CN106794120A - 具有精油的含锌组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种口腔护理组合物，其包含：(a)至少一种锌离子来源；以及(b)至少两种活性成分，其中所述活性成分选自以下组中的一个或多个：(i)单萜酚；(ii)单萜醛；(iii)倍半萜醇；(iv)来自牛至提取物的活性化合物；以及(v)来自迷迭香提取物的活性化合物。

Description

具有精油的含锌组合物

背景

牙菌斑是粘附在牙齿和其他口腔表面，特别是在牙龈缘上的生物膜，并且与牙龈炎、牙周炎、龋齿以及其他形式的牙周疾病的发生有关。各种抗菌剂可以延缓细菌的生长并且因而减少口腔表面上的生物膜形成。锌和其他金属化合物/盐先前已被用作抗菌剂。不受任何理论约束，认为游离锌离子通过抑制葡萄糖代谢和/或与细菌细胞壁相互作用而提供抗菌效力，从而减少口腔的细菌定植(bacterial colonization)(如在Cummins D.，J ClinPeriodontol 1991；18；455-461中所讨论)。不溶性锌化合物(氧化锌)也可以在刷牙过程中提供较强的抗菌效力。

希望提供表现出比先前已知组合物甚至更高的生物膜减少效力的口腔护理组合物。

简述

在第一方面，本发明提供一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：

(a)至少一种锌离子来源；以及

(b)至少两种活性成分，其中所述活性成分选自以下组中的一个或多个：

(i)单萜酚，

(ii)单萜醛，

(iii)倍半萜醇，

(iv)来自牛至提取物的活性化合物，以及

(v)来自迷迭香提取物的活性化合物。

任选地，基于组合物的总重量，至少一种锌离子来源的总浓度是0.1至4.0重量％。还任选地，基于组合物的总重量，至少一种锌离子来源的总浓度是0.5至2.0重量％。

任选地，至少两种活性成分的总浓度是500至10,000ppm。还任选地，至少两种活性成分的总浓度是1000至5000ppm。

任选地，单萜酚是香芹酚和百里酚。任选地，组合物包含香芹酚。任选地，组合物包含百里酚。

任选地，单萜醛是柠檬醛。任选地，组合物包含柠檬醛。

任选地，倍半萜醇是没药醇。任选地，组合物包含没药醇。

任选地，组合物包含没药醇和柠檬醛。还任选地，柠檬醛与没药醇的比率是按重量计1∶1至3∶1；任选地按重量计约2∶1。

任选地，组合物包含没药醇和香芹酚。还任选地，没药醇与香芹酚的比率是按重量计1∶2至2∶1；任选地按重量计约1.5∶1。

任选地，组合物包含没药醇和百里酚。

任选地，组合物包含柠檬醛和香芹酚。

任选地，组合物包含柠檬醛和百里酚。

任选地，组合物包含香芹酚和百里酚。还任选地，百里酚与香芹酚的比率是按重量计8∶1至13∶1；任选地按重量计约11.25∶1。

任选地，来自牛至提取物的活性化合物是香芹酚、百里酚、柠檬烯、蒎烯、p-百里香素以及石竹烯。还任选地，口腔护理组合物包含牛至提取物，牛至提取物包含香芹酚、百里酚、柠檬烯、蒎烯、p-百里香素以及石竹烯。

任选地，口腔护理组合物包含牛至提取物，基于牛至提取物的重量，牛至提取物包含50至70重量％香芹酚、10至35重量％百里酚以及10至20重量％p-百里香素。

任选地，组合物包含没药醇和牛至提取物。还任选地，牛至提取物与没药醇的比率是按重量计2∶1至6∶1；任选地按重量计约4.4∶1。

任选地，组合物包含柠檬醛和牛至提取物。

任选地，来自迷迭香提取物的活性化合物是α-蒎烯、β-蒎烯、冰片、乙酸冰片酯、樟脑、莰烯、1，8-桉树脑以及柠檬烯。还任选地，口腔护理组合物包含迷迭香提取物，迷迭香提取物包含α-蒎烯、β-蒎烯、冰片、乙酸冰片酯、樟脑、莰烯、1，8-桉树脑以及柠檬烯。

