TWI707681B - 哺乳類雷帕黴素靶蛋白抑制劑及氯喹於治療癌症之用途 - Google Patents

哺乳類雷帕黴素靶蛋白抑制劑及氯喹於治療癌症之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI707681B
TWI707681B TW107107842A TW107107842A TWI707681B TW I707681 B TWI707681 B TW I707681B TW 107107842 A TW107107842 A TW 107107842A TW 107107842 A TW107107842 A TW 107107842A TW I707681 B TWI707681 B TW I707681B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
chloroquine
treatment
patient
immunotherapy
Prior art date
Application number
TW107107842A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201834650A (zh
Inventor
季匡華
王愈善
黃逸君
江欣蒨
Original Assignee
強普生技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 強普生技股份有限公司 filed Critical 強普生技股份有限公司
Publication of TW201834650A publication Critical patent/TW201834650A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI707681B publication Critical patent/TWI707681B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本揭示內容係有關於哺乳類雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑制劑及氯喹或其類似物於製備一藥物之用途，其中該藥物可用以治療對一荷爾蒙治療及一免疫治療無產生反應的癌症病患。具體來說，該藥物係用於在對病患投予荷爾蒙治療及免疫治療期間，使該病患對荷爾蒙治療及免疫治療增加敏感性。

Description

哺乳類雷帕黴素靶蛋白抑制劑及氯喹於治療癌症之用途
本揭示內容係有關於使用哺乳類雷帕黴素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑及氯喹（chloroquine）或其類似物來治療癌症；更具體來說，係治療對荷爾蒙治療及免疫治療反應不良的癌症病患。
癌症為一種異常增生的疾病。目前已知超過100種不同類型的癌症， 每種皆需要獨特的診斷及治療。好發於男性的癌症包含肺癌（lung cancer）、前列腺癌（prostate cancer）、結直腸癌（colorectal cancer）、胃癌（stomach cancer）及肝癌（liver cancer）；乳癌（breast cancer）、結直腸癌（colorectal cancer）、肺癌（lung cancer）、子宮頸癌（uterine cervix），及胃癌（stomach cancer）則好發於女性。依據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）最新資料顯示，2012年全球有1,400萬新增癌症案例及820萬癌症相關死亡案例。
當病患經診斷為罹患癌症時，醫師會建議採用可產生最大治療效益及最低治療風險或副作用的治療計畫。此種初始治療稱為第一線治療（first-line treatment或first-line therapy）。癌症第一線治療通常為一或多種放射治療（放療）、外科手術、化學治療、標靶治療、荷爾蒙治療，及免疫治療的組合。然而，對某些病患來說，第一線治療可能無法產生治療作用或僅能產生有限的療效；或是或除此外，第一線治療可能會產生無法接受的副作用或甚至危害病患的生命。有時第一線治療的成效可持續一段時間，繼而治療功效停滯或癌症持續地生長。在此情形下，可給予第二線治療（second line therapy）。儘管如此，仍有第二線治療亦無法有效控制癌症生長的情形，而需要後續的治療策略。
