CN106729650A - 一种用于肿瘤患者的口腔含漱液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于肿瘤患者的口腔含漱液，涉及口腔护理技术领域。该用于肿瘤患者的口腔含漱液，由以下组分按重量百分比组成：糖醇类保湿剂3％‑15％、乙醇1％‑2％、诃子提取物5％‑15％、薄荷提取物2％‑15％、苯甲酸钠0.05％‑2％、藻蓝2％‑3.5％、氯化钠0.9％‑2％、糖醇类甜味剂0.2％‑4％、茶叶提取物2％‑15％、西吡氯铵0.1％‑1％，余量为去离子水。本发明的口腔含漱液采用植物型成分，安全、无副作用，具有镇痛、抑菌和抗病毒作用，以及抑制或消除自由基的功效，有效避免或延迟肿瘤患者治疗过程中重度口腔黏膜炎的发生。

Description

一种用于肿瘤患者的口腔含漱液

技术领域

本发明涉及一种用于肿瘤患者的口腔含漱液，涉及口腔护理技术领域。

背景技术

肿瘤患者放化疗过程中会引起不同程度的口腔干燥症及口腔黏膜炎。化疗药物在抑制或杀灭肿瘤细胞的同时，对更新较快的口腔粘膜组织也可产生明显的毒性作用，氧自由基随之产生，从而引发一系列口腔黏膜炎症状，如，首先口腔黏膜萎缩、变薄、脆性增加，继而发生炎性反应、疼痛和溃疡。对于一些头颈部放疗患者，常由于唾液腺、颌下腺均在照射的范围内，经放射线照射后，除了唾液分泌量减少，还会造成其性质的改变，使唾液变得黏稠，酸碱度降低，从而破坏唾液的润滑保护功能，导致口腔干燥症。口腔干燥能够使口腔黏膜破损，出现口腔溃疡和糜烂。而疼痛使口腔运动减少，细菌迅速生长繁殖，引起口腔感染。

肿瘤患者口腔黏膜炎的发生与其疾病类型及治疗策略密切相关，一般肿瘤患者口腔黏膜炎的发生率为30％-40％；接受细胞毒性药物治疗的实体肿瘤患者，口腔黏膜炎的发生率为15％-40％；接受常规放疗或放化疗同时进行的头颈部肿瘤患者口腔黏膜炎的发生率为85％-100％；接受清髓治疗和自体造血干细胞移植的恶性血液病患者的发生率高达90％-100％。因此，关注肿瘤放化疗患者口腔黏膜炎的最佳护理策略成为临床肿瘤实践领域的重要课题。

目前，中国专利公开号为CN102319208A的专利公开了一种治疗放化疗所致口腔黏膜炎的悬浮液组合物，涉及一种治疗口腔黏膜炎的新药。该悬浮液组合物包括局部麻醉药物、组胺Ⅰ受体拮抗剂、粘膜修复剂及药物分散剂、抗泡剂、微晶纤维素、非活性辅料及纯水。其制备方法是：首先制备溶液Ⅰ，然后制备溶液Ⅱ，之后将溶液Ⅰ加入正在搅拌的溶液Ⅱ中，充分搅拌，调节pH至6-9后即得本悬浮液组合物。虽然这种悬浮液组合物具有止痛、消炎及粘膜修复作用，可用来治疗放化疗所致的口腔黏膜炎及厌氧菌所致的严重口腔溃疡，但是其中含有的部分原料(如局部麻醉药物)还是具有明显刺激性，中枢抑制等副作用，安全性能差，且不能够使组织再生，抑制或消除自由基，无法避免或延迟肿瘤患者治疗过程中重度口腔黏膜炎的发生。

综上所述，急需提供一种安全、无明显刺激、无副作用，具有镇痛、抑菌和抗病毒作用，抑制或消除自由基，能够有效避免或延迟肿瘤患者治疗过程中重度口腔黏膜炎发生的用于肿瘤患者的口腔含漱液。

发明内容

(一)要解决的技术问题

为了解决现有技术的上述问题，本发明提供一种用于肿瘤患者的口腔含漱液，该口腔含漱液安全、无明显刺激、无副作用，具有镇痛、抑菌和抗病毒作用，以及抑制或消除自由基的功效，能够有效避免或延迟肿瘤患者治疗过程中重度口腔黏膜炎发生。

(二)技术方案

为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：

一种用于肿瘤患者的口腔含漱液，由以下组分按重量百分比组成：糖醇类保湿剂3％-15％、乙醇1％-2％、诃子提取物5％-15％、薄荷提取物2％-15％、苯甲酸钠0.05％-2％、藻蓝2％-3.5％、氯化钠0.9％-2％、糖醇类甜味剂0.2％-4％、茶叶提取物2％-15％、西吡氯铵0.1％-1％，余量为去离子水。