任选地，口腔护理组合物包含迷迭香提取物，基于迷迭香提取物的重量，迷迭香提取物包含25至40重量％α-蒎烯、5至20重量％β-蒎烯以及10至25重量％樟脑。

任选地，组合物包含没药醇和迷迭香提取物。还任选地，迷迭香提取物与没药醇的比率是按重量计40∶1至60∶1；任选地按重量计约48∶1。

任选地，组合物包含柠檬醛和迷迭香提取物。

任选地，组合物包含香芹酚和迷迭香提取物。还任选地，迷迭香提取物与香芹酚的比率是按重量计70∶1至80∶1；任选地按重量计约75∶1。

任选地，组合物包含百里酚和迷迭香提取物。

任选地，组合物包含迷迭香提取物和牛至提取物。还任选地，牛至提取物包含香芹酚、百里酚、柠檬烯、蒎烯、p-百里香素以及石竹烯。

任选地，基于牛至提取物的重量，牛至提取物包含50至70重量％香芹酚、10至35重量％百里酚以及10至20重量％p-百里香素。

任选地，至少一种锌离子来源选自柠檬酸锌、氧化锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、硫酸锌、磷酸锌以及柠檬酸锌钠。还任选地，组合物包含氧化锌和柠檬酸锌。仍还任选地，氧化锌与柠檬酸锌的摩尔比是0∶5至3∶1。仍还任选地，氧化锌与柠檬酸锌的摩尔比是1∶1至3∶1，任选地约2∶1。

任选地，组合物包含0.1至2.0重量％氧化锌和0.20至1.0重量％柠檬酸锌；任选地0.5至1.5重量％氧化锌和0.25至0.75重量％柠檬酸锌。

任选地，组合物是洁齿剂、牙膏、凝胶、牙粉、漱口水、口腔清洗剂、锭剂、片剂、喷雾剂、口香糖或膜剂。

在第二方面，本发明提供一种用于减少或抑制口腔中的生物膜形成的本发明的口腔护理组合物。

在第三方面，本发明提供一种减少或抑制口腔中的生物膜形成的方法，方法包括使口腔与本发明的口腔护理组合物接触。

在第四方面，本发明提供在口腔护理组合物中(a)至少一种锌离子来源和(b)至少两种活性成分的组合减少或抑制口腔中的生物膜形成的用途，其中所述活性成分选自以下组中的一个或多个：(i)单萜酚；(ii)单萜醛；(iii)倍半萜醇；(iv)来自牛至提取物的活性化合物；以及(v)来自迷迭香提取物的活性化合物。

本发明的适用性的其他领域将根据下文提供的详述而变得显而易见。应理解，详述和特定实例虽然指示了本发明的优选实施方案，但是仅仅意图用于说明的目的，而不是意图限制本发明的范围。

具体描述

以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。

如全文所使用，范围作为用于描述所述范围内的每一个和所有值的缩略来使用。范围内的任何值可被选为范围的端值。此外，本文中引用的所有参考文献均在此以引用的方式整体并入。在本公开中的定义与所引用参考文献的定义有冲突的情况下，以本公开为准。

除非另外指出，否则本文和本说明书中其他地方表示的所有百分比和量都应理解为重量百分比。所给定的量是基于材料的有效重量。如本文所提及，“ppm”(百万分率)是指重量ppm，除非另外表明。此外，本文表示的所有比率是指重量比，除非另外表明。

除非另外指出，否则本文所述的所有实验是在25℃下和在大气压力下进行的。

如上所讨论，希望提供表现出比先前口腔护理组合物更高的生物膜减少效力的口腔护理组合物。

因此，在本发明的一个方面中，提供一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：

(a)至少一种锌离子来源；以及

(b)至少两种活性成分，其中所述活性成分选自以下组中的一个或多个：

(i)单萜酚，

(ii)单萜醛，

(iii)倍半萜醇，

(iv)来自牛至提取物的活性化合物，以及

(v)来自迷迭香提取物的活性化合物。

在一些实施方案中，口腔护理组合物中的至少两种活性成分的总浓度是50至12,000ppm(0.005至1.2重量％)、100至12,000ppm(0.01至1.2重量％)、500至10,000ppm(0.05至1重量％)、700至6000ppm(0.07至0.6重量％)、900至5500ppm(0.09至0.55重量％)、1000至5000ppm(0.1至0.5重量％)、3000至5000ppm(0.3至0.5重量％)；或约1000ppm(0.1重量％)、约3000ppm(0.3重量％)、或约5000ppm(0.5重量％)。在一些实施方案中，口腔护理组合物中的至少两种活性成分的总浓度是2500至5500ppm(0.25至0.55重量％)、4500至5500ppm(0.45至0.55重量％)、4800至5200ppm(0.48至0.52重量％)、或约5000ppm(0.5重量％)。

萜烯是在形式上衍生自一个或多个五碳异戊二烯单元CH₂＝C(CH₃)CH＝CH₂(2-甲基丁-1，3-二烯，分子式C₅H₈)的组合的烃。异戊二烯单元可以连接在一起以形成直链，或可以被布置以形成环(例如，苯环)。萜类化合物(有时称为“类异戊二烯”)可以被认为是改性的萜烯，例如含有另外的官能团(诸如，例如醇或醛基团)或其中甲基已被移动或去除。对于萜烯，可以根据所述萜烯在形式上从其中衍生的异戊二烯单元的数量来对萜类化合物进行分类：

