CN106794308A

CN106794308A - 可复位药物输送装置

Info

Publication number: CN106794308A
Application number: CN201580054526.0A
Authority: CN
Inventors: P·R·德雷珀
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi SA; Sanofi Aventis France
Priority date: 2014-10-09
Filing date: 2015-10-09
Publication date: 2017-05-31
Anticipated expiration: 2035-10-09
Also published as: DK3204090T3; EP3204090B1; US11000648B2; JP2017530801A; CN106794308B; WO2016055634A1; US20170239423A1; EP3204090A1; JP6618995B2

Abstract

本发明总体上涉及一种用于选择和分配多个用户可变剂量的药剂的可复位药物输送装置。该药物输送装置包括：壳体(10)；药筒保持器(20)，其可释放地附接到壳体(10)的远端；活塞杆(30)，其接合壳体插件(150)和驱动构件(40)；剂量设定构件(60)，其在壳体(10)内被引导，以允许剂量设定构件(60)在剂量设定和剂量分配期间旋转；离合器(120)，其用于将驱动构件(40)和剂量设定构件(60)在转向上联接起来。根据本发明，壳体插件(150)在转向上约束于壳体(10)并且可以与驱动构件(40)一起相对于壳体(10)在剂量设定和分配位置与复位位置之间轴向移动，在复位位置中，驱动构件(40)从壳体(10)在转向上断开。

Description

可复位药物输送装置

技术领域

本发明总体上涉及用于选择和分配多个用户可变剂量的药剂的药物输送装置。

背景技术

笔型药物输送装置可以应用于由没有经过正式医疗训练的人进行定期注射的场合。这在患有糖尿病的患者中可能越来越普遍，自我治疗使得这样的患者能够有效地控制其疾病。在实践中，这种药物输送装置允许用户个别地选择和分配多个用户可变剂量的药物。本发明不涉及所谓的固定剂量装置，这种固定剂量装置仅允许分配预定剂量，而没有增加或减少设定剂量的可能性。

基本上有两种类型的药物输送装置：可复位装置(即，可重复使用)和不可复位装置(即，一次性的)。例如，一次性笔型输送装置作为独立装置提供。这种独立装置不具有可移除的预填充药筒。相反，预填充的药筒在不破坏装置本身的情况下不能从这些装置移除和更换。因此，这种一次性装置不需要具有可复位的剂量设定机构。本发明涉及可重复使用的装置，其允许装置的复位和药筒的更换。装置的复位通常涉及将活塞杆或导螺杆从伸出(远侧)位置(即，剂量分配之后的位置)移动到更加缩回的(近侧)位置。

这些类型的笔型输送装置(如此命名是因为它们通常类似于放大的自来水笔)通常包括三个主要元件：药筒区段，其包括通常被包含在壳体或保持器内的药筒；针组件，其连接到药筒区段的一端；计量区段，其连接到药筒区段的另一端。药筒(通常称为安瓿)一般包括：贮存器，其填充有药剂(例如，胰岛素)；可移动橡胶型塞子或阻塞件，其位于药筒贮存器的一端；顶部，其具有位于另一通常为颈缩端处的可刺穿橡胶密封件。一般使用卷边的环形金属带将橡胶密封件保持就位。虽然药筒壳体一般由塑料制成，但是药筒贮存器历史上由玻璃制成。

针组件一般是可更换的双头针组件。在注射之前，将可更换的双头针组件附接到药筒组件的一端，设定剂量，然后给送设定的剂量。这种可移除的针组件可以螺纹连接到或推压(即，卡扣)到药筒组件的可刺穿密封端上。

配量区段或剂量设定机构一般是笔装置中用于设定(选择)剂量的部分。在注射期间，容纳在剂量设定机构内的心轴或活塞杆压靠药筒的塞子或阻塞件。该力使容纳在药筒内的药剂通过附接的针组件注射。在注射之后，如大多数药物输送装置和/或针组件制造商和供应商通常推荐的，移除并且丢弃针组件。

药物输送装置类型的进一步区分是指驱动机构。有的装置是手动驱动的，例如，通过用户向注射按钮施加力，有的装置由弹簧等驱动，有的装置组合了这两个概念，即仍然需要用户施加注射力的弹簧辅助装置。弹簧型装置包括预加载的弹簧和在剂量选择期间由用户加载的弹簧。一些储能装置使用弹簧预载和例如在剂量设定期间用户提供的附加能量的组合。

例如从WO 2014/033195 A1和EP 2 274 030 B1已知手动驱动的可重复使用的药物输送装置。这些装置包括最后剂量机构，该最后剂量机构防止设定的剂量超过药筒中剩余的药剂量。更换药筒允许通过沿与分配方向相反的方向推动活塞杆来使该最后剂量机构复位。

EP2274030B1中描述的装置包括：壳体；药筒保持器，其可释放地附接到壳体；活塞杆，其接合壳体插件和驱动构件；剂量设定构件，其在壳体内被引导，以允许剂量设定构件在剂量设定和剂量分配期间旋转；离合器，其用于在转向上将驱动构件和剂量设定构件在转向上联接起来。壳体插件与活塞杆螺纹接合。在转向上约束于壳体的锁定元件可相对于壳体在接合壳体插件以防止壳体插件旋转的近侧位置与使壳体插件从壳体脱离的远侧复位位置之间轴向移动。该装置的最后剂量机构包括具有开口的套筒，如果设定的剂量超过药筒中剩余的药剂量，则该开口与活塞杆近侧区域中的扩大部分接合。因此，推回活塞杆同时使最后剂量机构复位。然而，这种仅推回活塞杆的复位程序不适合于最后剂量机构不由活塞杆的轴向位置触发的装置。

