CN106794137A - 鼻用组合物的改进及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供鼻用组合物，其包含以下部分或由以下部分组成：用于向使用中的患者经鼻施用的液体形式的第一组合物部分和用于向使用中的患者经鼻施用的粉末形式的第二组合物部分。所述第一组合物部分和第二组合物部分根据需要向所述患者分开施用或一起施用。

Description

鼻用组合物的改进及其使用方法
本发明涉及鼻用组合物的改进及其使用方法。
尽管以下描述几乎仅涉及鼻用解充血药组合物及其施用方法，但本领域技术人员会理解，本发明可用于为了任何目的使用的任意鼻用组合物。
已知经鼻给药用于向患者递送药物以获得局部或全身效果。常见的经鼻递送的药物的实例是解充血药和变态反应治疗。药物组合物通常为含有至少一种治疗活性剂的液体喷雾或滴剂的形式，所述治疗活性剂通过使用合适的分配器(例如移液管或滴管)来喷雾或将液滴放置入使用者的鼻腔中以进行施用。
鼻腔覆盖有具有良好血供的薄黏膜。药物分子可从鼻腔穿过黏膜的单上皮层快速转移，并不经肝和肠代谢直接进入患者的全身血液循环。这使得治疗活性剂能够在患者体内快速起效，并且提供了口服给药或其它给药方式之外的其它供选择的施用途径。与液体形式的药物组合物的经鼻给药相关的问题是，在液体通过鼻黏膜吸收之前，所述液体可由于重力和正常的鼻清除(即通过鼻分泌物或黏膜纤毛作用)而流出患者的鼻腔。
为了克服上述问题，已经进行了初步研究，所述研究显示在患有常年性变应性鼻炎的个体中，与标准市售可得的其中不含有黏膜黏附溶液的解充血药溶液相比，其中含有解充血药的单黏膜黏附药物溶液具有更大且更持久的效果(Tzachev等人-Br J ClinPhamacol.2002年1月：53(1)：107-109-“Comparison of the clinical efficacy ofstandard and mucoadhesive based nasal decongestants”)。然而，任何固定制剂药物和黏膜黏附载体的研发可能是昂贵且耗时的。因此仍然需要研发克服现有技术问题的市售可得的鼻用组合物。
因此，本发明的目的是提供改进的鼻用组合物。
本发明的目的是提供使用改进的鼻用组合物的方法。
本发明的另一目的是提供用于经鼻施用的组合疗法及其使用方法。
本发明的另一目的是提供用于鼻用组合物的药盒及其使用方法。
根据本发明的第一方面，提供鼻用组合物，所述鼻用组合物包含以下部分或由以下部分组成：用于向使用中的患者经鼻施用的液体形式的第一组合物部分和用于向所述使用中的患者经鼻施用的粉末形式的第二组合物部分，所述第一组合物部分和第二组合物部分根据需要向所述患者分开或一起施用。
申请人发现，第二粉末组合物部分的提供延长了第一液体组合物部分在鼻腔中与鼻黏膜的接触时间，从而在使用中提高了液体跨过鼻黏膜的转移效率。这进而提高了可包含在所述第一液体组合物部分中的任何药剂或治疗剂的功效。认为所述组合物部分的作用方法是由于第二粉末组合物部分由于第一组合物部分和第二组合物部分的一种或多种组分之间和/或第一组合物部分和第二组合物部分的一种或多种组分与鼻黏膜之间弱的和/或暂时的结合的产生而减慢了对所述第一液体组合物部分的清除的结果。
因此，在一个实施方案中，以使得相对于如果将第一组合物部分单独给予，第二组合物部分改善所述第一组合物部分的黏膜黏附作用的剂量以及第一组合物部分和第二组合物部分的递送之间的时间安排和/或所述第一组合物部分和第二组合物部分的布置来提供所述第二组合物部分。
优选地，所述第二组合物部分的等级和/或浓度的改变可用于改变所述第一组合物部分的黏膜黏附作用，从而使得所述第一液体组合物部分从鼻腔的清除相对更快或更慢。
在一个实施方案中，所述第一液体组合物部分包含任意以下物质或其任意组合或者由任意以下物质或其任意组合组成：一种或多种治疗活性剂、药物、类固醇、药物产品、解充血药、变态反应治疗剂、草药、顺势疗法剂、食品补充剂、益生菌、气道扩张剂和/或类似物。