·半萜类化合物：1个异戊二烯单元(即C₅骨架)

·单萜类化合物：2个异戊二烯单元(即C₁₀骨架)

·倍半萜类化合物：3个异戊二烯单元(即C₁₅骨架)

·二萜类化合物：4个异戊二烯单元(即C₂₀骨架)

·二倍半萜类化合物：5个异戊二烯单元(即C₂₅骨架)

·三萜类化合物：6个异戊二烯单元(即C₃₀骨架)

·四萜类化合物：8个异戊二烯单元(即C₄₀骨架)

可以在本发明的组合物中使用的单萜醛是柠檬醛(citral)(又称为3，7-二甲基-2，6-辛二烯醛或柠檬醛(lemonal))。存在柠檬醛的两种双键立体异构体：E-异构体(所述E-异构体称为香叶醛或柠檬醛A)；以及Z-异构体(所述Z-异构体称为橙花醛或柠檬醛B)。在本发明中，柠檬醛是以60：40的E-异构体与Z-异构体的比率的这两种异构体的混合物。这两种异构体的结构如下所示：

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含柠檬醛。在一些实施方案中，柠檬醛以500至4000ppm、600至3600ppm、1500至3500ppm、2000至3500ppm、或3200至3400ppm的量存在于口腔护理组合物中。

可以在本发明的组合物中使用的单萜酚包括香芹酚和百里酚。百里酚(又称为2-异丙基-5-甲基苯酚)与香芹酚(carvacrol)(又称为5-异丙基-2-甲基苯酚或香芹酚(cymophenol))是异构体。这两种化合物的结构如下所示：

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含香芹酚。在其他实施方案中，口腔护理组合物包含百里酚。

在一些实施方案中，香芹酚以5至3000ppm、10至2500ppm、或10至2000ppm的量存在于口腔护理组合物中。在一些实施方案中，香芹酚以80至2000ppm的量存在于口腔护理组合物中。在其他实施方案中，香芹酚以10至75ppm、35至70ppm、或50至70ppm的量存在于口腔护理组合物中。

在一些实施方案中，百里酚以500至5000ppm、800至4800ppm、900至4600ppm、2600至4600ppm、或4500至4600ppm的量存在于口腔护理组合物中。

在某些实施方案中，口腔护理组合物包含百里酚和香芹酚。在一些实施方案中，百里酚与香芹酚的比率是按重量计5∶1至15∶1、按重量计6∶1至14∶1、按重量计8∶1至13∶1、按重量计9∶1至12.5∶1、按重量计10∶1至12∶1、或按重量计约11.25∶1。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含50至450ppm香芹酚和800至4800ppm百里酚；80至410ppm香芹酚和900至4600ppm百里酚；200至410ppm香芹酚和2600至4600ppm百里酚；或390至410ppm香芹酚和4500至4600ppm百里酚。

可以在本发明的组合物中使用的倍半萜醇是没药醇(bisabolol)(又称为没药醇(levomenol))。存在没药醇的两种结构异构体：α-没药醇和β-没药醇。这两种异构体的结构如下所示：

在本发明的某些实施方案中，存在于口腔护理组合物中的没药醇的异构体是α-没药醇。存在α-没药醇的两种对映异构体：α-(-)-没药醇和α-(+)-没药醇。在这些对映异构体中，α-(-)-没药醇(以下示出)是天然存在的，并且存在于德国洋甘菊(母菊(Matricariarecutita))和厚叶檀香苦槛兰(MyopOrum crassifolium)中。α-(+)-没药醇也存在于大自然中，但是罕见的。

合成的没药醇通常是两种对映异构体的外消旋混合物，即α-(±)-没药醇。在本发明的某些实施方案中，存在于口腔护理组合物中的没药醇是外消旋的α-(±)-没药醇。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含没药醇。在一些实施方案中，没药醇以10至3500ppm、15至3100ppm、或20至3050ppm的量存在于口腔护理组合物中。在某些实施方案中，没药醇以10至1000ppm、20至950ppm、或100至950ppm的量存在于口腔护理组合物中。在其他实施方案中，没药醇以300至3500ppm、1000至3200ppm、或1500至3100ppm的量存在于口腔护理组合物中。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含没药醇和柠檬醛。在某些实施方案中，柠檬醛与没药醇的比率是按重量计0.5∶1至4∶1、按重量计1∶1至3∶1、按重量计1.5∶1至2.5∶1、按重量计1.75∶1至2.25∶1、或按重量计约2∶1。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含300至2000ppm没药醇和500至3500ppm柠檬醛；300至1700ppm没药醇和600至3400ppm柠檬醛；1000至1700ppm没药醇和1800至3400ppm柠檬醛；或1500至1700ppm没药醇和3100至3400ppm柠檬醛。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含没药醇和香芹酚。在某些实施方案中，没药醇与香芹酚的比率是按重量计1∶3至3∶1、按重量计0.5∶1至2∶1、按重量计1∶1至2∶1、按重量计1.25∶1至1.75∶1、或按重量计约1.5∶1。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含500至3500ppm没药醇和250至2500ppm香芹酚；600至3100ppm没药醇和300至2000ppm香芹酚；1500至3100ppm没药醇和1000至2000ppm香芹酚；或3000至3100ppm没药醇和1900至2000ppm香芹酚。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含没药醇和百里酚。