最后剂量机构，如上述装置中的最后剂量机构，包括通过驱动套筒的旋转而被驱动的螺母。然而，这些最后剂量机构都要求维持活塞杆的轴向位置和驱动套筒的旋转位置的相对正时，即，它们要求活塞杆的轴向位置和驱动套筒的旋转位置(相对于最后剂量螺母)一起复位。本发明的一个目的是提供一种改进的可复位药物输送装置，其中最后剂量机构可以在束缚更少的情况下复位，例如独立于活塞杆的轴向位置。

发明内容

该目的通过根据权利要求1的药物输送装置来解决。根据本发明，壳体插件在转向上约束于壳体，并能够与驱动构件一起相对于壳体在优选的是位于近侧的剂量设定和分配位置与优选的是位于远侧的复位位置之间轴向移动，在复位位置中，驱动构件从壳体在转向上断开。在装置复位期间允许驱动构件相对于壳体自由旋转，不仅允许活塞杆复位，活塞杆复位可以使活塞杆转回到壳体中，而且允许与驱动构件相互作用的最后剂量机构复位。本发明的一个关键特征是，驱动构件通过其相对于壳体的轴向位置来确定该装置是处于复位模式还是处于剂量设定和分配模式。优选的是，在剂量设定和剂量分配期间，驱动构件在轴向上位置固定。位置固定可以包括通过弹簧致使驱动构件偏向于靠在轴向抵靠部上来将驱动构件保持就位。

本发明在驱动构件的相对旋转用于最后剂量机构的装置中是特别有用的，因为壳体插件和驱动构件允许驱动构件在剂量设定和复位期间的这种相对旋转，同时在剂量分配期间防止驱动构件的不期望运动。驱动构件的相对旋转可以是相对于壳体的相对旋转。优选的是，它是相对于剂量设定构件的相对旋转。例如，可以设置介于驱动构件和剂量设定构件之间的最后剂量螺母，使得驱动构件和剂量设定构件的相对旋转造成最后剂量螺母轴向行进直到其到达最后剂量止挡。在一个优选实施例中，最后剂量螺母与驱动构件和剂量设定构件中的一个(优选驱动构件)螺纹接合，并且在转向上约束于驱动构件和剂量设定构件中的另一个(优选剂量设定构件)，但能够相对于驱动构件和剂量设定构件中的另一个轴向移动。

如果药物输送装置优选的是包括用于防止设定的剂量超过药筒中剩余液体量的最后剂量保护机构，则这具有的优点是用户知道在开始剂量输送之前将被输送多少。它还确保剂量输送以受控的方式停止，而塞子不进入药筒的直径较小的颈部，塞子进入药筒的小直径颈部可能导致剂量不足。例如，如果最后剂量保护机构包括介于驱动构件和任何在剂量设定和剂量分配期间旋转的其它部件之间的螺母构件，则螺母构件在剂量设定期间仅轴向移动，而在剂量分配期间相对于该部件保持不动。螺母构件可以是全螺母或其一部分，例如半螺母。

在一个优选实施例中，该装置还包括至少一个弹簧，该至少一个弹簧致使壳体插件和驱动构件偏向于进入复位位置。换句话说，一旦允许轴向运动例如通过拆下药筒保持器，壳体插件和驱动构件就会在弹簧的作用下占据复位位置。壳体插件和驱动构件可以联接成使得壳体插件在其轴向移动时将驱动构件带入剂量设定和分配位置中，使得驱动构件在其轴向移动时将壳体插入带入复位位置。例如，这种构造可以通过驱动构件和壳体插件的轴向抵靠来实现。本发明的一个实施例可以包括壳体插件的套筒状部分，该套筒状部分被容纳在驱动构件的管状远侧部分中，用以提供轴向抵靠，但允许驱动构件相对于壳体插件自由旋转。

另外，有利的是，在壳体和壳体插件之间作用有另外的弹簧，用以致使壳体插件进一步向远侧方向偏(这将离合器弹簧在其功能中用于拨转棘轮机构的力要求，与致使壳体插件充分地向远侧致偏并反作用于复位期间用户施加的轴向力的要求相分离)。

装置的复位可以以不同的方式开始。由于复位通常涉及更换药筒，因此优选通过将药筒保持器从外壳拆下以允许更换药筒来开始复位。优选的是，壳体插件和药筒保持器例如通过轴向抵靠而联接，使得药筒保持器在其(重新)附接到壳体时，在其轴向运动时带动壳体插件。从壳体中移除药筒保持器则允许驱动构件和壳体插件轴向位移，这种轴向位移例如由弹簧引起。

活塞杆可以与壳体插件永久螺纹接合。例如，壳体插件可以包括接合活塞杆的外螺纹的内螺纹，而驱动构件在转向上约束于活塞杆。

在本发明的另一实施例中，该装置包括锁定元件，该锁定元件在转向上约束于壳体，但可相对于壳体在优选的是位于近侧的剂量设定位置与优选的是位于远侧的剂量分配位置之间轴向移动，在剂量设定位置中，驱动构件在转向上约束于壳体，在剂量分配位置中，驱动构件与壳体在转向上断开。锁定元件可以在轴向上约束于例如位于装置近端处的分配按钮或触发器。换句话说，锁定元件的轴向位置限定了该装置是处于剂量设定模式还是处于剂量分配模式。优选的是，所述至少一个弹簧致使锁定元件偏向于进入其剂量设定位置。作为替代，可以提供另外的弹簧，致使锁定元件偏向于进入其剂量设定位置。