可用于所述第一液体组合物部分的解充血药的非限制性实例及其浓度的非限制性实例包括：赛洛唑啉(即0.05％w/w)、羟甲唑啉(即0.025-0.05％w/w)和/或类似物。
可用于所述第一液体组合物部分的抗组胺剂的实例是氮卓斯汀(并且其浓度的非限制性实例为0.1％或0.15％w/w)和/或类似物。
可用于所述第一液体组合物部分的鼻用类固醇的非限制性实例包括糠酸莫米松(并且其浓度的非限制性实例为0.05％w/w)、丙酸氟替卡松(并且其浓度的非限制性实例为每剂量88mcg-440mcg)、糠酸氟替卡松(并且其浓度的非限制性实例为每剂量88mcg-440mcg)。
可用于所述第一液体组合物部分的抗毒蕈碱剂的实例包括异丙托溴铵(并且其浓度的非限制性实例为每剂量34-500mcg)。
可用于所述第一液体组合物部分的抗组胺剂和鼻用类固醇的组合的实例包括氮卓斯汀和丙酸氟替卡松。
所述第一液体组合物部分的剂量通常根据对于所讨论的患者的推荐药物使用指南以及所治疗的疾病状态和/或病况来决定。
所述第一液体组合物部分可以是使用合适的经鼻分配器(例如鼻喷雾分配器、鼻移液管、滴鼻器和/或类似物)以液体喷雾或液滴的形式施用于患者的鼻腔。
所述第二粉末组合物部分可由使用者通过使用合适的经鼻分配器(例如挤压瓶)吸入鼻用粉末来施用于患者的鼻腔。用于粉末组合物的可能的经鼻施用器的实例在EP1368090(将其通过援引加入本文)中公开。粉末分配器通常包括含有粉末状组合物的可变形瓶，并且配备有汲取管。使用者用相对的手指在瓶的侧面施加挤压力，使瓶的内部压力相对于大气压力增加。这导致气流通过汲取管从瓶中流出。该气流夹带粉末状物质，从瓶中释放有限量的粉末状物质。
优选地，所述第一组合物部分和/或第二组合物部分的分配装置分别分配预定剂量的液体和粉末，从而控制用于使用者的组合物部分的剂量。
优选地，所述第一组合物部分和/或第二组合物部分的剂量是药学上有效的和/或可接受的剂量。
在一个实施方案中，所述第二粉末组合物部分包含任意以下物质或其任意组合或者由任意以下物质或其任意组合组成：纤维素粉末、羟丙基甲基纤维素(HPMC)粉末、一种或多种治疗活性剂、药剂、类固醇、药物、信号传导剂、气道扩张剂、草药、顺势疗法剂、益生菌、食品补充剂和/或类似物质，例如药物、解充血药、变态反应治疗剂和/或类似物质中的任一种或其任意组合。其还可以含有包含在所述第一液体组合物中的前药的特定催化剂和/或增强剂。
优选地，HPMC是干燥的粉末并且通常是惰性的。
本文中使用的术语“治疗活性剂”通常是适合用于经鼻给药的任何活性物质或其随后活化的非活性前药。
本文中使用的术语“顺势疗法(剂)”或“草(药)”是指得自天然植物或矿物来源的产物。
在一个实施方案中，所述治疗剂、顺势疗法剂和/或草药可具有以下性质中的一种或多种：抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗生素、免疫调节、抗炎、抗失眠、认知增强或影响心血管功能的性质和/或类似性质。
具体的治疗活性剂可包括任意以下物质或其任意组合：阿司匹林、异丙肌苷(isoprenosine)、阿昔洛韦、圣约翰草、缬草提取物、银杏提取物、维生素、大蒜、酸橙(lime)姜、鞣花酸、紫锥花、瑞典花粉、黑胡桃壳、芸香草、苦艾、葡萄柚籽提取物、青花菜、消化酶、透明质酸、黄芪(astralgus)、玫瑰果、龙胆、金丝桃、马栗树、人参、绿茶、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、柑橘、碧萝芷、咖啡因、槲皮素、辅酶Q10、蓍草、茶树、诺丽果汁、脂肪酶、低聚果糖、菊粉、黑小茴香或大蒜素、任意薄荷品种、姜黄和/或类似物。
本文中使用的术语“药剂”是指仅在处方下可获得的，或在使用前需要来自药品和保健产品管理机构的功效、毒性和销售许可的物质。