作为用于肿瘤患者的口腔含漱液的一种优选方案，由以下组分按重量百分比组成：糖醇类保湿剂4％-7％、乙醇1.1％-1.5％、诃子提取物5.5％-7％、薄荷提取物2.5％-5％、苯甲酸钠1.3％-1.8％、藻蓝2.5％-3％、氯化钠1％-1.9％、糖醇类甜味剂2.5％-3.5％、茶叶提取物2.1％-3.5％、西吡氯铵0.3％-0.7％，余量为去离子水。

作为用于肿瘤患者的口腔含漱液的一种优选方案，由以下组分按重量百分比组成：糖醇类保湿剂5％、乙醇1.3％、诃子提取物6％、薄荷提取物3％、苯甲酸钠1.5％、藻蓝2.8％、氯化钠1.5％、糖醇类甜味剂3％、茶叶提取物3％、西吡氯铵0.5％，余量为去离子水。

作为用于肿瘤患者的口腔含漱液的一种优选方案，所述糖醇类保湿剂为山梨糖醇。

作为用于肿瘤患者的口腔含漱液的一种优选方案，所述糖醇类甜味剂为木糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇中的一种或几种。

作为用于肿瘤患者的口腔含漱液的一种优选方案，所述茶叶提取物为绿茶提取物。

作为用于肿瘤患者的口腔含漱液的一种优选方案，所述绿茶提取物的制备方法为：将绿茶茶叶经超声波提取，之后进行大孔树脂洗脱分离，最后浓缩获得绿茶提取物。

作为用于肿瘤患者的口腔含漱液的一种优选方案，所述诃子提取物的制备方法为：诃子去杂、研磨成粉末，加入70％酒精浸泡，之后在微波功率为1200W、温度为60℃下提取，滤液浓缩后蒸干。

作为用于肿瘤患者的口腔含漱液的一种优选方案，所述薄荷提取物的制备方法为：将薄荷加入乙醇中，均质，离心，取上清液，旋转蒸发浓缩，得到薄荷提取物。

作为用于肿瘤患者的口腔含漱液的一种优选方案，所述均质的转速为10000rpm，均质时间为10min；

离心转速为5000rpm，离心时间为10min。

(三)有益效果

本发明的有益效果是：

本发明提出的口腔含漱液是针对肿瘤患者口腔特征设计，该口腔含漱液中添加有诃子提取物、薄荷提取物和茶叶提取物等植物型成分。其中，诃子提取物的主要成分为鞣质和多元酚，它们可以终止自由基的连锁反应，具有抗氧化活性，起到抗菌抗氧化，清热解毒，促进口腔黏膜修复等功效。薄荷提取物能够有效缓解口腔黏膜炎带来的疼痛感。茶叶提取物的主要成分为茶多酚和儿茶素，茶多酚对口腔中的致病细菌有较强的杀灭作用，儿茶素具有抗菌、除臭的作用，可以抑制口腔的细菌繁殖，去除口腔的异臭，减少牙菌斑，抑制龋齿和牙周炎。诃子提取物和茶叶提取物两种抗菌、抗氧化的功效成分协同作用，能够更有效抑制多种口腔致病菌，清除氧自由基，阻断脂质过氧化和提高酶的活性，从而起到强烈的抗氧化、抗菌的作用，避免和缓解了重症口腔黏膜炎的发生。

同时，口腔含漱液中含有的藻蓝能够起到抗氧化，抑制自由基，促进上皮细胞修复的功效，有效避免或延迟肿瘤患者治疗过程中重度口腔黏膜炎的发生。另外，该口腔含漱液中还含有防止龋齿的糖醇类保湿剂和糖醇类甜味剂，以及对口腔黏膜无明显刺激性的西吡氯铵，西吡氯铵可以抑制牙菌斑，有效保持口腔清洁，清除口腔异味。

与现有技术相比，本发明的口腔含漱液采用植物型成分，安全、无副作用，具有镇痛、抑菌和抗病毒作用，采用无明显刺激性的西吡氯铵可以抑制牙菌斑，保持口腔清洁，采用藻蓝可以抑制或消除自由基，有效避免或延迟肿瘤患者治疗过程中重度口腔黏膜炎的发生，进而提高肿瘤患者的生活质量，帮助肿瘤患者维持积极的治疗心理。