如果装置没有拨选延伸，即，具有恒定长度，而不管剂量设定的大小，则操作起来可以更加用户友好。此外，这可以通过防止污垢等的进入而使装置更可靠。对于没有拨选延伸的装置，剂量设定构件可在轴向上约束于壳体。

根据一个优选实施例，药物输送装置是弹簧驱动装置。驱动弹簧，优选的是扭转弹簧，可以介于壳体和剂量设定元件之间。提供产生剂量分配所需的力或扭矩的弹性驱动构件(例如，扭转弹簧)，减小了用户施加的用于剂量分配的力。这对于灵活性受损的用户尤其有用。另外，通过提供弹性构件可以省略已知的手动驱动装置中作为所需分配行程结果的拨选延伸，因为仅需要很小的触发行程来释放弹性构件。驱动弹簧可以至少部分地预加载和/或可以在剂量设定期间由用户加载。

在该实施例的进一步发展中，剂量设定构件和驱动构件之间的离合器是滑动离合器，其具有在驱动构件上的第一离合器齿和在离合器构件上的第二离合器齿，离合器构件例如是离合器片或离合器环，其在剂量设定和剂量分配期间在转向上约束于剂量设定构件。例如，第一和/或第二离合器齿可以分别分布成为一圈齿，优选的是面向轴向方向。离合器结构和相应的离合器结构可以各自包括一系列齿，优选为锯齿，这些齿如果相互间不太牢固地压靠在一起，则允许相互滑动。换句话说，通过允许套筒和/或离合器元件克服所述至少一个弹簧(或者作为替代，一个单独的离合器弹簧)的力而轴向平移，可以克服离合器弹簧的致偏而超越离合器结构。由于不断地脱离和之后重新接合到下一个止动位置，这种超越可能导致套筒和/或离合器元件的振荡的轴向运动。重新接合可以产生可听到的喀哒声，所需扭矩输入的变化可以给出触觉反馈。

优选的是，驱动构件和剂量设定构件之间的离合器是滑动离合器，其在剂量设定期间允许驱动构件和剂量设定构件之间在两个方向上相对旋转，用以增加或减小设定的剂量。如果装置是弹簧驱动装置，则离合器齿可设计成根据相对旋转方向提供用于克服离合器的不同阻力。例如，斜坡角可以平缓，导致剂量增加方向上的阻力小，斜坡角可以陡，导致剂量减小方向上的阻力大。

在另一个优选实施例中，药物输送装置还包括在径向上介于外壳体和剂量设定构件之间的计量元件。计量元件可相对于壳体轴向移动并且与剂量设定元件螺纹接合。外壳可以包括至少一个孔口，计量元件可以包括至少一个孔口。如果剂量设定构件是在其外表面上包括标记的数字套筒，则在剂量设定和剂量分配期间，至少一个标记能够通过计量元件的孔口和壳体的孔口看见。术语“孔口”可以包括外壳或计量元件中的简单开口或透明窗口或透镜。可以使用“双注射(twin-shot)”成型技术来将窗口结合在壳体中。例如，外壳在“第一次注射”期间用半透明材料模制，外壳的外覆件用不透明材料在“第二次注射”期间模制。

计量元件可以在外壳内在轴向上被引导，使得剂量设定构件的旋转引起计量元件的轴向位移。因此，计量元件的位置可以用于识别实际设定的和/或分配的剂量。计量构件区段的不同颜色可以有助于识别设定的和/或分配的剂量，而不需要读取显示器上的数字、符号等。当计量元件与剂量设定元件螺纹接合时，剂量设定元件的旋转引起计量元件相对于剂量设定元件以及相对于壳体的轴向位移。计量元件可以具有在装置的纵向方向上延伸的罩或带的形式。作为替代，计量元件可以是套筒。在本发明的一个实施例中，剂量设定元件标记有布置在螺旋路径上的数字或符号序列。在剂量设定构件位于计量元件径向内侧的情况下，这允许剂量设定构件上的数字或符号中的至少一个通过孔口或窗口是可见的。换句话说，计量元件可以用于遮蔽或覆盖剂量设定元件的一部分，允许仅看到剂量设定元件的有限部分。该功能可以是计量元件本身适于识别或者指示实际设定和/或分配的剂量的补充。

总的来说，计量元件和剂量设定构件的构思适用于具有或不具有驱动弹簧的各种类型的装置。在一个优选实施例中，剂量设定构件在剂量设定期间适于在外壳体内并且相对于外壳体进行纯粹的旋转运动。换句话说，剂量设定构件在剂量设定期间不执行平移运动。这避免了剂量设定构件从外壳体旋出，或者外壳体必须被加长以将剂量设定构件覆盖在外壳体内。

计量元件和剂量设定构件的相对运动还可用于限定最小剂量位置和最大剂量位置。一般来说，最小可设定剂量为零(0个国际单位(IU)的胰岛素制剂)，使得限制器在剂量分配结束时停止装置。可以限制例如60个、80个或120个IU的胰岛素制剂的最大可设定剂量，以降低过剂量的风险，并且避免分配非常高剂量所需的额外的弹簧扭矩，同时仍然适用于需要不同剂量大小的广泛的患者。优选的是，最小剂量和最大剂量的限制由硬止挡结构提供。例如，计量元件包括最小剂量转向止挡和最大剂量转向止挡，并且剂量设定构件包括最小剂量转向配对止挡和最大剂量转向配对止挡。相应的止挡和配对止挡的抵靠阻挡计量元件和剂量设定元件之间进一步的相对运动。当剂量指示器在剂量设定期间以及在剂量分配期间相对于计量元件旋转时，这两个部件适合于形成可靠且坚固的限制器机构。