在一些实施方案中，组合物包含柠檬醛和香芹酚。

在一些实施方案中，组合物包含柠檬醛和百里酚。

在一些实施方案中，来自牛至提取物的活性化合物是环状单萜、双环单萜、单萜酚、双环倍半萜以及烷基苯化合物。在一些实施方案中，来自牛至提取物的活性化合物是香芹酚、百里酚、柠檬烯、蒎烯、p-百里香素以及石竹烯。柠檬烯是环状单萜，蒎烯是双环单萜，石竹烯是双环倍半萜，并且p-百里香素是与环状单萜相关的烷基苯化合物。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含牛至提取物，牛至提取物包含香芹酚、百里酚、柠檬烯、蒎烯、p-百里香素以及石竹烯。在某些实施方案中，基于牛至提取物的重量，牛至提取物包含50至70重量％香芹酚、10至35重量％百里酚以及10至20重量％p-百里香素；或基于牛至提取物的重量，55至65重量％香芹酚、10至35重量％百里酚以及12至18重量％p-百里香素。在一些实施方案中，基于牛至提取物的重量，牛至提取物包含约61重量％香芹酚和15重量％p-百里香素。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含没药醇和牛至提取物。在一些实施方案中，牛至提取物与没药醇的比率是按重量计1∶1至7∶1、按重量计2∶1至6∶1、按重量计3∶1至5∶1、按重量计4∶1至4.5∶1、或按重量计约4.4∶1。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含150至1000ppm没药醇和500至4500ppm牛至提取物；180至950ppm没药醇和800至4100ppm牛至提取物；500至950ppm没药醇和2200至4200ppm牛至提取物；或850至950ppm没药醇和3900至4100ppm牛至提取物。

在一些实施方案中，组合物包含柠檬醛和牛至提取物。

在一些实施方案中，来自迷迭香提取物的活性化合物是环状单萜醚、单萜醇、单萜酮以及双环单萜。在一些实施方案中，来自迷迭香提取物的活性化合物是α-蒎烯、β-蒎烯、冰片、乙酸冰片酯、樟脑、莰烯、1，8-桉树脑以及柠檬烯。冰片是单萜醇，樟脑是单萜酮，莰烯是双环单萜，并且1，8-桉树脑(又称为桉油精)是环状单萜醚。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含迷迭香提取物，迷迭香提取物包含α-蒎烯、β-蒎烯、冰片、乙酸冰片酯、樟脑、莰烯、1，8-桉树脑以及柠檬烯。在某些实施方案中，基于迷迭香提取物的重量，迷迭香提取物包含25至40重量％α-蒎烯、5至20重量％β-蒎烯以及10至25重量％樟脑；或基于迷迭香提取物的重量，30至40重量％α-蒎烯、10至15重量％β-蒎烯以及10至15重量％樟脑。在某些实施方案中，基于迷迭香提取物的重量，迷迭香提取物包含约36重量％α-蒎烯、约13重量％β-蒎烯以及约16重量％樟脑。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含没药醇和迷迭香提取物。在一些实施方案中，迷迭香提取物与没药醇的比率是按重量计40∶1至60∶1、按重量计45∶1至55∶1、按重量计46∶1至50∶1、或按重量计约48∶1。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含10至150ppm没药醇和800至5200ppm迷迭香提取物；20至110ppm没药醇和970至5000ppm迷迭香提取物；50至110ppm没药醇和2800至5000ppm迷迭香提取物；或90至110ppm没药醇和4800至5000ppm迷迭香提取物。

在一些实施方案中，组合物包含柠檬醛和迷迭香提取物。

在一些实施方案中，组合物包含香芹酚和迷迭香提取物。在一些实施方案中，迷迭香提取物与香芹酚的比率是按重量计60∶1至90∶1、按重量计65∶1至85∶1、按重量计70∶1至80∶1、或按重量计约75∶1。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含5至80ppm香芹酚和800至5300ppm迷迭香提取物；10至70ppm香芹酚和980至5000ppm迷迭香提取物；30至70ppm香芹酚和2800至5000ppm迷迭香提取物；或50至70ppm香芹酚和4800至5000ppm迷迭香提取物。