在一个实施方案中，所述第二组合物部分包含羟甲基纤维素(HPMC)、惰性纤维素粉末和/或类似物，或者由其组成。所述HPMC或纤维素粉末直至其进入患者的鼻腔前保持为粉末形式，其在给药时由于与存在于鼻道中的水分反应立即变成凝胶样物质。
在一个实施方案中，所述第二组合物部分包含纤维素粉末或由纤维素粉末组成，其中存在或不存在一种或多种其它药剂、治疗活性剂、信号传导剂、气道扩张剂、包含在所述第一液体组合物中的前药的特定催化剂和/或增强剂，和/或类似物质。
优选地，所述第二组合物部分包含显著比例的纤维素粉末或HPMC粉末，或由其组成。更优选地，所述第二组合物部分包含以第二组合物部分的总重量计至少50％的HPMC或纤维素粉末，优选至少60％、70％、80％、90％、95％、97％或99％的HPMC或纤维素粉末。
优选地，所述第二组合物部分的剂量为患者的每个鼻孔约1mg-10mg。更优选地，所述剂量为患者的每个鼻孔约2.5mg-7.5mg、约3-7mg、约4-6mg或约5mg。
通常给予所述第一组合物部分和/或第二组合物部分持续如医师推荐的时间尺度，和/或直至被治疗的病况被根除。
在一个实施方案中，所述第二组合物部分为如EP1824450(将其援引加入本文)中所述的HPMC粉末组合物。
所述HPMC或纤维素粉末在20℃下于2％水溶液中的粘度为大约10-20Pa.s(帕斯卡秒)，优选大约13-17Pa.s，更优选14-16Pa.s，并且最优选15Pa.s。通常使用乌氏粘度计测量粘度。
优选地，所述第二组合物是以以下商品名销售的类型： NASAVAL、BOOTS ALLERGYBARRIER、ALERBLOCK或由商标拥有者Nasaleze InternationalLtd.许可的其它名称。这些商品名下的产品通常用作隔离污染物和病菌并防止其进入患者的鼻黏膜的隔离剂。在本发明中，将所述产品以新颖的方式用作密封剂，以在给药液体之前或之后将施用于鼻腔的液体密封。
在一个实施方案中，所述第二组合物部分包含任意以下物质或其任意组合：kalibichromium；增稠剂(如树胶或淀粉)；崩解剂(如乙醇酸钠或交联聚维酮)；脱模剂(如硬脂酸镁)；乳化剂、表面活性剂、抗结块剂、成粒剂、防腐剂、着色剂和/或类似物。
在一个实施方案中，所述第二组合物部分包含在使用时可为患者提供愉快的感觉反馈(其能够使患者认识到所述第二组合物部分的给药已经发生)的信号传导剂或调味剂。所述信号传导剂可以包括任意以下物质或其任意组合：薄荷、薄荷醇、留兰香、任意薄荷品种、姜黄、柠檬、酸橙、胡椒薄荷、桉树、薰衣草、柑橘、草莓、辣椒辣素和/或类似物。
在一个实施方案中，以第二组合物部分的总重量计，所述信号传导剂占所述第二组合物部分的至多50％，优选至多40％、30％、20％、10％、5％、2％、1％、0.5％或0.25％。
在一个实施方案中，所述第二组合物部分在给药所述第一组合物部分之前或之前即刻给药至患者。
在一个实施方案中，所述第一组合物部分在给药所述第二组合物部分之前或之前即刻给药至患者。
在一个实施方案中，所述第一组合物部分和所述第二组合物部分同时或基本上同时给药。
优选地，不管它们的给药次序如何，所述第一组合物部分和所述第二组合物部分按顺序一个接一个给药，并且优选地，在给药一个后立即给药另一个。更优选地，在顺序中的最后或第二位给药所述第二组合物部分。
在一个实施方案中，所述第一组合物部分和第二组合物部分在彼此给药之后小于或等于5分钟；优选小于或等于2分钟；更优选小于或等于1分钟；更优选小于或等于30秒、20秒、10秒、5秒、1秒给药。
在一个实施方案中，除了第一组合物部分和第二组合物部分，所述组合物可包含第三组合物部分和/或一种或多种其它组合物部分，或由第一组合物部分和第二组合物部分以及第三组合物部分和/或一种或多种其它组合物部分组成。所述第三组合物部分和/或其它组合物部分可以任意所需顺序与第一组合物部分和第二组合物部分经鼻给药，但优选将所述第二组合物部分在顺序中最后给药。所述第三组合物部分和/或其它组合物部分可以在第一组合物部分和第二组合物部分之前即刻、之间或之后、在其后预定的时间段、基本上同时和/或类似的时间给药。可与第一组合物部分联合给予的第三组合物部分的实例为抗组胺剂与鼻用皮质类固醇(例如氮卓斯汀和丙酸氟替卡松)的使用。