有鑑於上述情形，相關領域亟需一種可有效治療癌症的改良治療方法，特別是第一或第二線治療無法有效治療的癌症。
下文呈現本揭示內容的簡單概要，以利讀者對本揭示內容有基本的理解。本概要並非對本揭示內容的廣泛性概觀，亦非鑑定本揭示內容之關鍵的／決定性的元件，或勾勒本揭示內容的範圍。它唯一的目的在於以一種簡化的形式呈現本揭示內容某些概念，作為後續呈現更多詳細說明的序幕。
在一態樣中，本揭示內容係關於一種哺乳類雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑制劑及氯喹或其類似物於製備一藥物之用途，其中該藥物可用以治療對一荷爾蒙治療及一免疫治療無產生反應（unresponsive）的癌症病患。
依據該本揭示內容之一實施方式，在進行荷爾蒙治療及免疫治療期間，對癌症病患投予包含mTOR抑制劑及氯喹或其類似物的藥物，使該癌症病患對該荷爾蒙治療及免疫治療增加敏感性。
在某些實施方式中，該藥物可改善癌症病患之自然殺手細胞（natural killer (NK) cell）的細胞毒殺功效。舉例來說，在某些情形下，在一療程結束（例如3週）後，可增加該癌症病患體內自然殺手細胞至少50、60、70、80、90、100％的細胞毒殺功效。
例示性之mTOR抑制劑實例包括斥消靈（sirolimus）、特癌適（temsirolimus）、癌伏妥（everolimus）、磷莫司（deforolimus）及ATP-競爭型mTOR激酶抑制劑。
非限定之氯喹或其類似物的實例為氯喹或奎寧（hydroxychloroquine）。
依據本揭示內容之某些實施方式，該荷爾蒙治療包含柳菩林（leuprolide）及／或醋酸環妊酮（cyproterone acetate）。
在具選擇性的實施方式中，該免疫治療包含一抗-PD-1藥劑，例如保疾伏（nivolumab）、吉舒達（pembrolizumab）或MDV9300（pidilizumab）。
依據本揭示內容之多種實施方式，該癌症病患經診斷罹患黑色素瘤（melanoma）、食道癌（esophageal carcinoma）、胃癌（gastric carcinoma）、腦瘤（brain tumor）、小細胞肺癌（small cell lung cancer）、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）、膀胱癌（bladder cancer）、乳癌（breast cancer）、胰臟癌（pancreatic cancer）、結腸癌（colon cancer）、直腸癌（rectal cancer）、結直腸癌（colorectal cancer）、腎癌（renal cancer）、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）、卵巢癌（ovary cancer）、前列腺癌（prostate cancer）、甲狀腺癌（thyroid cancer）、睾丸癌（testis cancer）或頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma）。
在另一態樣中，本揭示內容是關於一種用於治療對一荷爾蒙治療及一免疫治療無產生反應的癌症病患之方法。
依據本揭示內容之某些實施方式，該方法包含對個體投予一有效量之荷爾蒙治療、一有效量之免疫治療、一有效量之mTOR抑制劑及一有效量之氯喹或其類似物。
在再另一態樣中，本揭示內容係關於一種醫藥組合物或套組，用以治療對一荷爾蒙治療及一免疫治療無產生反應的癌症病患。
依據某些實施方式，該醫藥組合物或套組包含一有效量之mTOR抑制劑及一有效量之氯喹或其類似物。
本揭示內容之其他態樣亦包含哺乳類雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑制劑及氯喹或其類似物於製備一藥物之用途，其中該藥物可用以治療對一荷爾蒙治療及一免疫治療無產生反應的癌症病患，以及一種mTOR抑制劑及氯喹或其類似物。
在參閱以下的詳細說明及附隨圖式後，本揭示內容諸多伴隨的特徵及優點當可輕易瞭解。