注射装置可以包括用于产生触觉和/或听觉反馈的至少一个喀哒发声器机构。在剂量设定(增加和/或减少剂量)、剂量分配和/或在剂量分配结束时，可以产生反馈。

根据本发明的一个优选实施例，通过旋转位于壳体近端处的拨选把手来设定剂量。通过按压按钮并且使按钮沿远侧方向轴向移动来开始剂量的输送。当按钮保持按下时剂量输送继续，直到已经输送了全部的设定剂量。该机构提供关于每个剂量的设定和输送的听觉、视觉和触觉反馈。优选的是，该机构包括用于存储能量的螺旋驱动弹簧，该弹簧在剂量设定期间通过用户旋转拨选把手的动作被加载。弹簧能量被存储直到机构被触发用于分配，此时，存储的能量用于将药剂从药筒输送到用户。优选的是，可以在零和预定的最大值之间按增量选择任何剂量大小，使药剂和用户情形相适应。该机构允许通过在与选择剂量时相反的方向上旋转拨选把手来取消剂量，而不会分配任何药剂。

在另一个实施例中，在或者驱动套筒或者锁定元件上的花键齿是成角度的，使得当按钮被释放时，花键齿的重新接合使驱动套筒稍微地倒转。这种倒转解除了数字套筒相对计量元件在零剂量止挡抵靠部处的接合，补偿了机构中间隙(例如由于公差造成)的影响，否则的话，会导致在拨选装置获取后续剂量时活塞杆稍微前进而分配药剂(由于数字套筒零剂量止挡不再约束机构，而是约束返回至驱动套筒与壳体之间的花键)。

本发明的另一个独立方面涉及一种使药物输送装置(例如上述装置)复位的方法，该方法包括以下步骤：拧开药筒保持器，用新药筒或手动推回活塞杆，将新药筒与药筒保持器重新附接到一起。优选的是，拧开药筒保持器允许触发器弹簧向远侧方向轴向移动壳体插件、驱动套筒和离合器片。该轴向行进优选的是足以断开锁定元件和驱动套筒之间的花键以及离合器片和数字套筒之间的花键。它也可以解除来自触发器弹簧的一些压缩。在该方法的第二步中，用户可以将新药筒装配到药筒保持器中，将支承件和活塞杆推回到机构中。当活塞杆返回到机构中时，由于与壳体插件形成螺纹接口，可在活塞杆中产生旋转。该活塞杆的旋转使得驱动套筒由于二者花键接口而旋转，用于使最后剂量螺母朝其起始位置倒转。最后，在复位即将结束时，药筒保持器优选接触壳体插件，此时，支承件、活塞杆和最后剂量螺母可能已经达到完全复位位置。药筒保持器的旋转优选用于使壳体插件和驱动套筒向近侧方向移动，使驱动套筒和锁定元件之间的花键重新接合，使离合器片和数字套筒之间的花键重新接合。

药物输送装置可包含含有药剂的药筒。本文中使用的术语“药剂”(medicament)意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，

其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acutecoronary syndrome，ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(macular degeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。

胰岛素类似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的赖氨酸可以替换为Pro；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素；和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：H His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表：

H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010)

H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5 des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。

激素例如在Rote Liste,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysishormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory activepeptides)和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine(生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。

抗体是球状血浆蛋白质(～150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。

Ig单体是“Y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。

哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。

不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域：一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。

如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环--其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity DeterminingRegions，CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。

“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab')2片段，其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2的二硫键可以裂解以获得Fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。

药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的盐，其中R1至R4彼此独立地为：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington'sPharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。

药学可接受溶剂合物例如水合物。

附图说明

现在将结合附图描述本发明的非限制示例性实施例，在附图中：

图1a示出了本发明的药物输送装置在最小剂量位置时的俯视图；

图1b示出了图1a药物输送装置拨选了96个单位的剂量时的俯视图；

图2示出了图1a装置中诸部件的分解图；

图3示出图1a装置处于剂量设定模式下的剖视图；

图4a、图4b以剖视图示出图1a装置处于剂量设定模式下的细节；

图5a、图5b以剖视图示出图1a装置处于剂量分配模式下的细节；

图6a、图6b以剖视图示出图1a装置处于复位模式下的细节；

图7a～图7c以剖视图示出了使图1a装置复位的顺序。

具体实施方式

图1a示出了呈注射笔形式的药物输送装置。该装置具有远端(图1a中的左端)和近端(图1a中的右端)。药物输送装置的零部件在图2中示出。药物输送装置包括主体或壳体10、药筒保持器20、导螺杆(活塞杆)30、驱动套筒40、螺母50、作为剂量指示器(数字套筒)60的剂量设定构件、按钮70、拨选把手或剂量选择器80、扭转弹簧90、锁定元件100、计量元件110、离合器元件120、离合器弹簧130、支承件140、壳体插件150和盖160。具有针座和针盖的针组合体(未示出)可以作为附加部件提供，其可以像上文解释的那样更换。所有部件都围绕图3a中所示的机构的共同主轴线I同心地定位。

