的微球体置放于200mL PBS中，而将另外的1mL置放于具有由DTT提供的还原性环境的PBS中。遵循与关于实施例7中的多柔比星洗脱相同的方法。结果可以见于图16中。结果证实在还原性环境存在下，二硫键将裂解，从而导致伊立替康的释放速率增加。
实施例12：装载不带阳离子电荷的药物
存在有许多在通过栓塞来治疗癌症方面可以提供临床益处的其他药物；然而，这些药物可能不具有带正电荷的基团并且因此不会经由离子交换的机制装载到这些带阴离子电荷的珠粒中。进行一项研究以使用替代性方法将雷帕霉素装载到BALC微球体配制物中。
在二甲亚砜(DMSO)中洗涤BALC微球体，其中1mL BALC微球体的等分试样用1mL DMSO洗涤5次。DMSO促使微球体膨胀，不过配制物内的BALC不会裂解。一旦膨胀后，就将60mg.mL-1的溶解于DMSO中的雷帕霉素溶液添加到体积为1mL的珠粒中。使药物扩散到微球体中，并且在10分钟之后引出过量溶液并用去离子水洗涤珠粒浆液。当药物在珠粒内沉淀时，BALC珠粒呈现白色外观。珠粒装载了10mg.mL-1并且药物在水中保持于珠粒内，但当置放于PBS洗脱液中时，药物从微球体中释放。图17显示了装载雷帕霉素的BALC微球体。
使用与关于雷帕霉素所描述类似的方法，BALC微球体还装载有其他不带阳离子电荷的药物，如地塞米松(dexamethasone)和双氯芬酸。图18显示了BALC微球体的双氯芬酸装载情况。
实施例13：使用除PVA大单体以外的共聚单体合成BALC微粒子
还使用BALC来借助于替代性单体产生共聚物微粒子。使用与关于PVA大单体+BALC配制物所描述类似的方法来制造微粒子，其中PVA在一项研究中以甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)替代(21gHEMA+2.5g BALC)并且在另一项研究中使用丙烯酸(AA)(21gAA+2.5g BALC)。在两个实施例中，可以分离出微粒或珠粒状产物。
实施例14：向BALC-HEMA配制物装载多柔比星以及从BALC-HEMA配制物中洗脱出多柔比星
将BALC-HEMA配制物的样品置放于低浓度的多柔比星溶液中以研究微粒子是否将会能够装载带正电荷的药物。1mLBALC-HEMA装载了8.8mg.mL-1多柔比星。然后使用被装载的微粒子来研究这些微粒子的释放图。应用实施例7中用于BALC-PVA配制物的相同方法。结果可以见于图19中。
释放图再次显示了正如所预期，在还原性环境中的释放量增加。然而，释放量是非还原环境的2.6倍。获取在洗脱之前(图20A)、在正常环境中洗脱期间(图20B)以及在还原性环境中洗脱期间(图20C)的微粒子的图像。在6小时时获取图20B和图20C。
图20显然显示了粒子在常氧环境中保持完全完整；然而，装载药物的粒子在还原性环境中已经完全降解，从而释放出所有药物负载。这证实了具有较低分子量组分的BALC共聚物配制物可以在还原性环境中较快速地降解。
实施例15：向BALC-AA配制物装载多柔比星以及从BALC-AA配制物中洗脱出多柔比星
对BALC-丙烯酸配制物进行与实施例14相同的实验。1mL微粒子装载了所有加入的11.6mg.mL-1多柔比星。洗脱图可以见于图21中。
在头6个小时内，注意到在还原性环境中释放量仅稍有增加，并且由此看来这种配制物的释放极其缓慢。这可能归因于通过丙烯酸增添的额外的药物结合位点，并且这是通过在正常还原性环境中的整个过程中的珠粒来显示。然而，在释放图的24小时点时，在还原性环境内药物释放量再次呈指数级的增加。目视观察结果显示了在不同环境中微粒子的外观再次存在明显差异。获取在洗脱之前(图22A)、在正常环境中洗脱期间(图22B)以及在还原性环境中洗脱期间(图22C)的珠粒的图像。在45小时时获取图22B和图22C。
再次地，珠粒在非还原性环境中保持完全完整，但微粒子在还原性环境中已经再次降解，从而使得释放量增加。这再次证实了具有与BALC的共聚物的微粒子可以在还原性环境中降解，从而释放整个负载。
实施例16：未装载药物的BALC微粒子与人类肝细胞的生物相容性