下文提供詳細說明及附隨圖式係為使本發明實施例的敘述更加詳盡與完備，而非代表理解或運用本發明實施例的唯一形式。本說明書闡述實施例的功能以及用以建構與操作此等實施例的步驟順序。然而，亦可利用其他實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
為方便起見，本說明書、實施例及附隨申請專利範圍中所使用的某些專有名詞集中在此。除非本說明書另有定義，本揭示內容所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。
在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型，而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。此外，在本說明書與申請專利範圍中，「至少一」（at least one）與「一或更多」（one or more）等表述方式的意義相同，兩者都代表包含一、二、三或更多。進一步地，在本說明書與申請專利範圍中，「A、B及C其中至少一者」（at least one of A, B, and C）、「A、B或C其中至少一者」（at least one of A, B, or C）及「A、B，及／或C其中至少一者」（at least one of A, B and/or C）一詞係指涵蓋僅有A、僅有B、僅有C、A與B兩者、B與C兩者、A與C兩者、以及A、B與C三者。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。並且，在此處，「約」（about）一詞通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10％、5％、1％或0.5％之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他類似者）均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將此等數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處，將數值範圍表示成由一端點至另一端點或介於二端點之間；除非另有說明，此處所述的數值範圍皆包含端點。
此處所使用之「治療」（treatment或treating）一詞，可指一種治病的或緩和的措施。具體來說，此處所使用之「治療」（treating）一詞係指對一個體應用或投予本揭示內容mTOR抑制劑及氯喹或其類似物，或一包含該mTOR抑制劑及氯喹或其類似物之醫藥組合物或套組，其中該個體罹患前列腺癌、患有與前列腺癌相關之症狀、前列腺癌的次要疾病（disease）或病症（disorder），藉以部分或完全減緩（alleviate）、改善（ameliorate）、緩解（relieve）、延遲發作（delay onset）、抑制病程（inhibit progression）、降低嚴重度（reduce severity），及／或降低前列腺癌之一或多種症狀或徵象（features）的發生（reduce incidence）。
「個體」（subject）及「病患」（patient）一詞此處可交替使用且意指一種包括藉由本揭示內容mTOR抑制劑及氯喹或其類似物、醫藥組合物或套組，及／或方法可治療的人類物種的動物。除非有具體指出其中一種性別，否則「個體」及「病患」一詞意指性別為男性及女性二者。
「施予」（application）及「投予」（administration）一詞此處可交替使用，係指對一有治療需要之個體施予mTOR抑制劑及氯喹或其類似物，或是本揭示內容醫藥組合物或套組。
此處所使用之「有效量」（effective amount）係指足以產生期望治療反應之本揭示內容mTOR抑制劑及氯喹或其類似物的劑量。藥劑之有效量並非需要治癒疾病或病狀（condition），而是可提供疾病或病症的治療，據以延緩、阻礙或預防疾病或症狀的發生，或改善疾病或病徵症狀。所述有效量可以合適的形式型式分為一、二或更多劑量，以便在指定期間內以一次、二次或更多次投予。具體的有效量或充足量取決於多種因素，例如所欲治療的特定病狀、病患的生理條件（例如病患身體質量、年齡或性別）、接受治療的哺乳動物或動物種類、治療持續時間、同時進行的治療（若有的話）的本質，及所用的特定劑型，以及該化合物或其衍生物之結構。舉例來說，可將有效量表示成酯類前驅藥的質量（例如公克、毫克或微克）或酯類前驅藥與身體質量之比值（例如每公斤毫克，毫克／公斤，mg/Kg）。
