CN106794363A - 在单一丸剂/片剂/胶囊中米诺环素、氟康唑和阿托伐他汀在治疗多发性硬化中的用途 - Google Patents

在单一丸剂/片剂/胶囊中米诺环素、氟康唑和阿托伐他汀在治疗多发性硬化中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是，米诺环素或其等同形式、或任何形式的四环素与氟康唑或其任何具有抗真菌能力的等同形式和阿托伐他汀或任何等同形式(亲脂性他汀类药物)组合在制备单一复合物或混合物中的用途，所述复合物或混合物用于治疗每种类型的多发性硬化或病理学等同的疾病，无论所述疾病是缓解复发的还是进行性的，但是无论如何是退行性类型的，考虑较弱的受试者将接受它作为先前治疗或疾病状态的结果。这种组合的有效性已经从单个组分的许多研究中显示出来。到目前为止，鉴于单个组分的已证明的功效，它们的低毒性和其销售的长期，以及观察到的根据过度暴露的使用新模式所使用的组合的更高的效率，可以说，上述新复合物或混合物衍生自米诺环素或其等同形式、或任何形式的四环素与氟康唑或其任何具有抗真菌能力的等同形式和阿托伐他汀或任何等同形式(亲脂性他汀类药物)的组合，所述复合物或混合物有效地降低了疾病对患者的生活质量的影响，所述复合物或混合物采用的设计剂量从未曾被确定过。

Description

在单一丸剂/片剂/胶囊中米诺环素、氟康唑和阿托伐他汀在 治疗多发性硬化中的用途
技术领域：治疗多发性硬化残疾和剂量的新的药理学组合。
本发明的目的是，米诺环素或其等同形式、或任何形式的四环素与氟康唑或其任何具有抗真菌能力的等同形式和阿托伐他汀或任何等同形式(亲脂性他汀类药物)组合在制备单一复合物或混合物中的用途，米诺环素或其等同形式与氟康唑或其任何具有抗真菌能力的等同形式和阿托伐他汀或任何等同形式(亲脂性他汀类药物)组合在制备单一复合物或混合物中的用途，或者任何形式的四环素与氟康唑或其任何具有抗真菌能力的等同形式和阿托伐他汀或任何等同形式(亲脂性他汀类药物)组合在制备单一复合物或混合物中的用途，所述复合物或混合物用于治疗自身免疫型形式，其是多发性硬化或具有共同起源的疾病，无论其是复发缓解型，进行型还是退化型。
背景技术
多发性硬化影响神经细胞，使得神经细胞难以在脑和脊髓之间通信。神经细胞发射电信号，称为动作电位，通过称为轴突的长纤维，其覆盖有绝缘物质，髓鞘。在这种疾病中，患者的免疫防御系统攻击并损伤这种鞘。当这种情况发生时，轴突不再能够有效地传输信号。该名称源自在脊髓和脑的白质中形成的多发性硬化瘢痕(硬化，更好地称为斑块或病变)。尽管疾病发生的机制是很被好理解的，但确切的病因仍是未知的。不同的理论提出遗传和感染起因；也强调了与环境风险因素的相关性。
该疾病可以表现为各种各样的神经症状，并且可以发展为完全身体和认知残疾，迄今为止具有临床评估的EDSS(扩展的残疾状态量表)。多发性硬化可以呈现几种形式，包括复发和进行性形式。
直到2014年，没有已知的治愈。一些药物治疗可用于预防新的攻击，并防止残疾。预后很难预测和取决于许多因素，而预期寿命大约比健康人的少5至10年。
患者通常看到他的身体的再生能力的减少与每个新的急性发作，其迄今为止用非甾体抗炎药物(以弹丸注射，肌肉内或口服形式施用的皮质类固醇)治疗。在一个发作和另一个发作之间的静止周期中，通常施用免疫抑制或免疫调节治疗，其在急性期期间将被暂停。
迄今为止，用于应对这种疾病的所有提出的治疗具有许多严重的副作用和身体持续弱化的载体，而不提供任何形式的身体的真实恢复或重新平衡。
以下是目前最常用的疗法及其副作用的概述：
单克隆抗体