在一个实施方案中，所述组合物由第一组合物部分和第二组合物部分组成，排除任何其它组合物部分。
在一个实施方案中，所述第一组合物部分、第二组合物部分和/或第三组合物部分和/或其它组合物部分是单独放置、独立施用的组合物部分，其直至在施用于患者鼻腔前不混合在一起或彼此接触。
根据需要，本发明的组合物可用于在患者的鼻道中提供局部效果，或者可被吸收入血流中并用于在患者中提供全身效果。
根据本发明的一个独立的方面，提供鼻用组合物，所述鼻用组合物包含用于向使用中的患者经鼻施用的第一组合物部分以及至少用于向使用中的患者经鼻施用的第二组合物部分，所述第一组合物部分和第二组合物部分根据需要分开施用或一起施用，布置所述第二组合物部分以提高所述第一组合物部分的一种或多种组分与使用中的患者的鼻黏膜之间的黏膜黏附。
优选地，所述第一组合物部分是液体形式。
优选地，所述第二组合物部分是粉末形式。
根据本发明的一个方面，提供组合鼻用疗法，所述组合鼻用疗法包含用于向使用中的患者经鼻施用的液体形式的第一组合物部分和用于向使用中的患者经鼻施用的粉末形式的第二组合物部分，所述第一组合物部分和第二组合物部分根据需要分开施用或一起施用。
根据本发明的一个方面，提供药盒，其用于鼻用组合物，所述药盒包含用于向使用中的患者经鼻施用的液体形式的第一组合物部分和用于向使用中的患者经鼻施用的粉末形式的第二组合物部分，所述第一组合物部分和第二组合物部分根据需要分开施用或一起施用。
根据本发明的一个方面，提供用鼻用组合物治疗患者的方法。所述治疗可对于与患者的呼吸道、过敏性疾病、鼻炎、上呼吸道、下呼吸道相关的疾病(作为解充血药)、鼻病毒、感冒和/或类似疾病是有效的。
根据本发明的一个方面，提供组合物，其用于制备治疗与患者的呼吸道、过敏性疾病、鼻炎、上呼吸道、下呼吸道相关的疾病或病症的药物，所述鼻用组合物包含以下部分或由以下部分组成：用于向使用中的患者经鼻施用的液体形式的第一组合物部分和用于向使用中的患者经鼻施用的粉末形式的第二组合物部分，所述第一组合物部分和第二组合物部分根据需要向所述患者分开施用或一起施用。
现会参照附图描述本发明的实施方案，其中：
图1a和1b显示说明仅使用(由Merck Consume Care，Inc分销)(其中含有解充血活性剂羟甲唑啉(Oxymethazoline))后(如引注2所示)以及组合使用(由Nasaleze Ltd提供)(如引注4所示)后的通过患者的鼻腔和上呼吸道1截取的横截面视图。引注4的深色阴影显示与单独使用相比，通过与组合使用的产生的密封剂效果；
图2显示研究设计的简化说明，实施所述研究设计以显示在临床研究中使用的40名患者的效果；
图3显示图2所示临床研究中使用的患者的年龄和性别分布的简化说明；
图4为显示研究的第1天、第8天和第15天的基线鼻呼气流量峰值（PNIF)(L/min)值的图表；
图5为显示在吸入羟甲唑啉后的A.第1天和B.第8天的鼻呼气流量峰值(PNIF)(L/min)值的图表；
图6显示研究的第1、8和15天的鼻痒/喷嚏VAS评分；
为测定鼻用组合物(其基于两种市售可得组合物部分的顺序施用)的有效性，进行单中心临床研究。第一组合物部分是现有的市售可得的非粘性解充血药液体制剂形式，并且第二组合物部分是现有的市售可得的含纤维素粉末形式，以测定所述第二组合物部分是否能够将所述非粘性解充血药制剂“密封”在患者的鼻腔内的位置。
所述含纤维素粉末的建议操作模式是，在含纤维素粉末与患者的鼻黏膜接触后，所述粉末转化为粘性凝胶，其减慢鼻对第一组合物部分的清除，进而增强所述第一组合物部分包含的治疗活性解充血药剂。
方法
