CN106727653A - 三叶豆紫檀苷作为降糖药物以及治疗糖尿病肾病药物的应用 - Google Patents

三叶豆紫檀苷作为降糖药物以及治疗糖尿病肾病药物的应用 Download PDF

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陶伟伟
张霞
赵建军
高晓娟
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Abstract

本发明提供了三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗糖尿病肾病的药物组合物中的用途，和三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体在制备用于降低血糖的药物组合物中的用途，还有以三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体为活性成分的药物，为降低血糖并治疗糖尿病肾病提供了新的药物选择。

Description

三叶豆紫檀苷作为降糖药物以及治疗糖尿病肾病药物的应用
技术领域
本发明涉及黄酮类化合物的应用技术，尤其涉及一种黄酮化合物三叶豆紫檀苷Trifolirhizin作为降糖药物以及治疗糖尿病肾病药物的应用。
背景技术
糖尿病（DM）是一种由胰腺中遗传或获得性地胰岛素生成缺陷引起的慢性内分泌疾病。到2025年，全世界糖尿病人数将增加到3亿。糖尿病最常见的并发症是糖尿病性神经病、视网膜病变、肾病和心血管疾病，其中糖尿病性肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，它也是肾脏疾病末期一系列肾脏结构异常的主要原因，例如肾小球膜扩张、肾小球硬化、基底膜增厚、氧化应激和炎性反应因子失衡。糖尿病肾病也是肾功能障碍患者死亡和发病的主要原因，因此迫切需要找到治疗糖尿病肾病更安全的药物。
几个世纪以来，中药在世界各地广泛使用，一直以来都是药物的主要来源。三叶豆紫檀苷Trifolirhizin可以从苦豆子茎叶或者苦豆子根部提取分离得到，现有报道其具有多种生物活性，包括抗微生物、抗病毒、抗疟疾和抗炎，然而没有三叶豆紫檀苷Trifolirhizin对糖尿病肾病保护作用的相关报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种下式化合物三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体作为制备治疗糖尿病肾病的药物组合物中的用途:
。
最优的，其中所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
最优的，其中将所述的组合物通过口服、胃肠外、吸入或皮下施用。
一种下式化合物三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体作为制备用于降低血糖的药物组合物中的用途:
。
最优的，其中所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
最优的，其中将所述的组合物通过口服、胃肠外、吸入或皮下施用。
一种含有下式化合物三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体的药物组合物，
。
一种含有下式化合物三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体与另一活性物质的药物组合物，
。
一种含有下式化合物三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体、一种或多种药用赋形剂和/或药学上可接受的载体的药物组合物，
。
最优的，上述的药物组合物通过口服、胃肠外、吸入或皮下施用。
由上述技术方案可知，本发明提供了三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗糖尿病肾病的药物组合物中的用途，和降低血糖的药物组合物中的用途，为降低血糖并治疗糖尿病肾病提供了新的药物选择。
附图说明
附图1为空白对照组大鼠肾脏组织病理切片图。
附图2为模型对照组大鼠肾脏组织病理切片图。
附图3为二甲双胍组大鼠肾脏组织病理切片图。
附图4为低剂量三叶豆紫檀苷组大鼠肾脏组织病理切片图。
附图5为高剂量三叶豆紫檀苷组大鼠肾脏组织病理切片图。
具体实施方式
结合本发明的附图，对发明实施例的技术方案做进一步的详细阐述。
三叶豆紫檀苷Trifolirhizin（TR）在制备降糖药物、治疗糖尿病肾病药物的应用及含有三叶豆紫檀苷Trifolirhizin（TR）的降糖、治疗糖尿病肾病的药物组合物，是发明人在研究三叶豆紫檀苷Trifolirhizin（TR）过程中，测定诱导糖尿病大鼠的血糖和胰岛素含量，及血清和肾脏组织中炎症细胞因子，还有血清和肾脏组织中SOD、MDA含量及观察组织病理学变化，证实了三叶豆紫檀苷Trifolirhizin（TR）具有降糖、治疗糖尿病肾病的作用，并制备出含有三叶豆紫檀苷Trifolirhizin（TR）的降糖、治疗糖尿病肾病的药物组合物。