具体实施方式

为了更好的解释本发明，以便于理解，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。

本发明的用于肿瘤患者的口腔含漱液，由以下组分按重量百分比组成：糖醇类保湿剂3％-15％、乙醇1％-2％、诃子提取物5％-15％、薄荷提取物2％-15％、苯甲酸钠0.05％-2％、藻蓝2％-3.5％、氯化钠0.9％-2％、糖醇类甜味剂0.2％-4％、茶叶提取物2％-15％、西吡氯铵0.1％-1％，余量为去离子水。

糖醇类保湿剂优选为山梨糖醇。糖醇类甜味剂为木糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇中的一种或几种。茶叶提取物优选为绿茶提取物。具体实施例如下：

实施例1-8的用于肿瘤患者的口腔含漱液的原料配方情况如表1所示。

表1：实施例1-8的原料配方情况(单位为公斤)。

各实施例中，原料总重量为100公斤，其中，去离子水的加入量通过100公斤减去其他原料重量而确定。

本发明通过添加适量的氯化钠可用来抑制口腔内细菌的生长，起到减少致病菌的功效。

在本发明的口腔含漱液中，薄荷提取物的主要成分是黄酮、多酚、萜类、氨基酸等成分，具有止痛、消炎抗菌、收敛、退烧、收缩血管、清凉等功能，有助于对肿瘤患者的口腔清热消炎，利咽喉。涂于口腔患处由于刺激神经而引起凉感，并抑制痛觉神经，达到止痛的效果。在口腔含漱液中，薄荷提取物能够有效缓解口腔黏膜炎带来的疼痛感。其制备方法为：向乙醇中加入干燥的薄荷叶片，在均质机中以10000rpm的转速均质10min，之后采用离心机以5000rpm的转速离心10min，收集上清液；将上清液于旋转蒸发仪浓缩至浓缩物中没有流动的液体即可。

诃子提取物是从诃子中进行提取而获得。其制作方法为：首先，诃子去杂、研磨成粉末，然后加入乙醇和水的体积比为1:7的70％酒精浸泡20分钟，之后在微波功率为1200W、温度为70℃下提取2分钟，滤液浓缩后蒸干即可。

由于诃子的主要成分为鞣质和多元酚，因此，诃子提取物可以终止自由基的连锁反应，具有抗氧化活性，起到抗菌抗氧化，清热解毒，促进口腔黏膜修复等功效。

绿茶提取物是从绿茶中进行提取而获得。其制作方法包括以下步骤：步骤一：在超声波提取罐中加入1000g绿茶茶叶，加入重量比为乙醇：丙二醇：水：苹果酸＝30:10:58:2的混合溶剂，料液比为1:10，在超声波频率为25kHz，温度为60-80℃下提取30-60分钟，稍冷却后过滤，收集提取液，再重复提取一次；步骤二：将两次的提取液置于旋转蒸发器上在温度为65-85℃、真空度为0.005-0.01Mpa下浓缩；步骤三：将得到的浓缩物采用蒸馏水稀释；步骤四：将处理好的稀释液通过大孔吸附树脂柱，吸附后采用蒸馏水冲洗树脂柱，冲洗结束后，采用乙醇水溶液洗脱剂洗脱，收集洗脱液；步骤五：将洗脱液在旋转蒸发器上温度为60-75℃、真空度为0.005-0.01Mpa下浓缩，即得绿茶提取物。其中，大孔吸附树脂是指D101型大孔吸附树脂，用95％乙醇浸泡过夜，采用蒸馏水冲洗至无乙醇味后，再用4％氢氧化钠溶液浸泡4h，用蒸馏水冲洗至中性，最后用4％的盐酸溶液浸泡4h，用蒸馏水冲洗至中性，装柱备用。

绿茶中的茶多酚具有以下功能：一是可抑制肿瘤细胞DNA的合成，诱使突变DNA断裂，因而抑制肿瘤细胞的合成率，进一步抑制肿瘤生长的增殖；二是，茶多酚可阻断脂质过氧化过程，提高人体内酶的活性，从而起到抗突变、抗肿瘤的功效；三是能杀灭肉毒杆菌及孢子，抑制细菌外霉素的活性，对肿瘤患者口腔中的致病细菌有较强的杀灭作用。

绿茶中的儿茶素具有抗菌、除臭的作用，可抑制口腔的细菌繁殖，去除口腔的异臭，减少牙菌斑，抑制龋菌、牙周炎。绿茶中所含的叶绿素、类黄酮、维他命C则可以预防口臭，清洁口腔环境。