此處所使用之「藥學上可接受的賦形劑」（pharmaceutically acceptable excipient）一詞意指在將主體藥劑從一個器官或身體的一部分運載或轉運到另一個器官或身體的另一部分時所涉及的藥學上可接受的材料、組合物或載體，如液態或固態填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或封裝材料。每種賦形劑在與製劑的其它組分相容的方面必需是「可接受的」。藥學製劑含有本揭示內容之化合物與一或多種藥學上可接受的組分組合。賦形劑可為固態、半固態或液態稀釋劑、乳劑或膠囊的形式。本揭示內容更包含該些藥學製劑。通常，活性化合物的量係介於該製劑重量之0.1至95％，在非口服使用情形下較佳為0.2至20％，而在口服情形下較佳為介於該製劑重量之1至50％。為進行本揭示內容方法的臨床使用，可將本揭示內容之醫藥組合物配製成適用於預定投予途徑的劑型。
「對荷爾蒙治療及／或免疫治療無產生反應或反應不良」（unresponsive or not response well to hormone therapy and/or immunotherapy）一詞之定義，係藉由參照該NK細胞活性及NK細胞亞群而得。
本揭示內容至少部分係基於發現對一荷爾蒙治療及／或免疫治療無產生反應或反應不良的病患投予mTOR抑制劑及氯喹或其類似物，可增加該病患對所述荷爾蒙治療及免疫治療的反應的敏感性。有鑑於上述情形，本揭示內容提供用以治療癌症病患的方法；特別是指該些對先前的荷爾蒙治療及／或免疫治療反應不良的病患。此處亦提供所述mTOR抑制劑及氯喹或其類似物於治療癌症病患之用途，以及於製備一藥物的用途。本揭示內容應用範圍亦涵蓋該藥物（亦即醫藥組合物或套組）。
在一態樣中，本揭示內容係關於一種用以治療一癌症病患之方法，其中該癌症病患對一荷爾蒙治療及／或一免疫治療無產生反應。
依據本揭示內容之多種實施方式，在該荷爾蒙治療及該免疫治療之治療期間，該方法包含對所述癌症病患投予一有效量之mTOR抑制劑及一有效量之氯喹或其類似物。
依據本揭示內容之不同實施方式，該mTOR抑制劑可為第一代或第二代mTOR抑制劑。最初的第一代mTOR抑制劑為雷帕黴素及雷帕黴素類似物（或稱雷帕類物（rapalogs）），例如斥消靈、特癌適、癌伏妥及磷莫司。第二代mTOR抑制劑亦稱為ATP-競爭型mTOR激酶抑制劑，其為mTORC1／mTORC2雙抑制劑，經設計可與mTOR催化位競爭ATP。與僅針對mTORC1的雷帕類物相反的是，此種ATP-競爭型mTOR激酶抑制劑可抑制mTORC1及mTORC2二者的激酶依賴性功能。
在具選擇性的實施方式中，該氯喹類似物為奎寧。
當可理解，可將mTOR抑制劑及氯喹或其類似物配製成一醫藥組合物。或者，可將mTOR抑制劑及氯喹或其類似物各別配製，而後以一藥學套組形式呈現。無論以何種方式，可將mTOR抑制劑及／或氯喹或其類似物與一藥學上可接受的賦形劑一同配製成一適用於期望投予模式的醫藥組合物。依據本揭示內容及所主張的發明概念配製的某些醫藥組合物，係一種適用於病患口服使用的單一單位劑量形式。例示性之口服劑量形式包括，但不限於，錠劑（tablets）、膠囊型錠劑（caplets）；膠囊（例如彈性凝膠膠囊）、錠劑（cachets）、片劑（troches）、粉劑、懸浮液（例如水性或非水性之液態懸浮液、水包油乳液，或油包水液態乳液）、分散液、溶液，及酏劑（elixirs）。當可理解，本揭示內容範圍亦涵蓋該些醫藥組合物或套組。
應當注意的是，在該治療的期間內，可於不同的時間間隔、經由不同的途徑對癌症病患投予不同的治療。舉例來說，可每月給予某些用於荷爾蒙治療的藥物（例如皮下或肌肉內注射柳菩林（LEUPLIN® ）），而可每日給予二次某些用於荷爾蒙治療的藥物（例如口服或肌肉內注射醋酸環妊酮（ANDROCUR® ））。至於常用於免疫治療（諸如抗體、干擾素，及介白素）的藥物，經常可間隔一、二、三或四週投予。舉例來說，可每三週靜脈注射給予抗-PD1抗體，吉舒達（KEYTRUDA® ），而每二週投予保疾伏（OPDIVO® ）。另一方面，通常將mTOR抑制劑以及該氯喹或其類似物配製成錠劑形式，且每日給予一或多劑。