在一些实施方案中，组合物包含百里酚和迷迭香提取物。

在一些实施方案中，组合物包含迷迭香提取物和牛至提取物。在一些实施方案中，牛至提取物包含香芹酚、百里酚、柠檬烯、蒎烯、p-百里香素以及石竹烯。在某些实施方案中，基于牛至提取物的重量，牛至提取物包含50至70重量％香芹酚、10至35重量％百里酚以及10至20重量％p-百里香素。

在某些实施方案中，口腔护理组合物包含以下的组合：

(a)没药醇和柠檬醛，

(b)没药醇和香芹酚，

(c)香芹酚和百里酚，

(d)没药醇和牛至提取物，

(e)没药醇和迷迭香提取物，或

(f)香芹酚和迷迭香提取物；

其中各组合(a)至(f)中的没药醇、柠檬醛、香芹酚、百里酚、牛至提取物以及迷迭香提取物的比率和量可以如在以上与这些组合相关的实施方案中所描述。

在一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物中的至少一种锌离子来源的总浓度是0.1至4.0重量％、0.3至3.0重量％、0.5至2.0重量％、1.0至1.9重量％、1.3至1.7重量％、或约1.5重量％。

在某些实施方案中，至少一种锌离子来源选自柠檬酸锌、氧化锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、硫酸锌、磷酸锌以及柠檬酸锌钠。在一些实施方案中，组合物包含氧化锌和柠檬酸锌。在某些实施方案中，氧化锌与柠檬酸锌的重量比是0∶5至5∶1；0∶5至4∶1、或0∶5至3∶1。在一些实施方案中，氧化锌与柠檬酸锌的重量比是0.1∶1至4∶1、1∶1至3∶1、1.5∶1至2.5∶1、或约2∶1。在一些实施方案中，组合物包含0.1至5.0重量％氧化锌和0.1至2.0重量％柠檬酸锌；0.1至2.0重量％氧化锌和0.20至1.0重量％柠檬酸锌；0.5至1.5重量％氧化锌和0.25至0.75重量％柠檬酸锌；0.75至1.25重量％氧化锌和0.4至0.6重量％柠檬酸锌；或约1.0重量％氧化锌和约0.5重量％柠檬酸锌。

在一些实施方案中，组合物是洁齿剂、牙膏、凝胶、牙粉、漱口水、口腔清洗剂、锭剂、片剂、喷雾剂、口香糖或膜剂。

在第二方面，本发明还提供一种如在任何以上实施方案中所述的用于减少或抑制口腔中的生物膜形成的口腔护理组合物。

在第三方面，本发明还提供一种减少或抑制口腔中的生物膜形成的方法，方法包括使口腔与如在任何以上实施方案中所述的口腔护理组合物接触。

在第四方面，本发明还提供在口腔护理组合物中(a)至少一种锌离子来源和(b)至少两种活性成分的组合减少或抑制口腔中的生物膜形成的用途，其中所述活性成分选自以下组中的一个或多个：(i)单萜酚；(ii)单萜醛；(iii)倍半萜醇；(iv)来自牛至提取物的活性化合物；以及(v)来自迷迭香提取物的活性化合物。至少一种锌离子来源和至少两种活性成分可以如在任何以上实施方案中所讨论。此外，组合物可以是洁齿剂、牙膏、凝胶、牙粉、漱口水、口腔清洗剂、锭剂、片剂、喷雾剂、口香糖或膜剂。

在以上各方面的任何实施方案中，口腔护理组合物可以还包含额外的成分。这些额外的成分可以包括但不限于稀释剂、碳酸氢盐、表面活性剂、泡沫调节剂、甜味剂、调味剂、颜料、抗菌剂、防龋剂、防牙垢剂或牙石控制剂、聚合物(诸如黄原胶、羧甲基纤维素、卡拉胶)以及其混合物。

在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含至少一种碳酸氢盐，所述碳酸氢盐由于起泡和释放二氧化碳而可用于例如赋予牙齿和胶“清洁感”。按组合物的总重量计，一种或多种额外的碳酸氢盐任选地以约0.1重量％至约50重量％，例如约1重量％至20重量％的总量存在。

本发明的口腔护理组合物可以还包含至少一种表面活性剂。可以使用任何口服可接受的表面活性剂，所述表面活性剂中的大部分是阴离子型、非离子型或两性离子型的。按组合物的总重量计，一种或多种表面活性剂任选地以约0.01重量％至约10重量％，例如，约0.05重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约2重量％的总量存在。

本发明的口腔护理组合物可以包含至少一种泡沫调节剂，所述调节剂可用于例如增加组合物在搅拌时所产生的泡沫的量、稠度或稳定性。按组合物的总重量计，一种或多种泡沫调节剂任选地以约0.1重量％至约10重量％，例如约0.2重量％至约5重量％、或约0.25重量％至约2重量％的总量存在。