有些药物如那他珠单抗(单克隆抗体)可能导致副作用，几乎肯定是致命的结果(PML)，当发展所述结果时特异性抗体必须暂停，因为他们在几乎所有患者中都产生反弹效应。采用那他珠单抗获得的好处被取消，一般情况下所述形势极大地被恶化。
干扰素
服用干扰素的患有MS的人可能经历副作用。大多数的副作用对于治疗复发缓解型多发性硬化(干扰素β-1a：Avonex，利比(Rebif)，干扰素β-1b：Betaferon)中使用的不同干扰素是相同的。许多副作用与每种干扰素单独相关，或者根据类型具有不同的频率。
免疫调节剂
免疫调节药物是共聚物1或醋酸格拉默，其由模拟髓磷脂蛋白质组成的氨基酸混合物组成，因此减少免疫系统对神经系统髓磷脂的反应。干扰素和格拉默具有相当的功效，格拉默的益处是具有干扰素治疗的较少的副作用并且一般耐受性良好，但是在任何情况下似乎对复发的发病率没有影响，提高质量患者的生命以及在怀孕的情况下强烈不推荐，在这种情况下应该停止。
多发性硬化的新兴疗法
他们将要上市或刚刚上市许多用于预防复发的新药。不幸的是，他们的问题在于他们的安全性质。
富马酸二甲酯一种用于多发性硬化的新药，口服效果良好，可能优于干扰素和乙酸格拉默。作为正常细胞代谢的衍生物似乎具有良好的安全性。然而，它具有频繁的副作用，例如皮肤反应(潮红/发红)和胃肠道障碍。
特立氟胺一种口服药物，可用于代替干扰素或乙酸格拉默治疗复发缓解型MS。具有可比较的功效，并且是已经广泛用于其前体levoflunamide的形式的风湿病学中的分子。它的主要优点是易于使用：无更多的注射，但每天只有一个口服胶囊。缺点是潜在肝毒性与需要每月检查肝转氨酶和非常延长消除时间，长达2年。存在加速药物消除的方法，其可以例如在设计怀孕的情况下使用。因为药物的致畸潜力，应避免意外怀孕，并且不排除在计划外怀孕的情况下消除的难度。
阿仑珠单抗抗淋巴细胞导致循环中T和B淋巴细胞的显著消耗。用于治疗慢性白血病多年，在2012年从市场撤回，只是重新引入以用于多发性硬化，价格上升(在最近的案例Avastin–Lucentis中使用的相同方法)。它具有高功效，但也有频繁和严重的副作用：约40％的患者发展甲状腺自身免疫性疾病，血液学和肾脏并发症是临床试验中死亡的原因。因此，治疗需要精确的监测程序，每月检查血和尿检查，必须在最后一次输注后计划4年。治疗方案包括一系列的开始的5次每日输注和一年后3次输注。对于持续和延长的免疫抑制活性，其不是可以容易地终止或调整的疗法，并且今天不清楚在对治疗反应不足的情况下如何进行。阿仑珠单抗仅可用于患有临床或放射学检查中定义的非常活跃的疾病的患者。它不应该用于那些有稳定的路径或在MRI中没有活跃炎症的迹象的那些患者。然而，在大多数情况下，它是一种治疗工具，经过仔细评估并通知患者与其使用相关的风险和监测要求之后，在严重的情况下被保留。关于安全性和药物的实际利益，食品和药物管理局(FDA)最近表示强烈质疑，要求审查在美国被否决的批准程序。根据FDA审查员，阿仑单抗与严重的安全问题相关，可能致命，这可能使这种药物在美国不可批准。
拉喹莫德：临床研究仍在进行中，以完成许可请求。它是一种具有良好安全性和可能与干扰素相当的活性的口服免疫调节剂。作用机制仅部分已知。被强调的是可能的神经保护性能和神经影像研究正在进行以评估其减慢大脑萎缩的有效性。
自2011年11月以来，在意大利，口服芬太尼的首个免疫调节药物成为可以获得的，目前仅限于患有复发缓解型MS的患者，所述复发缓解型MS尽管被β干扰素治疗，但是仍具有高疾病活性，或用于快速发展的疾病的严重形式的患者。需要特别注意可能的肝、心脏和眼睛副作用。
CCSSVI-“Zamboni方法”