诃子提取物和绿茶提取物两种抗菌、抗氧化的功效成分协同作用，能够更有效抑制多种口腔致病菌，清除氧自由基，阻断脂质过氧化和提高酶的活性，从而起到强烈的抗氧化、抗菌的作用，避免和缓解了重症口腔黏膜炎的发生。

藻蓝属于蛋白质结合色素，具有与蛋白质相同的性质，易溶于水，在pH3.5-10.5范围内呈海蓝色，在pH4-8范围内颜色稳定，藻蓝蛋白具有明显抑制癌细胞功能，可以制成抗肿瘤的辅助治疗药物，用以化疗的辅助治疗，可增强肌体的免疫力；同时，藻蓝蛋白还能够促进细胞活性，清除体内自由基、促进人体快速合成弹力蛋白，能增加体能、促进红血球增长，增进肌体免疫功能，促进上皮细胞再生，修复口腔黏膜，有效避免或延迟肿瘤患者治疗过程中重度口腔黏膜炎的发生，进而提高肿瘤患者的生活质量，帮助肿瘤患者维持积极的治疗心理。

在本发明的口腔含漱液中，糖醇类甜味剂木糖醇是低热量且不引发龋齿的甜味剂，在口腔含漱液中，既可以提升口感，又可避免为口腔致病菌提供生存能量。

山梨糖醇在口腔含漱液中作为保湿剂，能够有效缓解肿瘤患者口腔干燥的问题。因其具有甜味，但又不引起龋齿的发生，可作为辅助糖醇类甜味剂，增加口腔含漱液的甜味，提升口感。

西吡氯铵作为表面活性剂，可作为杀菌剂，主要通过降低表面张力而抑制和杀灭细菌，对多种口腔致病和非致病菌有抑制和杀灭作用。在口腔含漱液中，西吡氯铵能减少或抑制牙菌斑的形成，有效保持口腔清洁，清除口腔异味。具体的，体外试验结果表明，本品对多种口腔致病和非致病菌有抑制和杀灭作用，包括白色念珠菌。含漱后能减少或抑制牙菌斑的形成，具有保持口腔清洁、清除口腔异味的作用。另外，动物试验结果表明，本品对口腔粘膜无明显刺激性。

在本发明中，乙醇主要作为增溶提取剂，来提高难溶性物质在表面活性剂作用下的溶解度。

苯甲酸钠则作为防腐剂，能够防止含漱液产品变质发酸，延长含漱液的使用保质期。

上述实施例1-8的口腔含漱液经由常规工艺，通过混合上述各原料进行制造而成。

本发明的口腔含漱液是针对肿瘤患者口腔特征设计，采用诃子提取物、薄荷提取物和茶叶提取物三种植物型成分，具有镇痛、抑菌和抗病毒作用，安全、无副作用，肿瘤患者可放心吞咽，同时含漱液采用无明显刺激性的西吡氯铵，可以抑制牙菌斑，保持口腔清洁，采用藻蓝能够起到抗氧化，抑制或消除自由基，促进上皮细胞修复的功效，有效避免或延迟肿瘤患者治疗过程中重度口腔黏膜炎的发生。

根据美国国家癌症研究所药物不良反应分级(NCI-CTCAE Ver.4.03)标准，口腔黏膜炎反应分级主要分为1、2、3、4级。其中，1级口腔黏膜炎的症状为：轻微症状或无症状；2级口腔黏膜炎的症状为：中等疼痛，不影响正常进食；3级口腔黏膜炎的症状为：剧烈疼痛，影响正常进食，需要调整饮食；4级口腔黏膜炎的症状为：威胁生命，需要紧急干预。

本发明的口腔含漱液适用于上述的1、2、3、4级口腔黏膜炎。使用方法是：进食前后以及睡眠前后含漱，每次含漱不少于3分钟，每日3-4次；当口腔黏膜炎反应分级≥2级时，可按需多次使用。

另外，针对放化疗治疗中的患者口腔问题设计临床试验，患者从不同时期开始使用本发明的口腔含漱液产品，期间用生理盐水作为安慰剂，通过对比来明确能够达到预防患者口腔黏膜炎发生的最佳使用时期及最佳使用方法，以及在患者出现口腔问题后，最佳的护理方法。通过本试验帮助患者建立口腔护理最佳方案，从而提高肿瘤患者治疗中的生活质量，增强患者治疗的依从性。

临床试验：

1、试验对象

本试验共入组头颈部肿瘤40例。其中男性25例，女性15例，年龄24-80岁，平均56.5岁，接受含氟尿嘧啶(5-FU)的化疗方案、头颈部放疗或同步放化疗，采用的放疗剂量60Gy以上，所有患者接受治疗前均无口腔疾病，血常规及肝、肾功能均正常。