进行一项实验以研究微粒子是否将通过从微粒子中浸出物质并且因此显示这些物质在体内不相容而促使细胞死亡。培养HEP G2细胞系并且与1mL细胞MEM培养基一起以20,000个细胞/孔接种到24孔板中(n＝6)。一旦接种后，就将10个45％BALC微球体添加到每个孔中并且经过24-72小时的时段进行孵育。这项实验显示了细胞在孵育时段期间在未装载药物的微球体存在下存活并复制。这显示了微球体具有生物相容性并且没有细胞毒性效应。
Claims (30)
1.一种适于用在栓塞中的微粒子，所述微粒子包含凝胶体，其中所述凝胶体包含合成聚合物和药物，其中所述微粒子的平均直径在40到1500μm范围内，其中所述聚合物通过包含二硫键的基团交联并且呈水凝胶形式，且其中每一个交联基团包含在生理学pH值下两个带阳离子或阴离子电荷的基团，它们对称地排列在所述二硫键的周围，并且其中所述带阴离子电荷的基团与所述药物静电缔合。
2.根据权利要求1所述的微粒子，其用于栓塞术治疗方法中，其中药物在所述治疗中释放。
3.根据权利要求2所述的微粒子，其中在所述栓塞术治疗方法中，使所述微粒子暴露于低氧环境，其中所述二硫键发生裂解，从而有助于释放所述药物。
4.根据权利要求2或3所述的微粒子，其中所述栓塞术治疗方法是对肿瘤的治疗。
5.根据权利要求1所述的微粒子，其中所述药物选自抗肿瘤药、抗血管生成药、抗真菌药、抗病毒药、消炎药、抗组胺药、抗赘瘤药、酶和抗过敏药。
6.根据权利要求1所述的微粒子，所述药物为抗菌药。
7.根据权利要求1所述的微粒子，所述药物为蒽环类或喜树碱化合物。
8.根据权利要求1所述的微粒子，其中所述微粒子是微球体。
9.根据权利要求1所述的微粒子，其中所述聚合物是基于丙烯酸的聚合物。
10.根据权利要求1所述的微粒子，其中所述聚合物是乙烯醇聚合物。
11.根据权利要求1所述的微粒子，其平均直径在40-300μm范围内。
12.根据权利要求1所述的微粒子，其中使所述聚合物交联的基团促成所述聚合物上的阴离子电荷。
13.根据权利要求1-3和5-12中任意一项所述的微粒子，其中所述聚合物由PVA大单体形成。
14.根据权利要求4所述的微粒子，其中所述聚合物由PVA大单体形成。
15.根据权利要求13所述的微粒子，其中所述PVA大单体是包括侧位乙烯基或丙烯酸基团的PVA聚合物。
16.根据权利要求14所述的微粒子，其中所述PVA大单体是包括侧位乙烯基或丙烯酸基团的PVA聚合物。
17.根据权利要求13所述的微粒子，其中所述PVA大单体是nelfilcon B。
18.根据权利要求14所述的微粒子，其中所述PVA大单体是nelfilcon B。
19.根据权利要求1所述的微粒子，其中所述微粒是可生物降解的。
20.根据权利要求1所述的微粒子，其中所述聚合物通过具有以下通式的交联剂交联：
A-(CH2)n-S-S-(CH2)n’-A’
其中A和A’是独立地选自能与聚合物形成共价键的基团；n和n’是1到10范围内的整数；并且其中-(CH2)n-和-(CH2)n’-基团可选地被能与阳离子基团静电缔合的基团取代。
21.根据权利要求20所述的微粒子，其中所述聚合物通过具有以下通式的交联剂交联：
其中A和A’是独立地选自能与聚合物形成共价键的基团。
22.根据权利要求20所述的微粒子，其中所述交联剂是具有以下通式的交联剂：
23.根据权利要求1所述的微粒子，其中所述交联剂通过该交联剂与聚合物上的侧位烯属不饱和基团反应而合并到聚合物中。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-23中任意一项所述的微粒子。
25.根据权利要求24所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的液体媒剂。
26.根据权利要求24所述的组合物，其进一步包含生理盐水和/或可通过成象装置可见的对比剂。
27.根据权利要求24所述的组合物，其进一步包含生理盐水和/ 或通过x射线可见的对比剂。
28.一种如权利要求1到23中任一项所定义的微粒子的用途，其用于制造供栓塞术治疗方法使用的栓塞组合物，其中所述药物从所述微粒子中释放。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述治疗方法是对肿瘤的治疗。
30.根据权利要求28所述的用途，其中在低氧环境中，所述药物从所述微粒子中释放。
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