所使用的第一组合物部分是被称为(由Merck Consume Care，Inc分销)的解充血药液体产品，其中含有0.05％的解充血药活性剂羟甲唑啉。所使用的第二组合物部分是被称为NoAL(由Nasaleze Ltd提供)的微粉化甲基纤维素粉末，其被许可用于治疗变应性鼻炎。第一组合物部分和第二组合物部分由患者在彼此后立即给药至他们的鼻腔中。剂量方案为1扑/喷AFRIN，随后立即1扑/喷NoAL，每天一次持续7天，之后仅AFRIN。
双盲、随机、安慰剂对照的研究包括40名患有中等严重至重度常年性变应性鼻炎的患者，具有显著的鼻充血。变应性鼻炎中涉及缺陷性鼻屏障功能，这导致持续的炎症和临床症状，其中鼻充血起到关键作用。该研究在11月至1月的花粉季节实施。入选标准还包括对一组常年性变应原中的至少一种有阳性皮肤单刺试验(风团＞3mm直径)。排除标准涵盖患有季节性变应性鼻炎或鼻息肉病的个体；患有严重慢性并存病的患者；在过去30天期间有流感样症状；排除怀孕或泌乳女性以及不能给予知情同意的个体。
如图2所示，随机选择一半患者(20名患者)用于给药第1组组合物(其为给药AFRIN(羟甲唑啉鼻喷雾剂，0.05％)和NoAL(纤维素/HPMC粉末))，并且随机选择一半患者(20名患者)用于给药第2组合物(其为给药AFRIN(羟甲唑啉)和乳糖粉末形式的安慰剂)。在第1天向患者给药第1组和第2组组合物，并且在给药组合物后第1天，第8天和第15天测试患者。在第1天和第8天之间每天由患者规律地给药第1组和第2组组合物。仅在第8天和第15天之间(不再给予安慰剂以及羟甲唑啉和NoAL)向患者开救援药物的处方。
在研究中所使用的患者中，第1组患者中的10名是男性，并且第1组患者中的10名是女性；第2组患者中的7名是男性，并且第2组患者中的13名是女性。第1组患者的年龄范围为18-49岁，平均年龄36岁，并且中位年龄36岁。如图3所示，第2组患者的年龄范围为21-48岁，平均年龄33岁，并且中位年龄33岁。
在研究中对于各患者在第1、8和15天测量的参数包括使用PNIF计(In-CheckNasal，Clement Clarke International Ltd，Harlow，Essex，UK)的鼻呼气流量峰值(PNIF)(其为呼吸功能的量度)；糖精测试(saccharine test)；以及使用视觉模拟评分法(VAS)和日志中0-3的症状评分来测量主观症状。在查访期间记录由于变应性鼻炎症状引起的总体不适(基于从“无鼻部症状”(0cm)至“最差的鼻部症状”(10cm)的10cm VAS)。患者还通过0(无)至3(最差)的症状评分对他们的不通气、鼻漏、痒和喷嚏进行评分。由此计算总体鼻症状评分(TNSS)。在第1天给药之前即刻和给药之后的1、5、15、30、60、120、180、240、300和360分钟测量PNIF(L/min)，并分析曲线下面积。在第8天进行类似的PNIF测量，并且在第15天进行单次测量。糖精测试是测量鼻黏膜纤毛的清除，并且其涉及将糖精的小颗粒放置在下鼻甲的前端后大约1cm处。在正常黏膜纤毛作用的存在下，糖精会被向后扫至患者的鼻咽，并且患者能够感觉到甜味。患者在10-20分钟内检测不到甜味意味着延迟的黏膜纤毛清除。
统计分析
PNIF值服从正态分布，并且组内差异用配对数据的Student′s t检验进行分析，组间差异用未配对数据的Student′s t检验进行分析。由于患者诉诸救援药物的次数不呈正态分布，这些结果以中位数(25-75％范围)的形式给出，并且使用曼-惠特尼U检验评估组差异。所有检验都是双尾检验，并且统计学显著性的阈值设为P＜0.05。
结果
在招募进入所述研究的40名患者中，2名从测试治疗组中退出(1名由于非顺应性，另一名由于头痛)；2名从安慰剂组中退出(1名由于伴随疾病，另一名由于对猫有严重反应)。其余36名患者完成所有3次查访，并包括在最终分析中。
图4显示在研究开始时(第1天)，在用HPMC粉末或安慰剂治疗7天后(第8天)和在仅救援药物的另外7天后(第15天)的平均PNIF值的图表。每组包含18名个体的结果。使用配对数据的Student′s t检验计算显著性值。*表明HPMC治疗的患者在第15天的基线PNIF明显大于安慰剂治疗的患者的基线PNIF(P＝0.014)。所述值采用未配对数据的Student′s t检验计算。