在多種實施方式中，個體係可自本揭示內容治療方法獲益的哺乳動物。此處所使用之「哺乳動物」（mammal）一詞係指哺乳綱的所有成員，包括人類；靈長類（例如猴子及黑猩猩)；家用及農用動物，諸如狗、貓、兔、豬、綿羊、山羊、乳牛、馬，及牛；以及動物園、運動用動物或寵物；及囓齒類，諸如小鼠、大鼠及天竺鼠。在一例示性之實施方式中，該病患為人類。
依據本揭示內容之多種實施方式，該癌症病患經診斷罹患黑色素瘤、食道癌、胃癌、腦瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、乳癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、腎癌、肝細胞癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、睾丸癌或頭頸部鱗狀細胞癌。依據某些實施方式，該癌症病患經診斷罹患前列腺癌；特指轉移之前列腺癌。
本揭示內容另一態樣係關於一種mTOR抑制劑及氯喹或其類似物於製備一藥物之用途，其中該藥物可用於治療對先前荷爾蒙治療及／或免疫治療無產生反應或反應不良的癌症病患，且該藥物係於該荷爾蒙治療及免疫治療合併治療期間投予。本揭示內容再另一態樣係關於一種mTOR抑制劑及氯喹或其類似物於一荷爾蒙治療及一免疫治療合併治療期間治療癌症病患的用途，其中該癌症病患係對先前荷爾蒙治療及／或免疫治療無產生反應或反應不良。當可理解，本揭示內容之態樣亦包含上述多種mTOR抑制劑及氯喹或其類似物。
下文提出多個實施例來說明本揭示內容的某些態樣，以利本發明所屬領域技術具有通常知識者實踐本發明。不應將此等實施例視為對本發明範圍的限制。據信本發明所屬領域技術具有通常知識者在閱讀此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本揭示內容。
實施例1
一位罹患前列腺癌及骨轉移的69歲男性病患，業經荷爾蒙治療（每月皮下注射3.6毫克之柳菩林，及每日二次口服1錠之醋酸環妊酮）治療一年，初始有反應但隨後其腫瘤持續緩慢生長。在復發後，該病患接受三循環的相同荷爾蒙治療外加抗-PD1治療（每3週150毫克之吉舒達）；然而，該病患未有反應跡象，且因腫瘤進行性進展而偵測到上升的血清攝護腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）量。
因該病患對該荷爾蒙治療及免疫治療的組合無產生反應，隨後三個月給予該病患相同荷爾蒙治療，外加每日投予氯喹（400毫克）及雷帕黴素（2毫克）。然而，該病患仍舊對此種合併治療無產生反應。
在該些治療後、並在本揭示內容治療開始前，進行檢測在該病患外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中的單核球及淋巴球的百分比，以及CD3+、CD4+及CD8+T細胞亞群、B細胞、調節T細胞（Treg），及NK細胞的百分比。亦將PBMC與K562細胞共同培養（PBMC：K562 = 25：1）16小時，以偵測PBMC中的NK細胞對K562標的細胞之細胞毒殺功效。簡單來說，將該細胞培養在10％FBS之RPMI中。如彙整於下方表1之A欄及第1圖之圖（a）的相關數據，指出T細胞亞群佔有PBMC較小的比例，而NK細胞約莫佔有PBMC一半。然而，儘管PBMC中NK細胞亞群（約49.6％）數量上升（參照表1之A欄及第2圖之圖（a）），其NK細胞的活性較低（約15％之細胞毒殺功效）。 表1
Figure 107107842-A0304-0001
有鑒於此發現，再隨後二個月給予該病患相同荷爾蒙治療外加抗-PD1治療，外加每日投予氯喹（400毫克）及雷帕黴素（2毫克）的合併治療。參照表1之B欄，在該合併治療一週後，觀察到PBMC中的NK細胞亞群數量降低（約37.7％），而NK細胞之細胞毒殺功效顯著增加（約50.1％）。在該合併治療三週後，參照表1之C欄，及第1及2圖之圖（c），該NK細胞亞群數量增加至約47.8％，其相當接近在該合併治療開始前的量，但該NK細胞之細胞毒殺功效約33.5％，其二倍於在該治療前NK細胞之細胞毒殺功效。
除在本揭示內容合併治療後該NK細胞之細胞毒殺功效顯著增加之外，該病患的PSA量亦有所降低，且若干臨床症狀亦有明顯改善。
整體來看，包含使用mTOR抑制劑、氯喹或其類似物的合併治療，係一種對荷爾蒙治療及免疫治療無產生反應的癌症病患的有效治療。
