CN106748965A - 一种沙格列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沙格列汀中间体的制备方法，即(1S,3S,5S)‑3‑(氨基羰基)‑2‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑甲酸叔丁酯的制备方法，属于化学合成领域，包括如下步骤：在二氯甲烷溶剂中，手性催化剂作用下，(S)‑1‑N‑叔丁氧羰基‑2,3‑二氢‑2‑吡咯甲酰胺进行Simmons‑Smith环丙烷化制备(1S,3S,5S)‑3‑(氨基羰基)‑2‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑甲酸叔丁酯，反应温度为‑30～40℃，反应时间为1～48h。本发明具有路线短、操作简便、无污染和易于工业化生产的特点，是一种非常经济、简便的方法。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种沙格列汀中间体的制备方法，即(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(CAS号：361440-67-7)是合成治疗糖尿病手性药物沙格列汀(商品名为Onglyza)的重要中间体，其化学式如下：
沙格列汀产品由百时美施贵宝公司上市。该药物的重要优势是使用方便，不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加，具有很好的市场前景(chemical review，2011,111,6557-6602.)。
(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的合成一般采用(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯为原料(如反应式1，国际专利PCTInt.Appl.,2005106011,10Nov 2005)，通过与二乙基锌和氯碘甲烷反应引入手性三元环，产生的顺反异构体比例大概为1:1，接着通过甲胺水溶液反应，分离出所需要的顺式结构，再通过两步反应得到目前产物。该路线使用易自燃的二乙基锌和价格比较贵的氯碘甲烷，最大的缺点是生成1:1的顺反结构，造成原料的利用率只有50％。另外，该专利中也报道了(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺为原料直接与二乙基锌和碘甲烷反应制备(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(如反应式2)。同样该路线的缺点是使用易自燃的二乙基锌和价格比较贵且毒性很大的碘甲烷，最大的缺点也是生成1:1的顺反结构，造成原料的利用率只有50％。
反应式1：
中国专利报道了一种沙格列汀中间体的制备方法(201310124347.2)(如反应式3)，但路线太长，顺反异构比例为1:1。
反应式3：
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备工艺简便、反应条件温和、成本低、产品得率高的沙格列汀中间体即(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，以克服现有技术中存在的上述缺陷。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种沙格列汀中间体的制备方法，包括如下步骤：在二氯甲烷溶剂中，手性催化剂作用下，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺进行Simmons-Smith环丙烷化制备(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，反应温度为-30～40℃，反应时间为1～48h，该反应式如下：
所述手性催化剂为1,8-二氮杂萘双席夫碱衍生物，结构如下：
其中，R为邻、间或对位的氟、氯、溴、氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
本发明还具有以下附加技术特征：
优选的，所述手性催化剂(自制)的合成路线如下：
其中，R为邻、间或对位的氟、氯、溴、氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
所述合成路线具体为(以R为氢原子为例)：2,7-二乙酰基-1,8-萘啶5.0g(23.3mmol)、(S)-1-苯基乙胺3.0(24.7mmol)和40mL甲苯置于100mL单口烧瓶中，加热回流12小时，反应完毕后先减压除去溶剂，剩余物为中再加入无水二氯化镍3.2g(24.7mmol)和20mL无水乙醇，室温搅拌2小时后，析出固，抽滤并用无水乙醇洗涤产品，干燥后得手性催化剂14.0g，收率99.0％。
优选的，R为间位甲氧基。
优选的，所述手性催化剂的用量为(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺的0.2～10wt％。
优选的，所述手性催化剂的用量为(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺的2wt％。
优选的，所述二氯甲烷的用量为(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺用量的2～30倍。
优选的，所述二氯甲烷用量为(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺的10倍。
优选的，所述反应时间为8h。
优选的，所述反应温度为-10～25℃。
优选的，所述反应温度为0～25℃。
优选的，反应温度为20-25℃。
催化剂可以重复利用10次以上，催化活性基本不变。
具体的，本发明提供的沙格列汀中间体(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法是以(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺为原料，制备过程如下：
在二氯甲烷溶剂中，同时二氯甲烷也作为反应物，在手性催化剂作用下，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺进行Simmons-Smith环丙烷化制备(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，其中手性催化剂的用量为(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺的0.2～10％，按重量计；二氯甲烷的用量为(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺用量的2～30倍，按重量计；反应温度为-30～40℃。
本发明的(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的检测方法及结果如下：
采用高效液相色谱(HPLC)检测反应进程，具体检测条件如下：色谱柱YMC ODS-AMC18(4.6mm×150mm,5μm)；流动相为0.1％磷酸水溶液-乙腈(40∶60)；检测波长210nm；柱温25℃；流速1.0mL/min。在反应完毕后，先水洗，有机相干燥后，除去溶剂后浓缩物采用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(体积比)重结晶得目标产物，产品为纯白色固体，ee值为99.5％。
综上所述，本发明具有如下优点：