1.1试验方法

40例患者随机分为两组，即使用本发明的口腔含漱液漱口组(治疗组)20例和对照组20例。治疗组于确诊后治疗开始时开始使用实施例5中的口腔含漱液漱口，睡眠前后及进食前后各一次。对照组使用生理盐水漱口。统计患者口腔黏膜炎出现的时间。

1.2口腔黏膜炎分级标准

0级	无任何症状和体征
		1级	出现红斑/疼痛
2级	红斑/疼痛合并溃疡可进食固体食物
		3级	红斑/疼痛合并溃疡，只能进流质食物
4级	红斑/疼痛合并溃疡，无法由口进食

2、使用效果统计

2.1治疗开始20天统计两组口腔黏膜炎不同等级发生人数

	0级	1级	2级	3级	4级	合计
							治疗组	6	10	4	0	0	20
对照组	1	6	6	7	0	20

2.2两组口腔黏膜炎发生率比较

	0级	1级	2级	3级	4级
						治疗组	30％	50％	20％	0	0
对照组	5％	30％	30％	35％	0

注：与对照组比较，p＜0.05差异有显著性。

3、结论

通过对放化疗联合治疗的肿瘤患者口腔黏膜炎发生率的比较结果显示，使用本发明的口腔含漱液进行口腔护理能够有效降低口腔黏膜炎发生的严重等级，同时减少发生严重的口腔黏膜炎(3级以上口腔黏膜炎)的比例。

以上结合具体实施方式描述了本发明的技术原理。这些描述只是为了解释本发明的原理，而不能以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。基于此处的解释，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可联想到本发明的其它具体实施方式，这些方式都将落入本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于肿瘤患者的口腔含漱液，其特征在于，由以下组分按重量百分比组成：糖醇类保湿剂3％-15％、乙醇1％-2％、诃子提取物5％-15％、薄荷提取物2％-15％、苯甲酸钠0.05％-2％、藻蓝2％-3.5％、氯化钠0.9％-2％、糖醇类甜味剂0.2％-4％、茶叶提取物2％-15％、西吡氯铵0.1％-1％，余量为去离子水。

2.如权利要求1所述的用于肿瘤患者的口腔含漱液，其特征在于：由以下组分按重量百分比组成：糖醇类保湿剂4％-7％、乙醇1.1％-1.5％、诃子提取物5.5％-7％、薄荷提取物2.5％-5％、苯甲酸钠1.3％-1.8％、藻蓝2.5％-3％、氯化钠1％-1.9％、糖醇类甜味剂2.5％-3.5％、茶叶提取物2.1％-3.5％、西吡氯铵0.3％-0.7％，余量为去离子水。

3.如权利要求1所述的用于肿瘤患者的口腔含漱液，其特征在于：由以下组分按重量百分比组成：糖醇类保湿剂5％、乙醇1.3％、诃子提取物6％、薄荷提取物3％、苯甲酸钠1.5％、藻蓝2.8％、氯化钠1.5％、糖醇类甜味剂3％、茶叶提取物3％、西吡氯铵0.5％，余量为去离子水。

4.如权利要求1至3任一项所述的用于肿瘤患者的口腔含漱液，其特征在于：所述糖醇类保湿剂为山梨糖醇。

5.如权利要求1至3任一项所述的用于肿瘤患者的口腔含漱液，其特征在于：所述糖醇类甜味剂为木糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇中的一种或几种。

6.如权利要求1至3任一项所述的用于肿瘤患者的口腔含漱液，其特征在于：所述茶叶提取物为绿茶提取物。

7.如权利要求6所述的用于肿瘤患者的口腔含漱液，其特征在于：所述绿茶提取物的制备方法为：将绿茶茶叶经超声波提取，之后进行大孔树脂洗脱分离，最后浓缩获得绿茶提取物。

8.如权利要求1至3任一项所述的用于肿瘤患者的口腔含漱液，其特征在于：所述诃子提取物的制备方法为：诃子去杂、研磨成粉末，加入70％酒精浸泡，之后在微波功率为1200W、温度为60℃下提取，滤液浓缩后蒸干。

9.如权利要求1至3任一项所述的用于肿瘤患者的口腔含漱液，其特征在于：所述薄荷提取物的制备方法为：将薄荷加入乙醇中，均质，离心，取上清液，旋转蒸发浓缩，得到薄荷提取物。

10.如权利要求9所述的用于肿瘤患者的口腔含漱液，其特征在于：所述均质的转速为10000rpm，均质时间为10min；离心转速为5000rpm，离心时间为10min。