雖然上文實施方式中揭露本揭示內容的具體實施例，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可對其進行各種更動與修飾。上文的說明書、實施例及實驗數據對本揭示內容作為例示性實施方式中的結構及使用方式做出完整的描述。儘管上文已描述本揭示內容中各樣的實施方式有一定程度的特性，或參照一或多個各別的實施方式，本發明所屬領域技術具有通常知識者仍能在不悖離本揭示內容精神及範圍情形下，對已揭示的實施方式進行眾多修改。
無
在參閱以下的詳細說明及根據附隨圖式，本揭示內容能更明顯易懂：
第1圖及第2圖為依據本揭示內容之一操作實施例所繪示之流式細胞儀分析點圖。

Claims (6)

  1. 一種包含一斥消靈(sirolimus)、一氯喹或奎寧(hydroxychloroquine)、一柳菩林(leuprolide)及一抗-PD-1抗體之套組於製備一藥物之用途，其中該藥物可用以治療一癌症病患，該癌症病患在接受一荷爾蒙治療及一免疫治療期間，對該荷爾蒙治療及該免疫治療無產生反應(unresponsive)；其中該癌症病患經診斷罹患乳癌(breast cancer)、卵巢癌(ovary cancer)、前列腺癌(prostate cancer)，或甲狀腺癌(thyroid cancer)。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該荷爾蒙治療更包含對該癌症病患投予醋酸環妊酮(cyproterone acetate)治療。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該抗-PD-1抗體為保疾伏(nivolumab)、吉舒達(pembrolizumab)或MDV9300(pidilizumab)。
  4. 如請求項1所述之用途，其中該癌症病患經診斷罹患前列腺癌。
  5. 如請求項1所述之用途，其中該藥物改善該癌症病患之自然殺手細胞的細胞毒殺功效。
  6. 一種套組，包含一斥消靈、一氯喹或奎寧、一柳菩林及一抗-PD-1抗體。
TW107107842A 2017-03-08 2018-03-08 哺乳類雷帕黴素靶蛋白抑制劑及氯喹於治療癌症之用途 TWI707681B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??PCT/CN2017/075987 2017-03-08
WOPCT/CN2017/075987 2017-03-08
PCT/CN2017/075987 WO2018161279A1 (en) 2017-03-08 2017-03-08 Use of mtor inhibitor and chloroquine for treating cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201834650A TW201834650A (zh) 2018-10-01
TWI707681B true TWI707681B (zh) 2020-10-21

Family

ID=63447347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107107842A TWI707681B (zh) 2017-03-08 2018-03-08 哺乳類雷帕黴素靶蛋白抑制劑及氯喹於治療癌症之用途

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11285143B2 (zh)
CN (1) CN110494137B (zh)
TW (1) TWI707681B (zh)
WO (1) WO2018161279A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021007330A (es) * 2018-12-20 2021-09-30 National Univ Corporation Tokai National Higher Education And Research System Composiciones y métodos terapéuticos para tratar cáncer usando ácido 6, 8-bis-benciltio-octanoico y un inhibidor de autofagia.