一种含有三叶豆紫檀苷Trifolirhizin（TR）或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体的降糖、治疗糖尿病肾病的药物组合物，该药物组合物包括活性成分：三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体，还有辅助成分：一种或多种药用赋形剂的组合、药学上可接受的载体、另一活性物质。一种含有三叶豆紫檀苷Trifolirhizin（TR）或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体的降糖、治疗糖尿病肾病的药物组合物是由活性成分和至少一种辅助成分组成。
其中药用赋形剂可以是淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、羟丙纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、吐温80、氢化植物油等起到赋形作用的试剂。该药物组合物是利用三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体作为活性成分来降糖、治疗糖尿病肾病，亦即利用三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体来降低血清胰岛素、IL-6、IL-1β、TNF-α和血糖水平，增加SOD的活性，降低肾脏组织中MDA、IL-6、IL-1β和TNF-α的含量，改善肾脏病理组织学状况达到降糖、治疗糖尿病肾病的目的。
三叶豆紫檀苷，英文名Trifolirhizin（TR），化学式是C22H22O10。
本发明的方案是经过实验得到的，具体实验过程和实验结果如下。
实验对象为成年雄性SD大鼠，体重在180g到200g之间，新环境下适应5天。动物在恒温恒湿环境下饲养，12小时光/暗循环，自由饮食。所有实验程序均按照实验动物护理和使用指南操作。
1.糖尿病模型的造模
糖尿病模型组是向大鼠腹腔注射的PH4.4浓度0.1M的柠檬酸盐缓冲液中配置有35mg/kg链脲佐菌素STZ以诱导糖尿病模型。同时，10只对照组大鼠腹腔注射相同体积的PH4.4浓度0.1M的柠檬酸盐缓冲液。链脲佐菌素STZ诱导的糖尿病模型组7天后眼眶取血并用试剂盒测定血糖水平。血糖水平≥11.1mmol/L的大鼠模型建立成功，用于进一步的实验研究。
2.给药治疗及样本采集
造模1周后，将造模成功的40只糖尿病大鼠随机分为四组，每组10只：链脲佐菌素STZ组（模型对照组）、链脲佐菌素STZ+二甲双胍MET（150mg/kg）组（二甲双胍组）、链脲佐菌素STZ+三叶豆紫檀苷TR（20mg/kg）组（低剂量三叶豆紫檀苷组）和链脲佐菌素STZ+三叶豆紫檀苷TR（40mg/kg）（高剂量三叶豆紫檀苷组）,还有不做任何处理的正常大鼠做空白对照组。糖尿病模型确立后，给药组大鼠分别灌胃给予MET（150mg/kg）、TR（20mg/kg）和TR（40mg/kg），每天一次，连续30天。模型对照组大鼠和空白对照组大鼠接受相同体积的蒸馏水灌胃。实验结束时，20%氨基甲酸乙酯麻醉、处死大鼠。心脏取血并在实验室温度下静置20分钟，3000rpm/min离心10分钟。切除三块肾组织样本于10%中兴福尔马林中固定，用于组织病理学评价，其他肾组织保存在-70℃备用。
3.血糖和胰岛素含量测定
为了检测三叶豆紫檀苷Trifolirhizin（TR）对糖尿病的影响，我们用葡萄糖试剂盒和ELISA试剂盒分别测定了大鼠血糖和胰岛素水平。
结果如表1所示，与空白对照组相比，糖尿病大鼠中血糖和胰岛素水平显著高于空白对照组大鼠的水平，模型对照组大鼠血糖和胰岛素含量显著增加，具有统计学意义；与模型对照组相比，二甲双胍组、低剂量三叶豆紫檀苷组、高剂量三叶豆紫檀苷组血糖和胰岛素含量有显著降低，且具有统计学意义。相比之下，20mg/kg TR（P＜0.001）能降低糖尿病大鼠血糖和胰岛素含量，40mg/kg TR 和二甲双胍MET能有效抑制链脲佐菌素STZ刺激大鼠的血糖和胰岛素水平的升高（P＜0.001）。结果表明，三叶豆紫檀苷Trifolirhizin对STZ诱导的糖尿病大鼠有降糖作用。
4.血清和肾脏组织中炎症细胞因子的测量
血浆3000rpm离心10分钟，然后将血清样品储存在-70℃下待测。肾脏样品在冷生理盐水中进行组织匀浆，4℃12000rpm离心10分钟后取上清，储存于-70℃冰箱中。用BCA蛋白测定试剂盒（Beyotime，南京，中国）测定蛋白质含量。运用ELISA试剂盒分析血清和肾脏组织中白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的浓度，选取了这参与炎症反应的三个细胞因子，白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），它们的表达量上调暗示着相关组织器官功能的恶化，它们与许多疾病的发生发展密切相关，重新建立其与抗炎性细胞因子之间的动态平衡是治疗疾病的关键。结果见表2、表3。