本发明的口腔护理组合物可以包含至少一种甜味剂(诸如，例如糖精钠)，所述甜味剂可用于例如增强组合物的味道。一种或多种甜味剂任选地以密切取决于选择的特定甜味剂的总量存在，但是通常为以组合物的总重量计的0.005重量％至5重量％，任选地0.005重量％至0.2重量％，还任选地以组合物的总重量计的0.05重量％至0.1重量％。

本发明的组合物可以还包含至少一种调味剂，所述调味剂可用于例如增强组合物的味道。按组合物的总重量计，一种或多种调味剂任选地以约0.01重量％至约5重量％，例如，约0.03重量％至约2.5重量％，任选约0.05重量％至约1.5重量％，还任选约0.1重量％至约0.3重量％的总量存在。

本发明的组合物可以包含至少一种着色剂。本文中的着色剂包括颜料、染料、色淀和赋予特定光泽或反射率的试剂诸如珠光剂。可以使用任何口服可接受的着色剂。按组合物的总重量计，一种或多种着色剂任选地以约0.001重量％至约20重量％，例如，约0.01重量％至约10重量％、或约0.1重量％至约5重量％的总量存在。

口腔护理组合物还可以包含氟化物离子来源。可以向本发明的组合物添加的氟化物离子来源的水平为约0.001重量％至约10重量％，例如，约0.003重量％至约5重量％、0.01重量％至约1重量％、或约0.05重量％。然而，应理解提供适当水平氟化物离子的氟化物盐的重量将基于盐中的反离子的重量而明显不同，并且本领域技术人员可以容易地测定这些量。

本发明的组合物可以包含可用于例如改善口腔干燥的唾液刺激剂。一种或多种唾液刺激剂任选地以有效刺激唾液的总量存在。

本发明的组合物可以包含抗过敏剂。这些试剂可以添加的有效量为例如基于组合物的总重量的约1重量％至约20重量％，这取决于选择的试剂。

本发明的组合物可以还包含抗氧化剂。

此外，本发明的组合物可以任选地包含牙石控制(防牙垢)剂。

实施例

实施例1

配制组合物1至9，各所述组合物含有1重量％氧化锌、0.5重量％柠檬酸锌以及选自没药醇、柠檬醛、香芹酚和百里酚的两种活性成分。对于前面提到的各活性成分的组合，配制三种洁齿剂，这三种洁齿剂的区别仅在于两种活性成分的总浓度(总浓度是1000ppm、3000ppm和5000ppm)。对于各具体组合的两种活性成分的重量比是保持恒定的。对于各组合物1至9，基本洁齿剂配方是相同，其中仅调节组合物中的水余量以允许两种活性成分的浓度有所不同。

洁齿剂组合物1至9在以下表1中示出：

表1

使用曼彻斯特大学生物膜生长抑制模型来测定以上洁齿剂1至9减少口腔生物膜的能力。还测试了对照A洁齿剂(所述对照A洁齿剂具有与组合物1至9相同的基本配方并且含有1重量％氧化锌和0.5重量％柠檬酸锌，但不含有没药醇、柠檬醛、香芹酚或百里酚)和安慰剂洁齿剂(所述安慰剂洁齿剂具有与组合物1至9相同的基本配方，但不含有锌离子来源并且不含有没药醇、柠檬醛、香芹酚或百里酚)减少口腔生物膜的能力。

此模型的方案如下：

(1)从四位健康志愿者中收集牙菌斑并且汇集在一起作为接种物。将接种物的光学密度匹配成610nm处的吸光度0.3。

(2)在厌氧条件下，在37℃下，用1mL无菌人造唾液(具有0.01重量％蔗糖)和1mL汇集的唾液在24孔微板中将无菌羟基磷灰石(HAP)盘孵育24小时。

(3)对于各测试洁齿剂(并且对于各对照)，制成按重量计1份洁齿剂：2份无菌蒸馏水的处理溶液。将各新鲜制备的处理溶液添加至三个孔中并且允许接触其中的HAP盘持续10分钟。

(4)然后去除各孔的液相并且用2mL无菌人造唾液替代。

(5)然后将盘维持在37℃下，处于厌氧条件下持续8天。

(6)在2天、4天和8天的间隔下，无菌收集盘并且转移至半强度预先还原的巯基乙酸钠介质(4.5mL/盘)。

(7)对于各盘，将100μL的稀释物10-4、10-5和10-6一式两份地放置在新霉素/万古霉素(NV)琼脂上以用于总革兰氏阴性厌氧菌。

(8)使用无菌涂布器对板进行表面涂布并且在37℃下厌氧孵育72小时，此后对各板上的菌落数量进行计数。

对于各组合物，计算log10 CFU/ml(其中CFU＝菌落形成单位)。较低的Log10 CFU/ml表明所测试的组合物在抑制生物膜生长方面具有更高的效力。

测试结果在以下表2中示出：

配方	log CFU/mL平均值
		1	6.43
2	6.36
		3	6.09
4	6.50
		5	6.38
6	6.17
		7	6.44
8	6.42
		9	6.27
对照A	6.70
		安慰剂	8.11