HPMC组的结果显示PNIF在第8天26％的增加(P＜0.001)，在第15天进一步21％的增加(P＜0.001)。第1天和第15天之间PNIF的总增加为53％(P＜0.001)。在安慰剂组中，在第8天PNIF有24％的增加(P＜0.001)，但在第15天没有进一步增加。在第1天和第8天组间没有显著性差异，但是在第15天，HPMC组的PNIF比安慰剂组大26％(P＝0.014)。
图5显示在吸入羟甲唑啉第1天(A)和第8天(B)后的PNIF值。圆点是HPMC治疗的患者，并且具有十字的点是安慰剂组。每组包含来自18个个体的结果。使用未配对数据的Student′s t检验计算显著性值。在所述两天中，与安慰剂组相比，羟甲唑啉的效果在还吸入HPMC的患者中更强。在第1天，与接受安慰剂的患者相比，接受HPMC的患者中对于羟甲唑啉的360分钟观察的曲线下面积(AUC)高20％(56,366+/-14,910L.min/min相对于46,818+/-12,080L.min/min，P＝0.042)。在第8天，羟甲唑啉的AUC在HPMC组中比安慰剂组中高23％(60,855+/-13691L.min/min相对于49,350+/-11211L.min/min，P＝0.009)。
图6显示在研究的第1、8和15天，鼻痒/喷嚏VAS评分。深色阴影点是安慰剂治疗的患者，浅阴影点为HPMC治疗的患者。每组包含来自18个个体的结果。使用配对数据的Student′s t检验计算显著性值。组间无统计学显著性差异。
在第1天、第8天和第15天患者的鼻充血、鼻漏、痒/喷嚏和全鼻症状的VAS评估在表1中显示。在安慰剂组中，鼻充血、鼻漏和全鼻症状在第8天时有显著性改善，但之后很少或没有进一步改善。在HPMC处理组中这些参数在第8天有类似改善。然而，在该组中，这些改善似乎持续直到第15天。对于全鼻症状，第8天和第15天之间的改善是统计学显著的(P＝0.006)。组间无统计学显著性差异。在研究的第1天、第8天和第15天，从对患者日志的分析中获得类似的结果模式。
特别要提及的是鼻痒/喷嚏。对于该症状，安慰剂组没有显著性改善。然而，在HPMC治疗组中，在第8天和第15天分别有56％(P＝0.012)和74％(P＝0.013)的显著性改善。此外，第8天和第15天之间的改善是统计学显著的(P＝0.02)。然而，治疗组之间的差异未能达到统计学显著性，主要是由于在所有时间给出低鼻痒/喷嚏评分的患者的数目(参见图6)。
在研究的第8-15天期间，HPMC组中患者诉诸逃避药物(喷羟甲唑啉)的次数的中位数(25％和75％的范围)为8.5(1-15.5)，安慰剂组中为16(11.5-16)。在患者之间存在较大差异，这妨碍了组间差异为统计学显著的(P＝0.076)。然而，在第1-7天接受安慰剂的18名患者中，有13名每天服用超过2次羟甲唑啉，相比之下仅有5名HPMC治疗的患者有相同行为(P＝0.04，Fisher′s精确检验)。
研究结果表明，使用微粉化甲基纤维素粉末(HPMC)增强了鼻用羟甲唑啉对患有常年性变应性鼻炎患者的解充血效果。使用鼻用羟甲唑啉和HPMC的一周规律治疗增加了鼻开放性，并且该效果在停止治疗后至少继续存在另外一周。这种继续存在的效果可能是由于HPMC增加了变应性鼻炎中的黏膜屏障作用。
申请人设想HPMC可以增强羟甲唑啉疗法的效果有两种可能的机制。第一种是纯物理性的。由于HPMC在羟甲唑啉后立即吸入，在解充血药上面形成的凝胶层可能会减少其从鼻黏膜的清除并从而增加其有效性。即使在第一剂量下也会发生这样的效果(如研究的第1天所见)。第二种机制是HPMC产生对于变应原穿透入鼻黏膜中的改善的屏障。从长期来看，这会减少黏膜屏障的炎症事件，从而降低鼻反应性。该活性特别通过HPMC治疗组中增加的基线PNIF(鼻充血的指数)直至15天来证明。
尽管该研究仅针对患有常年性变应性鼻炎的患者进行，但研究结果表明，在患有其他呼吸和/或变态反应疾病的患者中也可发现类似的效果。