在本发明以(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰为原料，1,8-二氮杂萘双席夫碱衍生物为手性诱导催化剂，二氯甲烷为反应物并同时为溶剂制备(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，具有反应条件温和、催化剂可回收利用、产率高、无污染和ee值高的产率高的特点。
本发明(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法，该技术路线具有路线短、操作简便、无污染和易于工业化生产的特点，是一种非常经济、简便的制备(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的方法。
具体实施方式
以下公开本发明的一些实施例，本领域技术人员可以根据本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
实施例1
在100mL两口烧瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R为氢原子的手性催化剂(0.15g)和30.0g二氯甲烷，室温25℃反应12h后，先过滤除去催化剂，有机相再进行浓缩，除去溶剂后，浓缩物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(体积比)重结晶，抽滤后进行冷冻干燥得产品4.50g(理论5.33g)，ee值为97％，收率84.4％。
实施例2
在100mL两口烧瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R为间位甲氧基的手性催化剂(0.1g)和35.0g二氯甲烷，室温25℃反应12h后，先过滤除去催化剂，有机相再进行浓缩，除去溶剂后，浓缩物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(体积比)重结晶，抽滤后进行冷冻干燥得产品5.15g(理论5.33g)，ee值为99.5％，收率96.6％。
实施例3
在100mL两口烧瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R为间位甲氧基的手性催化剂(0.1g)和20.0g二氯甲烷，0℃反应30h后，先过滤除去催化剂，有机相再进行浓缩，除去溶剂后，浓缩物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(体积比)重结晶，抽滤后进行冷冻干燥得产品4.9g(理论5.33g)，ee值为98％，收率92.0％。
实施例4
在100mL两口烧瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R为间位甲氧基的手性催化剂(0.1g)和50.0g二氯甲烷，-10℃反应48h后，先过滤除去催化剂，有机相再进行浓缩，除去溶剂后，浓缩物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(体积比)重结晶，抽滤后进行冷冻干燥得产品3.70g(理论5.33g)，ee值为95％，收率69.4％。
实施例5
在100mL两口烧瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R为对位甲氧基的手性催化剂(0.1g)和50.0g二氯甲烷，室温25℃反应15h后，先过滤除去催化剂，有机相再进行浓缩，除去溶剂后，浓缩物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(体积比)重结晶，抽滤后进行冷冻干燥得产品4.64g(理论5.33g)，ee值为94％，收率87.0％。
实施例6
在100mL两口烧瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、邻为对位甲氧基的手性催化剂(0.3g)和60.0g二氯甲烷，室温25℃反应20h后，先过滤除去催化剂，有机相再进行浓缩，除去溶剂后，浓缩物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(体积比)重结晶，抽滤后进行冷冻干燥得产品4.0g(理论5.33g)，ee值为98％，收率75.0％。
实施例7
在100mL两口烧瓶中依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺(5.0g，23.6mmol)、R为氢原子的手性回收催化剂(第10次使用)(0.15g)和30.0g二氯甲烷，室温25℃反应12h后，先过滤除去催化剂，有机相再进行浓缩，除去溶剂后，浓缩物用乙酸乙酯/正己烷＝1:2(体积比)重结晶，抽滤后进行冷冻干燥得产品4.50g(理论5.34g)，ee值为96％，收率85.0％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在二氯甲烷溶剂中，手性催化剂作用下，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺进行Simmons-Smith环丙烷化制备(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，反应温度为-30～40℃，反应时间为1～48h，该反应式如下：
所述手性催化剂为1,8-二氮杂萘双席夫碱衍生物，结构如下：
其中，R为邻、间或对位的氟、氯、溴、氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
2.根据权利要求1所述沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述手性催化剂的合成路线如下：
其中，R为邻、间或对位的氟、氯、溴、氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
3.根据权利要求1所述沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述手性催化剂的用量为(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺的0.2～10wt％。
4.根据权利要求1所述沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述手性催化剂的用量为(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺的2wt％。
5.根据权利要求1所述沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷的用量为(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺用量的2～30倍。
6.根据权利要求1所述沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷用量为(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氢-2-吡咯甲酰胺的10倍。
7.根据权利要求1所述沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述反应时间为8h。
8.根据权利要求1所述沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0～25℃。
9.根据权利要求1所述沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，反应温度为20-25℃。
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