从一开始就非常有争议，可能的静脉功能不全(CCSVI)的作用，似乎甚至存在于健康的人和其他神经系统疾病。CCSVI的经验现在可以被认为是完整的，至少在国际基础上。Zamboni的组最初描述的结果没有被许多其他的组重复，尽管有强烈的兴趣。在最近的哥本哈根ECTRIMS大会上，多发性硬化的最重要的会议中的一个，超过1000篇文章，只有四篇涉及CCSVI，仅描述阴性结果，在血管成形术的情况下，更主观和不持久的效应。在结论中，CCSVI更大程度上是一个从互联网得到了巨大关注的假设，在公开后被提高，效果不可重现。
其他药物
在特殊情况下，还使用其他免疫抑制药物(硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，环磷酰胺)，其全面阻断细胞复制，从而减慢免疫系统的反应。是潜在的毒性药物，也用于癌症化疗，被保留用于具有快速进展的多发性硬化和不能对免疫调节药物充分响应的失能者。免疫调节和免疫抑制治疗(作为米托蒽醌的非常有效的化疗)的选择、处方和监测需要专门的专门知识，并且(甚至对于高成本治疗)分配给多发性硬化中心。
多发性硬化是青年和中年人急性和慢性残疾的常见原因。通常第一次发生在15至50岁之间，在年轻成年人中具有高峰发病率，影响的女性多于男性的两倍。没有已知的特定原因，虽然遗传因素似乎涉及发展疾病的倾向。甚至先前的病毒感染可能代表一个风险因素，现在似乎是负责单核细胞增多的爱泼斯坦-巴尔病毒的越来越明显的作用。
发明内容
作为目前的应征者进行的研究的结果，该应征者进一步受到诊断了20多年的多发性硬化的影响，基于为了知识而在下面总结的一些研究的综合阅读，已经测试了三种药理物质(其专利尚未到期)的组合，其具有意想不到和令人惊讶的成功(在EDSS中发现的值减少至少2个点，在没有进一步给药的2年后稳定)：米诺环素或其等同形式，或任何形式的四环素与氟康唑或其任何具有抗真菌能力的等同形式和阿托伐他汀或任何等同形式(亲脂性他汀类药物)组合在单一解决方案或单一溶液中。
使用的研究：
迄今为止，在治疗多发性硬化(MS)中最常用的治疗旨在解决免疫学方面。尽管取得了进展，但是，许多患者对这些药物反应不好。
因此有必要开发新的药理策略。我们开始的动物研究集中在小鼠模型，其中诱导MS称为实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。研究结果显示了一些重要的证据。
在研究的小鼠中，两种分子(阿托伐他汀和米诺环素)的组合使用导致临床和免疫学上的改善；事实上，存在显著的抗炎和神经保护活性。
前述药物不仅降低了小鼠的严重性和组织学结果，而且减缓了疾病的进展。一切都得到确认，伴随着脑损伤区域的显著减少，减少百分比达到40％。
然而，作为专利所要求的新颖性在于已经识别了两个上述分子相互关联的实际操作(当两个上述分子组合时产生不同的效果，并且所述效果远高于个体的效果)，而它们在给药中的有效剂量(如下所示)以及与氟康唑组合的有效性能够显著降低发展中毒的可能性，所述中毒由米诺环素治疗的受试者中的白色念珠菌的潜在失控增殖所引起，米诺环素作为抗生素可以确定发作。
在任何情况下，由本专利申请人验证的最重要的发现源自具有MS的6名受试者，其同意在自身上测试这种治疗以评估其有效性(在不断的医疗监测下并且在签署适当的保密协议之后)，所述治疗证明了申请人获得了明显的改进。所有受试者早在给药的第一周就显示出显著的功能恢复，所述功能恢复甚至在暂停治疗后也随时间延长，持续45天。
在所有研究的情况下，当总是在医药控制下将上述两种分子加入氟康唑的使用中时，给药具有进一步的功效增加，氟康唑使得由腹部体积的增加而产生的仅有的副作用几乎为零，所述腹部体积很可能由延长使用米诺环素而导致，所述米诺环素作为抗生素可能产生白色念珠菌的增殖的增加，进一步导致其病理学中的临床病症恶化。