Claims (30)

1.鼻用组合物，所述鼻用组合物包含以下部分或由以下部分组成：用于向使用中的患者经鼻施用的液体形式的第一组合物部分和用于向所述使用中的患者经鼻施用的粉末形式的第二组合物部分，所述第一组合物部分和第二组合物部分根据需要向所述患者分开施用或一起施用。
2.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中第一液体组合物部分包含任意以下物质或其任意组合或者由任意以下物质或其任意组合组成：一种或多种治疗活性剂、药物、药物产品、解充血药、变态反应治疗剂、草药、顺势疗法剂、食品补充剂、益生菌或气道扩张剂。
3.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中第一液体组合物部分是使用合适的经鼻分配器以液体喷雾或液滴的形式施用于所述患者的鼻腔。
4.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中第二粉末组合物通过患者的经鼻吸入施用于所述鼻腔。
5.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中第二粉末组合物部分包含任意以下物质或其任意组合或者由任意以下物质或其任意组合组成：纤维素粉末、羟甲基纤维素(HPMC)粉末、一种或多种治疗活性剂、药剂、药物、信号传导剂、气道扩张剂、草药、顺势疗法剂、益生菌、食品补充剂、变态反应治疗剂、解充血药，或者包含在所述第一液体组合物部分中的前药的催化剂和/或增强剂。
6.根据权利要求5所述的鼻用组合物，其中所述治疗剂、顺势疗法剂和/或草药包括以下性质中的一种或多种：抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗生素、免疫调节、抗炎、抗失眠、认知增强或影响心血管功能的性质。
7.根据权利要求5所述的鼻用组合物，其中所述治疗活性剂包括任意以下物质或其任意组合：阿司匹林、异丙肌苷、阿昔洛韦、圣约翰草、缬草提取物、银杏提取物、维生素、大蒜、酸橙姜、鞣花酸、紫锥花、瑞典花粉、黑胡桃壳、芸香草、苦艾、葡萄柚籽提取物、青花菜、消化酶、透明质酸、黄芪、玫瑰果、龙胆、金丝桃、马栗树、人参、绿茶、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、柑橘、碧萝芷、咖啡因、槲皮素、辅酶Q10、蓍草、茶树、诺丽果汁、脂肪酶、低聚果糖、菊粉、黑小茴香或大蒜素、任意薄荷品种、姜黄。
8.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中所述第二组合物部分中包含显著比例的纤维素粉末或羟甲基纤维素(HPMC)粉末。
9.根据权利要求8所述的鼻用组合物，其中所述第二组合物部分包含至少50％的HPMC粉末或纤维素粉末。
10.根据权利要求8所述的鼻用组合物，其中所述第二组合物部分包含以所述第二组合物部分的总重量计至少60％、70％、80％、90％、95％或99％的HPMC粉末或纤维素粉末。
11.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中所述第二组合物部分的剂量为患者的每个鼻孔1mg-10mg。
12.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中所述第二组合物部分的剂量为患者的每个鼻孔2.5mg-7.5mg、3-7mg、4-6mg或5mg。
13.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中所述第二组合物部分包含纤维素粉末或羟甲基纤维素(HPMC)粉末或者由其组成，并且所述粉末在20℃下于2％水溶液中的粘度为10-20Pa.s。