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201235037A (en) * 2011-02-23 2012-09-01 Uropro Biotech Co Ltd Sensitizer, pharmaceutical composition, kit and use for target therapy
TW201235039A (en) * 2011-02-23 2012-09-01 Uropro Biotech Co Ltd Composition, kit and use for immune enhancement
WO2016161615A1 (en) * 2015-04-10 2016-10-13 Kwan-Hwa Chi Method for treating cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103990127A (zh) * 2013-02-17 2014-08-20 复旦大学 一种治疗肿瘤的药物组合物
EP3328418A1 (en) * 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201235037A (en) * 2011-02-23 2012-09-01 Uropro Biotech Co Ltd Sensitizer, pharmaceutical composition, kit and use for target therapy
TW201235039A (en) * 2011-02-23 2012-09-01 Uropro Biotech Co Ltd Composition, kit and use for immune enhancement
WO2016161615A1 (en) * 2015-04-10 2016-10-13 Kwan-Hwa Chi Method for treating cancer

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
「癌症免疫療法」，維基百科。
Graff, Julie N., et al. "Early evidence of anti-PD-1 activity in enzalutamide-resistant prostate cancer." Oncotarget 7.33 (2016): 52810.
Graff, Julie N., et al. "Early evidence of anti-PD-1 activity in enzalutamide-resistant prostate cancer." Oncotarget 7.33 (2016): 52810. 「癌症免疫療法」，維基百科 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201834650A (zh) 2018-10-01
CN110494137B (zh) 2022-09-20
CN110494137A (zh) 2019-11-22
WO2018161279A1 (en) 2018-09-13
US20200009127A1 (en) 2020-01-09
US11285143B2 (en) 2022-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2662298C2 (ru) Лечение рака комбинацией плинабулина и таксана
CN110494166A (zh) 组合疗法
RU2753523C2 (ru) УЛУЧШЕННЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС ИНГИБИТОРОВ ПРОТИВ ИММУННОЙ КОНТРОЛЬНОЙ ТОЧКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ЭКСТРАКТ PHY906, ЭКСТРАКТ Scutellaria baicalensis Georgi (S) ИЛИ СОЕДИНЕНИЕ ИЗ ТАКИХ ЭКСТРАКТОВ
CN109475629A (zh) 用notch和pd-1或pd-l1抑制剂的组合治疗
JP2019510785A (ja) 癌を処置する方法
JP2023542093A (ja) 抗腫瘍治療におけるチアウラニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの使用
CN109310685A (zh) 用于治疗癌症的notch和pi3k/mtor抑制剂的组合疗法
CN108463221A (zh) 吲哚类化合物刺激免疫系统的用途
BR112019009799A2 (pt) método para tratar câncer em um paciente
Lipson et al. CA224-047: a randomized, double-blind, phase II/III study of relatlimab (anti–LAG-3) in combination with nivolumab (anti–PD-1) versus nivolumab alone in previously untreated metastatic or unresectable melanoma
CN113453671A (zh) 用于治疗癌症的Raf抑制剂和CDK4/6抑制剂的组合疗法
TWI707681B (zh) 哺乳類雷帕黴素靶蛋白抑制劑及氯喹於治療癌症之用途
EP3127544B1 (en) Anti-tumor drug containing anti-tumor platinum complex, and anti-tumor effect enhancer
CN110545803A (zh) 用于淋巴结阳性、早期、激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌的辅助治疗的内分泌疗法和abemaciclib组合
JP7504106B2 (ja) がんの処置のための組合せ物
RU2524309C1 (ru) Способ выбора тактики лечения местно-распространенного рака предстательной железы
US20220202804A1 (en) Compositions and methods to treat cancer
Sun et al. 1320TiP The efficacy and safety of stereotactic body radiation therapy (SBRT) plus toripalimab with or without bevacizumab as second-line treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A prospective, multicenter, open-label, phase II study
CN103826645A (zh) 砷在癌症治疗保护中的用途
CN102614180A (zh) 伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用
US10758581B2 (en) Treatment of cancer
US11382892B2 (en) Method for administration
WO2021031998A1 (en) Recombinant polypeptides and uses thereof
Solomon et al. Avelumab in Combination With Lorlatinib or Crizotinib in Patients With Previously Treated Advanced NSCLC: Phase 1b/2 Results From the JAVELIN Lung 101 Trial
Jentadueto NEW DRUG APPROVALS