壳体10或主体是大体管状元件。壳体10为液体药剂药筒和药筒保持器20提供位置，为观察剂量指示器60和计量元件110上的剂量数提供窗口11、11b，以及在其外表面上提供用以轴向固位剂量选择器80的结构，例如周向凹槽。壳体10还具有用于轴向引导计量元件110的至少一个内部轴向取向的槽口等。此外，壳体插件150在壳体10内在轴向上被引导，使得相对旋转被防止，同时优选的是允许受到限制的轴向相对运动。此外，锁定元件100在壳体10中被轴向引导，使得相对旋转被防止，但允许轴向相对运动。

药筒保持器20包含可更换的药筒，并且用于限制壳体插件150向远侧方向的轴向移动。当药筒保持器20被移除时，触发器弹簧130向远侧方向沿轴向施力于壳体插件150、驱动套筒40和离合器片120，使锁定元件100和驱动套筒40之间的花键齿41、101以及离合器片120和数字套筒60之间花键齿脱离，允许装置复位。可以设置致偏弹簧(未示出)作用在壳体10和药筒之间，致使药筒向远侧方向偏。提供可移除的盖160，用于套在药筒保持器20上，并且可以经由夹持结构固位在壳体10上。

活塞杆30是细长导螺杆元件，其具有外螺纹31和至少一个轴向延伸的花键或肋。活塞杆30经该花键接口在转向上约束于驱动套筒40。当旋转时，活塞杆30通过其与壳体插件150形成的螺纹接口31、151被迫相对于壳体10轴向移动。支承件140附接到活塞杆30的远端，例如通过卡扣连接。

驱动套筒40是围绕活塞杆30并且至少部分地被容纳在剂量设定构件60内的管状构件。驱动套筒40从与数字套筒60形成的接口42、121(经由离合器片120)一直延伸到与锁定元件100形成的花键齿接口41、101。这在剂量设定期间向驱动套筒40提供转向约束。当按下按钮70时，锁定元件100向远侧方向轴向移动，使得这些花键齿41、101脱离，允许驱动套筒40在驱动弹簧90的作用下旋转，从而分配设定的剂量。

最后剂量螺母50位于数字套筒60与驱动套筒40之间。最后剂量螺母50经花键接口在转向上约束至数字套筒60。当在数字套筒60和驱动套筒40之间发生相对旋转时，即仅在拨选和复位期间，最后剂量螺母50经由螺纹接口相对于驱动套筒40沿着螺旋路径移动。

剂量设定构件60是管状数字套筒，其经由其远端处的夹子被约束于壳体10，以在所有条件下允许旋转但不能轴向平移。数字套筒60标记有一系列数字，这一系列数字通过在计量元件110中的贯通开口111和壳体10中的槽口状窗口11b可见，以表示药剂的拨选剂量。在附图所示的实施例中，剂量设定构件60包括在组装期间固定到一起的下部零件60a和上部零件60b。下部零件60a设置有数字，并且设置有与计量元件110接合的螺纹。上部零件60b包括与离合器片120形成的花键接口61、122。

当处于拨选状态时，按钮70花键连接到数字套筒60的上部零件60b。当按钮70被按压以触发分配时，该花键接口断开。按钮70当被按下时通过花键接合在转向上约束于壳体10。剂量选择器80在径向上约束于壳体10，在转向上约束于按钮70。此外，按钮70包括在剂量分配期间与上部零件60b上的棘轮结构相互作用的柔性喀哒声发生器臂。

拨选手柄80在径向上约束于壳体10，在转向上约束于按钮70。

驱动弹簧90的一端附接到锁定元件100，另一端附接到数字套筒60。驱动弹簧90在组装时预卷绕，使得当机构处于拨选了零单位的情况时，驱动弹簧90施加扭矩到数字套筒60。使剂量选择器80旋转以设定剂量的动作使数字套筒60相对于壳体10旋转，并且对驱动弹簧90加载。

锁定元件100主要具有臂或半管壳的形式，并且在所有条件下都在转向上花键连接到壳体10，在轴向上约束于按钮70。锁定元件100可以相对于壳体10在近侧的剂量设定位置(将驱动套筒40锁定到壳体)和远侧的剂量分配位置(允许驱动套筒40旋转)之间轴向移动。锁定元件100具有当处于其剂量设定位置时与驱动套筒的对应齿41啮合的齿101。

计量元件110被约束以防止旋转，但是允许经由花键接口相对于壳体10平移。计量元件110在其内表面上具有螺旋结构，这些螺旋结构与在剂量设定构件60中的螺旋螺纹切口接合，使得剂量设定构件60的旋转引起计量元件110的轴向平移。计量元件110上的这些螺旋结构还产生靠着剂量设定构件60中螺旋切口的端部的止挡抵靠部，用以限制可以设定的最小和最大剂量。开口或窗口111允许通过计量元件110看到剂量设定构件60的一部分。

当处于拨选和分配条件时，离合器片120通过接口61、122花键连接到数字套筒60的上部零件60b。在进入复位状态时，离合器片120向远侧方向轴向移动，使该花键接口61、122与数字套筒60的上部零件60b断开。离合器片120也经由棘轮接口42、121联接到驱动套筒40，这发生在轴向抵靠时。棘轮机构在数字套筒60和驱动套筒40之间提供对应于每个剂量增量的止动位置，并且在顺时针和逆时针相对旋转期间接合不同的斜坡齿角。

离合器或触发器弹簧130在轴向上介于离合器120和按钮70之间。在静止位置，触发器弹簧130在按钮70上向近侧方向施加致偏力，以确保按钮70的花键与数字套筒60的上部零件60b接合。