如表2所示，与空白对照组相比，模型对照组大鼠血清中炎性细胞因子水平显著增加，且具有统计学意义；与模型对照组相比，二甲双胍组、高剂量三叶豆紫檀苷组能显著降低血清中炎性细胞因子水平，且具有统计学意义，低剂量三叶豆紫檀苷组也能明显降低血清中IL-1β这个炎性细胞因子水平，这些数据说明三叶豆紫檀苷Trifolirhizin对STZ诱导大鼠的降糖作用与降低血清中炎性细胞因子有关。
如表3所示，与空白对照组相比，模型对照组的炎症细胞因子水平显著增加，且具有统计学意义；与模型对照组相比，二甲双胍组明显降低此类炎症细胞因子水平，高剂量三叶豆紫檀苷组降低IL-6、IL-1β这两个肾脏炎性细胞因子水平，即三叶豆紫檀苷Trifolirhizin对STZ诱导的肾脏损伤具有保护作用，且降低肾脏中炎性细胞因子水平是其发挥保护作用的机制。
5.血清和肾脏组织中SOD和MDA的含量
使用南京建成生物工程研究所（中国，南京）提供的试剂盒测定肾组织中SOD和MDA水平。MDA和SOD水平是评估脂质过氧化的指标，间接反映组织损伤程度，在糖尿病的发生发展过程中扮演重要角色。
如表4所示， STZ诱导能显著降低SOD的活性（P＜0.001）。但是TR（20mg/kg、40mg/kg）和MET（150mg/kg）治疗后，SOD活性有恢复趋势（P＜0.001）。相反地，STZ诱导后，MDA水平显著升高（P＜0.01），经TR（20mg/kg、40mg/kg）和MET（150mg/kg）治疗后MDA水平明显降低（P值分别为P＜0.001、P＜0.001、 P＜0.001）,且TR（40mg/kg）比TR（20mg/kg）有更好的治疗效果。我们的研究结果表明三叶豆紫檀苷Trifolirhizin对STZ诱导的氧化应激具有减毒效果。
6.组织病理观察
实验结束时切除肾组织，10%中性福尔马林固定48小时，然后将样品在梯度乙醇中脱水、石蜡包埋、苏木精-伊红（H&E）染色。最后在 光学显微镜下盲法观察肾组织中的病理变化。
参照附图1至5所示：
空白对照组肾组织的组织学检查显示有正常的细胞结构。相比之下，糖尿病大鼠的肾脏有严重的肾小管变性或坏死、中度肾小球扩张、血管壁增厚和肾间质炎症现象。经三叶豆紫檀苷Trifolirhizin（20mg / kg，40mg / kg）和二甲双胍（150mg / kg）治疗后，肾损伤的程度有所缓解。分析结果表明三叶豆紫檀苷Trifolirhizin能显著改善STZ诱导的糖尿病肾病的组织病理变化。
7.统计分析
数据均以平均值±SD表示。采用Tukey多重比较检验的单因素方差分析（one-wayANOVA）进行组间比较，P值小于0.05表示差异显著。
综上所述，三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体可以制备用于治疗糖尿病肾病的药物组合物，和降低血糖的药物组，为降低血糖并治疗糖尿病肾病提供了新的药物选择。

Claims (10)

1.一种下式化合物三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体作为制备治疗糖尿病肾病的药物组合物中的用途:
。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：其中所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1～2中任意一项所述的用途，其特征在于：其中将所述的组合物通过口服、胃肠外、吸入或皮下施用。
4.一种下式化合物三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体作为制备用于降低血糖的药物组合物中的用途:
。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
6.根据权利要求4～5中任意一项所述的用途，其中将所述的组合物通过口服、胃肠外、吸入或皮下施用。
7.一种含有下式化合物三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体的药物组合物，
。
8.一种含有下式化合物三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体与另一活性物质的药物组合物，
。
9.一种含有下式化合物三叶豆紫檀苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体、一种或多种药用赋形剂和/或药学上可接受的载体的药物组合物，
。
10.根据权利要求7～9中任意一项所述的药物组合物，其特征在于：将所述的药物组合物通过口服、胃肠外、吸入或皮下施用。
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