到目前为止，所有有关各方都在生活质量方面有了显著的改善，已经恢复了大部分的自主性，这仍然被认为与基于EDSS的摄入药物起始点相关。在任何情况下，在工业生产中，必须注明针对使用的潜在的副作用，警告和使用注意事项。
实施本发明的最佳方式
施用和建议的治疗剂量如下：摄入米诺环素100mg、20mg阿托伐他汀，50mg氟康唑的组合(所述组合包括在待服用的单一胶囊中)，持续45天，考虑药物的半衰期，每12小时摄入一次。
没有值得注意的副作用，自从给药的第一周，已经观察到功能恢复，其通过施用测试和评估小组(量表Bartel指数(Scale Bartel Index)，肌肉不平衡分析Kendall，步行测试2MWT)在临床上被证实。
准备它的最佳方式，也是为了假设的工业适用性，表现为创造了一种包含所有三种活性物质的耐胃肠的胶囊。
在受试者中已经通过磁共振观察到，脱髓鞘区域已经减轻约40％。
上述用药均不与已经使用任何药物的患者发生不良相互作用，所述患者在治疗期间没有任何复发。
迄今为止，鉴于单个组分的已证明的功效，单个组分的低毒性和其市场中的长期持久性，以及观察到的根据过分暴露的新使用模式使用的组合的更高的功效，可以说，上述新复合物或混合物衍生自以下组合：米诺环素或其等同形式、或任何形式的四环素与氟康唑或其任何具有抗真菌能力的等同形式和阿托伐他汀或其任何等同形式(亲脂性他汀类药物)的组合，米诺环素或其等同形式与氟康唑或其任何具有抗真菌能力的等同形式和阿托伐他汀或其任何等同形式(亲脂性他汀类药物)的组合，或者任何形式的四环素与氟康唑或其任何具有抗真菌能力的等同形式和阿托伐他汀或其任何等同形式(亲脂性他汀类药物)的组合，所述新复合物或混合物有效地减少疾病对患者的生活质量的影响。
目前还不知道它是否影响复发的数量，但到目前为止，所有参与者都没有恶化急性发作，所以它似乎是一个有希望的治疗，但是，在未来的治疗发展方面也是如此。

Claims (4)

1.米诺环素或其等同形式、或任何形式的四环素与氟康唑或其任何具有抗真菌能力的任何等同形式和阿托伐他汀或任何等同形式(亲脂性他汀类药物)的组合在制备单一复合物或混合物中的用途，所述用途在医药控制下，所述复合物或混合物用于治疗自身免疫型形式的多发性硬化或具有共同起源的疾病，所述复合物或混合物通过丸剂、胶囊或片剂的形式而被服用，前述组合的处方。
2.每12小时的米诺环素(100mg)或其等同形式、或任何形式的四环素、每12小时的阿托伐他汀(20mg)或任何等同形式(亲脂性他汀类药物)和每12小时的氟康唑(50mg)或其任何具有抗真菌能力的等同形式、或它们生理学上可接受的形式的组合在制备口服药物中的用途，所述用途在医药控制下，所述组合在单一片剂中或为三种单独物质的总和，所述药物用于改善多发性硬化患者生活质量，无论多发性硬化以何种形式表现自身，前述组合的处方。
3.每12小时的米诺环素(100mg)或其等同形式、或任何形式的四环素、每12小时的阿托伐他汀(20mg)或任何等同形式(亲脂性他汀类药物)、或它们的生理学上可接受的形式的组合在制备口服药物中的用途，所述用途在医药控制下，所述组合在单一片剂中或为两种单独物质的总和，所述药物用于在不耐受氟康唑的情况下改善患有多发性硬化的患者的生活质量，无论多发性硬化以何种形式存在，前述组合的处方。
4.在第1、2和3段中所述的组合的用途和处方，用于治疗所有形式的多发性硬化或神经退行性疾病，多发性硬化或神经退行性疾病的特征为，脱髓鞘形式和/或中毒或病毒的存在，所述病毒例如Epstein Barr病毒或疱疹病毒相同科的其他成员，所述用途在控制下。
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