支承件140在轴向上约束于活塞杆30并作用在液体药剂药筒内的塞子上。

壳体插件150在转向上花键连接到壳体10，并且被触发器弹簧130偏向远侧方向靠在抵靠药筒保持器20上。驱动套筒40和离合器片120的轴向位置也由触发器弹簧130的动作限定，触发器弹簧130向远侧方向施加致偏力，确保驱动套筒40的花键与锁定元件100接合，以及确保驱动套筒40和离合器片120之间的棘轮机构42、121接合。这些部件向远侧方向的最大行程由壳体插件150和药筒保持器20之间的止动面限定。

如图1a、图3a、图4a和图4b所示，当装置处于备用状态或剂量设定模式时，数字套筒60靠着与计量元件110形成的零剂量抵靠部定位，并且按钮70未被压下。数字套筒60上的标记“0”可通过外壳10和计量元件110的窗口11b和111看到。在组装装置期间预卷绕多圈的驱动弹簧90施加扭矩到数字套筒60，并且被零剂量抵靠部阻止旋转。也可以由于与零剂量止挡之间的偏离以及驱动套筒40的花键齿的角度偏离，使机构稍微倒转。这样做的效果是当拨选剂量以及零剂量抵靠部脱离时防止可能的渗漏。

用户通过顺时针旋转剂量选择器80来选择可变剂量的液体药剂，旋转剂量选择器80在数字套筒60中产生相同的旋转。数字套筒60的旋转使得驱动弹簧90加载，增加存储在其内的能量。当数字套筒60旋转时，计量元件110由于其螺纹接合而轴向平移，从而显示所拨选的剂量的值。计量元件110在窗口区域的两侧具有凸缘，这些凸缘覆盖印刷在数字套筒60上的、与所拨选的剂量相邻的数字，以确保只有设定的剂量数字能够被用户看见。

除了典型地在这种类型装置上的离散剂量数字显示之外，这种类型的机构的一个特定元素还包括视觉反馈结构。计量元件110的远端112通过壳体10中的小窗口11a产生滑尺(如果需要，滑尺也可以使用在不同螺旋轨道上与数字套筒60接合的单独部件形成)。当用户设定剂量时，计量元件110轴向平移，所移动的距离与设定的剂量的大小成比例。该特征向用户提供关于所设定剂量的大致大小的清楚反馈。比较图1a和图1b，示出了计量元件110的远端112在剂量设定期间如何向近侧移动。自动注射器机构的分配速度可能高于手动注射器装置的分配速度，因此可能无法在分配期间读取数字剂量显示。计量元件110特征在分配期间向用户提供关于分配进度的反馈，而不需要读取剂量数字本身。

计量元件110显示可以由不透明的滑动元件显露下面的对比彩色元件形成。作为替代，隐藏的部件可以印有粗体数字或其它标识，以提供更精确的分辨率。另外，计量元件110显示模拟剂量设定和分配期间的注射器动作。

驱动套筒40由于其花键齿41与锁定元件100的齿101接合而在设定剂量时被阻止旋转，而离合器片120由于其花键齿61、122与数字套筒60接合而旋转。因此，必然在离合器片120和驱动器套筒40之间通过棘轮机构接口42、121发生相对旋转。

使剂量选择器80旋转所需的用户扭矩是卷紧驱动弹簧90所需的扭矩以及超越棘轮结构42、121所需的扭矩的总和。触发器弹簧130设计成为棘轮结构提供轴向力并且致使离合器片120偏移到驱动套筒40上。该轴向载荷用于维持离合器片120和驱动套筒40的棘轮齿接合。在剂量设定方向上超越棘轮42、121所需的扭矩是触发器弹簧130施加的轴向载荷、棘轮机构42、121的顺时针斜坡角度、配合表面之间的摩擦系数和棘轮结构42、121的平均半径的函数。

当用户旋转剂量选择器80足以使机构增加1个增量时，离合器片120相对于驱动套筒40旋转1个棘轮齿。此时，棘轮齿42、121重新接合到下一个止动位置。可听见的咔哒声通过棘轮机构重新接合产生，可触知的反馈通过所需扭矩输入的变化提供。数字套筒60和驱动套筒40的相对旋转导致最后剂量螺母50沿其螺纹路径朝驱动套筒40上的其最后剂量抵靠部行进。

在没有用户扭矩施加到剂量选择器80的情况下，现在数字套筒60仅仅通过离合器片120和驱动套筒40之间的棘轮接合42、121防止由于驱动弹簧90施加的扭矩而旋转。沿逆时针方向超越棘轮所需的扭矩是触发器弹簧130施加的轴向载荷、棘轮机构42、121的逆时针斜坡角度、配合表面之间的摩擦系数和棘轮结构的平均半径的函数。超越棘轮所需的扭矩必须大于由驱动弹簧90施加到数字套筒60(以及因此施加到离合器片120)的扭矩。棘轮机构斜坡角度因此沿逆时针方向增加以确保情况是这样的，同时确保拨选扭矩尽可能小。

用户现在可通过继续沿顺时针方向旋转剂量选择器80来选择增加所选择的剂量。对于每个剂量增量重复超越离合器片120和驱动套筒40之间的棘轮机构接口42、121的过程。对于每个剂量增量，额外的能量存储在驱动弹簧90内，并且对于所拨选的每个增量，通过棘轮齿42、121的重新接合提供听觉和触觉反馈。旋转剂量选择器80所需的扭矩随着卷绕驱动弹簧90所需的扭矩的增加而增加。因此，沿逆时针方向超越棘轮42、121所需的扭矩必须大于当已达到最大剂量时驱动弹簧90施加到数字套筒60上的扭矩。