表2

如可以从表2中看出，所有组合物1至9均比对照A制剂(所述对照A制剂含有氧化锌和柠檬酸锌，但不含有没药醇、柠檬醛、香芹酚或百里酚)和安慰剂提供更高的减少生物膜的效力。

实施例2

配制组合物10至18，各所述组合物含有1重量％氧化锌、0.5重量％柠檬酸锌以及选自没药醇、香芹酚、牛至精油(牛至提取物)和迷迭香精油(迷迭香提取物)的两种活性成分。对于前面提到的各活性成分的组合，配制三种洁齿剂，这三种洁齿剂的区别仅在于两种活性成分的总浓度(总浓度是1000ppm、3000ppm和5000ppm)。对于各具体组合的两种活性成分的重量比是保持恒定的。对于各组合物10至18，基本洁齿剂配方是相同，其中仅调节组合物中的水余量以允许两种活性成分的浓度有所不同。

洁齿剂组合物10至18在以下表3中示出：

表3

使用曼彻斯特大学生物膜生长抑制模型来测定以上洁齿剂1至9减少口腔生物膜的能力。对于此测试的对照数据是不可用的。

此模型的方案如下：

(9)从四位健康志愿者中收集牙菌斑并且汇集在一起作为接种物。将接种物的光学密度匹配成610nm处的吸光度0.3。

(10)在厌氧条件下，在37℃下，用1mL无菌人造唾液(具有0.01重量％蔗糖)和1mL汇集的唾液在24孔微板中将无菌羟基磷灰石(HAP)盘孵育24小时。

(11)对于各测试洁齿剂(并且对于各对照)，制成按重量计1份洁齿剂：2份无菌蒸馏水的处理溶液。将各新鲜制备的处理溶液添加至三个孔中并且允许接触其中的HAP盘持续10分钟。

(12)然后去除各孔的液相并且用2mL无菌人造唾液替代。

(13)然后将盘维持在37℃下，处于厌氧条件下持续8天。

(14)在2天、4天和8天的间隔下，无菌收集盘并且转移至半强度预先还原的巯基乙酸钠介质(4.5mL/盘)。

(15)对于各盘，将100μL的稀释物10-4、10-5和10-6一式两份地放置在新霉素/万古霉素(NV)琼脂上以用于总革兰氏阴性厌氧菌。

(16)使用无菌涂布器对板进行表面涂布并且在37℃下厌氧孵育72小时，此后对各板上的菌落数量进行计数。

对于各组合物，计算log10 CFU/ml(其中CFU＝菌落形成单位)。较低的Log10 CFU/ml表明所测试的组合物在抑制生物膜生长方面具有更高的效力。

测试结果在以下表4中示出：

配方	log CFU/mL平均值
		10	4.98
11	4.72
		12	4.54
13	4.94
		14	4.65
15	4.46
		16	4.86
17	4.52
		18	4.38
对照	不可用

表4

如可以从表4中看出，所有组合物1至9均提供优良的减少生物膜的效力。对于此测试的对照数据是不可用的，但认为组合物10-18将能够实现与组合物1至9相同的效力改进。

实施例3

对不含有没药醇、柠檬醛、香芹酚、百里酚、牛至精油或迷迭香精油的商业上可获得的柠檬酸锌/氯化亚锡洁齿剂(比较商业产品)进行测试以用于比较。

比较商业产品

6.49

表5

组合物1-18比不含有没药醇、柠檬醛、香芹酚、百里酚、牛至精油或迷迭香精油的商业上可获得的柠檬酸锌/氯化亚锡洁齿剂提供更高的减少生物膜的效力。

Claims (44)

1.一种口腔护理组合物，其包含：

(a)至少一种锌离子来源；以及

(b)至少两种活性成分，其中所述活性成分选自以下组中的一个或多个：

(i)单萜酚，

(ii)单萜醛，

(iii)倍半萜醇，

(iv)来自牛至提取物的活性化合物，以及

(v)来自迷迭香提取物的活性化合物。

2.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述至少一种锌离子来源的总浓度是0.1至4.0重量％。

3.如权利要求2所述的口腔护理组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述至少一种锌离子来源的总浓度是0.5至2.0重量％。

4.如任何前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述至少两种活性成分的总浓度是500至10,000ppm。

5.如任何前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述至少两种活性成分的总浓度是1000至5000ppm。

6.如任何前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含选自香芹酚和百里酚的至少一种单萜酚。

7.如权利要求6所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含香芹酚。

8.如权利要求6或权利要求7所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含百里酚。

9.如任何前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含单萜醛，并且其中所述单萜是柠檬醛。

10.如任何前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含倍半萜醇，并且其中所述倍半萜醇是没药醇。