14.根据权利要求13所述的鼻用组合物，其中所述粉末的粘度为13-17Pa.s、14-16Pa.s或15Pa.s。
15.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中所述第二组合物部分包含任意以下物质或其任意组合：kali bichromium；增稠剂、树胶、淀粉；崩解剂、乙醇酸钠、交联聚维酮、脱模剂、硬脂酸镁；乳化剂、表面活性剂、抗结块剂、成粒剂、防腐剂或着色剂。
16.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中所述第二组合物部分包含在使用时可为所述患者提供愉快的感觉反馈的信号传导剂或调味剂。
17.根据权利要求16所述的鼻用组合物，其中所述信号传导剂包括任意以下物质或其任意组合：薄荷、薄荷醇、留兰香、任意薄荷品种、姜黄、柠檬、酸橙、胡椒薄荷、桉树、草莓、薰衣草、柑橘或辣椒辣素。
18.根据权利要求16所述的鼻用组合物，其中所述信号传导剂占所述第二组合物部分的至多50％。
19.根据权利要求16所述的鼻用组合物，其中以所述第二组合物部分的总重量计，所述信号传导剂占至多40％、30％、20％、10％、5％、2％、1％、0.5％或0.25％。
20.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中所述第二组合物部分在向所述患者给药所述第一组合物部分之前或之前即刻给药至所述患者。
21.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中所述第一组合物部分在向所述患者给药所述第二组合物部分之前或之前即刻给药。
22.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中所述第一组合物部分和所述第二组合物部分同时或基本上同时给药。
23.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中不管所述第一组合物部分和所述第二组合物部分的给药次序如何，将它们按顺序一个接一个给药。
24.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中所述第一组合物部分和第二组合物部分在彼此给药之后小于或等于5分钟时给药。
25.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中所述第一组合物部分和第二组合物部分在彼此给药之后小于或等于2分钟、小于或等于1分钟、小于或等于30秒、20秒、10秒、5秒或1秒时给药。
26.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其包含第三组合物部分和/或其它组合物部分，或者由所述第一组合物部分、第二组合物部分以及第三组合物部分和/或其它组合物部分组成。
27.根据权利要求1或权利要求26所述的鼻用组合物，其中所述第一组合物部分、第二组合物部分、第三组合物部分和/或其它组合物部分是单独放置、独立施用的组合物部分，其直至在施用于患者鼻腔前不混合在一起或彼此接触。
28.根据权利要求1所述的鼻用组合物，其中布置所述第二组合物部分以提高所述第一组合物部分的一种或多种组分与使用中的患者的鼻黏膜之间的黏膜黏附。
29.药盒，其用于根据权利要求1所述的鼻用组合物，所述鼻用组合物包含所述第一组合物部分和所述第二组合物部分。
30.鼻用组合物，其用于制备治疗与患者的呼吸道、过敏性疾病、鼻炎、上呼吸道和/或下呼吸道相关的疾病的药物，所述鼻用组合物包含以下部分或由以下部分组成：用于向使用中的患者经鼻施用的液体形式的第一组合物部分和用于向使用中的患者经鼻施用的粉末形式的第二组合物部分，所述第一组合物部分和第二组合物部分根据需要向所述患者分开施用或一起施用。
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