如果用户继续增加所选择的剂量，直到达到最大剂量限度，则套筒60与其在计量元件110上的最大剂量抵靠部接合。这防止了数字套筒60、离合器片120和剂量选择器80的进一步旋转。

根据机构已经提供了多少增量，在选择剂量期间，最后剂量螺母50可以接触其与驱动套筒40形成的最后剂量抵靠部，如图7a所示。该抵靠部防止数字套筒60和驱动套筒40之间的进一步相对旋转，因此限制了可以选择的剂量。最后剂量螺母50的位置通过每次用户设定剂量时已经产生的、数字套筒60和驱动套筒40之间的相对旋转的总数来确定。

在机构处于已经选择了剂量的状态下，用户能够从该剂量中取消选择任何数量的增量。通过用户逆时针旋转剂量选择器80来实现剂量取消。用户施加到剂量选择器80的扭矩，当与驱动弹簧90施加的扭矩相结合时，足以沿逆时针方向超越离合器片120和驱动套筒40之间的棘轮机构42、121。当棘轮机构被超越时，在套筒60中(经由离合器片120)发生逆时针旋转，这使数字套筒60朝零剂量位置返回，并且使驱动弹簧90松开。数字套筒60和驱动套筒40之间的相对旋转使得最后剂量螺母50沿其螺旋路径返回，远离最后剂量抵靠部。

在机构处于剂量已经被选择的状态下，用户能够启动机构以开始输送剂量。如图5a和图5b所示，剂量的输送通过用户轴向按下按钮70来启动。

当按下按钮70时，按钮70和数字套筒60之间的花键脱离，使按钮70和剂量选择器80从输送机构在转向上断开。按钮70上的花键也与壳体10上的花键啮合(使得剂量选择器80和按钮70在分配期间不旋转)。按钮70的力作用在锁定元件100上，锁定元件100轴向移动并且断开与驱动套筒40形成的花键接合41、101，允许驱动套筒40旋转。作用在离合器片120和驱动套筒40之间的棘轮机构42、121上的力，通过触发器弹簧130的压缩而增加，使得这些部件由驱动弹簧90经数字套筒60驱动而一起旋转而不是超越棘轮42、121。驱动套筒40的旋转使得活塞杆30由于二者花键接合而旋转，并且活塞杆30由于其相对壳体插件150的螺纹接合31、151而前进。数字套筒60旋转也使得计量元件110轴向横移返回到其零位置，由此零剂量抵靠部停止该机构。

剂量分配期间的触觉反馈是通过集成在按钮70中的柔性悬臂喀哒发声器臂来提供的。该柔性悬臂喀哒发声器臂与离合器片120上的棘轮结构径向结合。在分配期间，当离合器片120旋转并且按钮70在转向上联接到壳体10时，棘轮结构与喀哒发声器臂接合，随着输送的每个剂量增量产生可听见的喀哒声。

当用户继续按下按钮70时，通过上述的机械相互作用继续输送剂量。如果用户释放按钮70，则触发器弹簧130将按钮70返回到其静止位置，驱动套筒40变为在转向上受到约束并且停止剂量的输送。

在输送剂量期间，驱动套筒40和数字套筒60一起旋转，使得不会在最后剂量螺母50中发生相对运动。因此，最后剂量螺母50仅在拨选(和复位)期间在驱动套筒40上轴向行进。

一旦通过数字套筒60返回到与计量元件110形成的零剂量抵靠部来停止剂量的输送，用户就可以释放按钮70，释放按钮70使驱动套筒40的花键齿41与锁定元件100的齿101重新接合。机构现在返回至备用状态。

该机构可以包括作用在药筒后面上的致偏弹簧(在该实施例中未示出)。该致偏弹簧有助于剂量精度，因为它确保药筒总是向远侧偏，消除了公差对药筒长度的影响，并消除了当将针安装到装置时药筒向近侧移动的可能性。

可以将驱动套筒40或锁定元件100上的花键齿41、101倾斜，使得当释放按钮70时，花键齿41，101的重新接合使驱动套筒40略微倒转，从而消除数字套筒60对计量元件110的零剂量止挡抵靠部的接合。这补偿了机构中间隙(例如由于公差造成的)的影响，否则当针对随后的剂量拨选装置时可能导致活塞杆30的轻微前进并药剂分配(由于数字套筒60零剂量止挡不再约束机构，而代之以约束返回到驱动套筒40和壳体10之间的花键)。

为了使机构复位，用户首先拧开药筒保持器20，这样允许触发器弹簧130使壳体插件150、驱动套筒40和离合器片120向远侧方向轴向移动。该轴向行程足以断开锁定元件100和驱动套筒40之间的花键41、101以及离合器片120和数字套筒60之间的花键61、122。还消除来了自触发器弹簧130的一些压缩。

然后，用户可以将新药筒安装到药筒保持器20中，并且可以将支承件140和活塞杆30推回到机构中。随着活塞杆30返回到机构中，由于与壳体插件150形成的螺纹接口31、151而在活塞杆30中产生旋转。该活塞杆30的旋转使得驱动套筒40由于其花键接口而旋转，这使得最后剂量螺母50朝其起始位置倒转。

在复位即将结束时，药筒保持器20接触壳体插件150，此时支承件140、活塞杆30和最后剂量螺母50已达到完全复位位置。药筒保持器20旋转的作用是，使壳体插件150和驱动套筒40向近侧方向移动，使驱动套筒40和锁定元件100之间花键41、101重新接合，以及使离合器片120和数字套筒60之间的花键61、122重新接合。