11.如任何前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含没药醇和柠檬醛。

12.如权利要求11所述的口腔护理组合物，其中柠檬醛与没药醇的比率是按重量计1∶1至3∶1；任选地按重量计约2∶1。

13.如权利要求1至10中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含没药醇和香芹酚。

14.如权利要求13所述的口腔护理组合物，其中没药醇与香芹酚的比率是按重量计1∶2至2∶1；任选地按重量计约1.5∶1。

15.如权利要求1至10中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含没药醇和百里酚。

16.如权利要求1至10中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含柠檬醛和香芹酚。

17.如权利要求1至10中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含柠檬醛和百里酚。

18.如权利要求1至10中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含香芹酚和百里酚。

19.如权利要求18所述的口腔护理组合物，其中百里酚与香芹酚的比率是按重量计8∶1至13∶1；任选地按重量计约11.25∶1。

20.如权利要求1至10中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含来自牛至提取物的活性化合物，并且其中所述来自牛至提取物的活性化合物选自香芹酚、百里酚、柠檬烯、蒎烯、p-百里香素、石竹烯以及其混合物。

21.如权利要求20所述的口腔护理组合物，其中基于所述牛至提取物的总重量，来自所述牛至提取物的所述活性化合物包含50至70重量％香芹酚、10至35重量％百里酚以及10至20重量％p-百里香素。

22.如权利要求20至21中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含没药醇。

23.如权利要求22所述的口腔护理组合物，其中所述来自牛至提取物的活性化合物与没药醇的比率是按重量计2∶1至6∶1；任选地按重量计约4.4∶1。

24.如权利要求20至21中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含柠檬醛。

25.如权利要求1至10中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含来自迷迭香提取物的活性化合物，并且其中来自所述迷迭香提取物的所述活性化合物选自α-蒎烯、β-蒎烯、冰片、乙酸冰片酯、樟脑、莰烯、1，8-桉树脑、柠檬烯以及其混合物。

26.如权利要求25所述的口腔护理组合物，其中基于所述迷迭香提取物的总重量，所述迷迭香提取物包含25至40重量％α-蒎烯、5至20重量％β-蒎烯以及10至25重量％樟脑。

27.如权利要求25至26中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含没药醇。

28.如权利要求27所述的口腔护理组合物，其中所述来自迷迭香提取物的活性化合物与没药醇的比率是按重量计40∶1至60∶1；任选地按重量计约48∶1。

29.如权利要求25至26中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含柠檬醛。

30.如权利要求25至26中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含香芹酚。

31.如权利要求30所述的口腔护理组合物，其中所述来自迷迭香提取物的活性化合物与香芹酚的比率是按重量计70∶1至80∶1；任选地按重量计约75∶1。

32.如权利要求25至26中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含百里酚。

33.如权利要求25至26中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含来自牛至提取物的活性化合物。

34.如权利要求33所述的口腔护理组合物，其中所述来自牛至提取物的活性化合物选自香芹酚、百里酚、柠檬烯、蒎烯、p-百里香素、石竹烯以及其混合物。

35.如权利要求33或权利要求34所述的口腔护理组合物，其中基于所述牛至提取物的重量，所述牛至提取物包含50至70重量％香芹酚、10至35重量％百里酚以及10至20重量％p-百里香素。

36.如任何前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述至少一种锌离子来源选自柠檬酸锌、氧化锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、硫酸锌、磷酸锌以及柠檬酸锌钠。

37.如权利要求36所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含氧化锌和柠檬酸锌。

38.如权利要求37所述的口腔护理组合物，其中氧化锌与柠檬酸锌的重量比是0∶5至3∶1。

39.如权利要求38所述的口腔护理组合物，其中氧化锌与柠檬酸锌的重量比是1∶1至3∶1，任选地约2∶1。

40.如权利要求37至39中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含0.1至2.0重量％氧化锌和0.20至1.0重量％柠檬酸锌；任选地0.5至1.5重量％氧化锌和0.25至0.75重量％柠檬酸锌。

41.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物是洁齿剂、牙膏、凝胶、牙粉、漱口水、口腔清洗剂、锭剂、片剂、喷雾剂、口香糖或膜剂。

42.如任何前述权利要求所述的口腔护理组合物，其用于减少或抑制口腔中的生物膜形成。

43.一种减少或抑制口腔中的生物膜形成的方法，所述方法包括使所述口腔与根据权利要求1至42中任一项所述的口腔护理组合物接触。

44.在口腔护理组合物中(a)至少一种锌离子来源和(b)至少两种活性成分的组合减少或抑制口腔中的生物膜形成的用途，其中所述活性成分选自以下组中的一个或多个：(i)单萜酚；(ii)单萜醛；(iii)倍半萜醇；(iv)来自牛至提取物的活性化合物；以及(v)来自迷迭香提取物的活性化合物。