附图标记

10 外壳

11a 开口(窗口)

11b 开口(窗口)

20 药筒保持器

30 活塞杆(导螺杆)

31 外螺纹

40 驱动套筒

41 齿

42 棘轮齿

50 螺母

60 剂量设定元件

61 花键

70 按钮

80 剂量选择器

90 扭转弹簧

100 锁定元件

101 齿

110 计量元件

111 开口

112 远端

120 离合器

121 棘轮齿

122 花键

130 触发器弹簧

140 支承件

150 壳体插件

151 螺纹

160 盖

I 纵向轴线

Claims

1.一种药物输送装置，用于选择和分配多个用户可变剂量的药剂，所述药物输送装置包括：

壳体(10)，其具有远端和近端；

药筒保持器(20)，其可释放地附接到所述壳体(10)的远端；

活塞杆(30)，其接合壳体插件(150)和驱动构件(40)；

剂量设定构件(60)，其在所述壳体(10)内被引导，以允许所述剂量设定构件(60)在剂量设定和剂量分配期间旋转；

离合器(120)，其用于将所述驱动构件(40)和所述剂量设定构件(60)在转向上联接起来，

其特征在于，所述壳体插件(150)在转向上约束于所述壳体(10)并且能够与所述驱动构件(40)一起相对于所述壳体(10)在剂量设定和分配位置与复位位置之间轴向移动，在所述复位位置中，所述驱动构件(40)从壳体(10)在转向上断开。

2.根据权利要求1所述的药物输送装置，还包括至少一个弹簧(130)，所述至少一个弹簧(130)致使所述壳体插件(150)和所述驱动构件(40)偏向于进入到所述复位位置。

3.根据权利要求1或2所述的药物输送装置，其中，所述壳体插件(150)和所述驱动构件(40)联接成使得所述壳体插件(150)在所述壳体插件(150)轴向移动时带动所述驱动构件(40)进入剂量设定和分配位置，使得所述驱动构件(40)在所述驱动构件(40)轴向移动时带动所述壳体插件(150)进入复位位置。

4.根据前述权利要求中任一项所述的药物输送装置，其中，所述壳体插件(150)和所述药筒保持器(20)联接成使得所述药筒保持器(20)在所述药筒保持器(20)附接到所述壳体(10)时，在所述药筒保持器(20)轴向移动时带动所述壳体插件(150)。

5.根据前述权利要求中任一项所述的药物输送装置，其中，所述壳体插件(150)包括与所述活塞杆(30)的外螺纹(31)接合的内螺纹(151)。

6.根据前述权利要求中任一项所述的药物输送装置，还包括具有螺母(50)的最后剂量机构，所述螺母(50)与所述驱动构件(40)和所述剂量设定构件(60)中的一个螺纹接合，在转向上约束于所述驱动构件(40)和所述剂量设定构件(60)中的另一个，但能够相对于所述驱动构件(40)和所述剂量设定构件(60)中的另一个轴向移动。

7.根据前述权利要求中任一项所述的药物输送装置，还包括锁定元件(100)，所述锁定元件(100)在转向上约束于所述壳体(10)，但能够相对于所述壳体(10)在剂量设定位置和剂量分配位置之间轴向移动，在所述剂量设定位置中，所述驱动构件(40)在转向上约束于所述壳体(10)，在所述剂量分配位置中，所述驱动构件(40)与所述壳体(10)在转向上断开。

8.根据权利要求2至7中任一项所述的药物输送装置，其中，所述至少一个弹簧(130)致使所述锁定元件(100)偏向于进入其剂量设定位置。

9.根据前述权利要求中任一项所述的药物输送装置，其中，所述剂量设定构件(60)在轴向上约束于所述壳体(10)。

10.根据前述权利要求中任一项所述的药物输送装置，还包括介于所述壳体(10)和所述剂量设定构件(60)之间的驱动弹簧(90)，优选的是扭转弹簧(90)。

11.根据前述权利要求中任一项所述的药物输送装置，还包括在径向上介于所述壳体(10)和所述剂量设定构件(60)之间的计量元件(110)，其中，所述计量元件(110)能够相对于所述壳体(10)轴向移动并且与所述剂量设定构件(60)螺纹接合。

12.根据权利要求11所述的药物输送装置，其中，所述壳体(10)包括至少一个孔口(11a、11b)，所述计量元件(110)包括至少一个孔口(111)，所述剂量设定构件(60)在其外表面上包括标记，并且其中，在剂量设定和剂量分配期间，所述标记中的至少一个能够通过所述计量元件(110)的孔口(111)和所述壳体(10)的孔口(11b)看见。

13.根据权利要求11或12所述的药物输送装置，其中，所述计量元件(110)包括最小剂量转向止挡和最大剂量转向止挡，所述剂量设定构件(60)包括最小剂量转向配对止挡和最大剂量转向配对止挡。

14.根据前述权利要求中任一项所述的药物输送装置，其中，所述离合器包括离合器齿(42)和离合器构件(120，所述离合器齿(42)在所述驱动构件(40)上，所述离合器构件(120)利用相应的离合器齿(121)在转向上约束于所述剂量设定构件(60)，其中，所述离合器构件(120)能够与所述驱动构件(40)一起相对于所述壳体(10)轴向移动到优选的是位于远侧的复位位置，在复位位置中，所述离合器构件(120)从所述剂量设定构件(60)在转向上断开。

15.根据前述权利要求中任一项所述的药物输送装置，包括含有药剂的药筒。