CN106692100A - 一种比卡鲁胺片的制备方法 - Google Patents

一种比卡鲁胺片的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种比卡鲁胺片的制备方法，所述片剂由下列重量配比的成分组成，每1000片：

Description

一种比卡鲁胺片的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及药物制剂的制备方法，尤其涉及比卡鲁胺片制备方法。
背景技术
比卡鲁胺片的主要活性成分为比卡鲁胺，临床用于与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。本品属于非甾体类抗雄激素药物，没有其他内分泌作用，它与雄激素受体结合而不激活基因表达，从而抑制了雄激素的刺激，导致前列腺肿瘤的萎缩。临床上停用本品可在部份患者中引起抗雄激素撤药性综合症。
现有比卡鲁胺片配方如下：
序号 原辅料品名 1000片处方量
1 比卡鲁胺 50.00g
2 乳糖 97.00g
3 羧甲淀粉钠 8.00g
4 羟丙甲纤维素 1.00g
5 硬脂酸镁 2.00g
6 欧巴代 4.80g
备注：比卡鲁胺片主药量按比卡鲁胺计算应为标示量的100.0％。
制备工艺如下：
1、预处理：比卡鲁胺60目过筛，乳糖80目粉碎过筛，羧甲淀粉钠100目过筛，硬脂酸镁100目过筛。
2、配制：
2.1、原辅料按处方量配料。
2.2、将羟丙甲纤维素加纯化水配成2％羟丙甲纤维素水溶液，使用前用100目过筛。(需提前12小时配制)
3、制粒：
3.1、将比卡鲁胺、乳糖、羧甲淀粉钠投入高速湿法制粒机混和，开启空压系统，开低速搅拌3min后，开高速搅拌2min。
3.2、加入25g2％羟丙甲纤维素水溶液后，低速搅拌2min，制粒1min。
3.3、湿颗粒用摇摆机18目尼龙网制粒。
3.4、湿颗粒进入烘箱，设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为2.0～3.0小时。
3.5、干燥后颗粒用摇摆机18目镀锌硬网整粒。
4、总混：将干颗粒加入三维混合机中，同时加入硬脂酸镁混匀。混合转数50转，混合时间15分钟。
5、压片：使用17冲旋转压片机进行压片。每15分钟检查一次装量。
6、包衣。
7、内包装。
8、外包装。
由于比卡鲁胺为难溶性药物，生物利用度相对较低，因此在设计配方及其工艺时选择将比卡鲁胺微粉化，增加产品溶出度。配方中选择了羧甲淀粉钠作为崩解剂进一步提高药物的溶出度；选择用亲水性填充剂乳糖改善物料的亲水性，改善溶出度，同时增加产品可压性；选择用羟丙甲纤维素作为粘合剂增加颗粒的内聚力，防止制粒过程中产生大量细粉，选择使用纯化水作为润湿剂。由于本品种粘性较强，在湿法制备过程中，进行摇摆过筛时(18目尼龙网)极易粘网，因此在制备过程出现或颗粒无法筛出、或筛出没有颗粒全身细粉、或是筛出颗粒大小不均匀、或是硬挤压出的颗粒较硬，影响后面溶出。因此本品种制粒过程极不稳定，造成压片过程中硬度不够，很难达到3kg以上，因压片硬度不到同时造成包衣过程中片面发麻、缺角甚至碎片，且溶出度也较低。品种性质极不稳定，片子硬度不够，片面不光洁，溶出效果不好，生物利用度不高，且存储和运输过程易产生碎片。基于以上生产过程中遇到的实际问题，需要进一步改进其配方和制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计比卡鲁胺片中有关物质在可控范围内的工艺质量稳定、更为安全有效的比卡鲁胺片的制备方法。
本发明提供了一种比卡鲁胺片的制备方法。
所述片剂由下列重量配比的成分组成(每1000片)：
序号 原辅料品名 1000片处方量
1 比卡鲁胺 50.00g
2 乳糖 97.00g
3 羧甲淀粉钠 8.00g
4 羟丙甲纤维素 1.00g
5 硬脂酸镁 2.00g
6 欧巴代 4.80g
备注：比卡鲁胺片主药量按比卡鲁胺计算应为标示量的100.0％。
制备方法包括下列步骤：
(1)预处理：比卡鲁胺60目过筛，乳糖80目粉碎过筛，羧甲淀粉钠100目过筛，硬脂酸镁100目过筛；
(2)配制：
①原辅料混合；
②需提前12小时配制：将羟丙甲纤维素加纯化水配成2％羟丙甲纤维素水溶液，使用前用100目过筛；
(3)制粒：
①将比卡鲁胺、乳糖、羧甲淀粉钠投入高速湿法制粒机混和，开启空压系统，开低速搅拌，30HZ 3min后，开高速搅拌，45HZ 2min；
②加入25g2％羟丙甲纤维素水溶液后，搅拌，30-40HZ 2-5min，制粒30-40HZ1-2min；
③制出湿颗粒直接进入烘箱干燥：设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为50～70分钟；
④将干燥后的颗粒取出直接进行18目不锈钢网过筛。
⑤将过筛好后颗粒再次进入烘箱干燥，设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为15～30分钟，干燥结束冷至室温25℃±5℃后收料运至混合间混合；
(4)总混：制备好颗粒加入三维混合机中，同时加入硬脂酸镁混匀，混合转数50转，混合时间15分钟；
(5)压片：使用17冲旋转压片机进行压片，每15分钟检查一次装量；
(6)包衣。
所述步骤(6)所述包衣的包衣液配方：
欧巴代(胃溶型薄膜包衣)量＝素片总重*3％
包衣总浆量＝欧巴代用量/18％
纯化水用量＝包衣总浆量-欧巴代用量；
包衣液制备方法：称取纯化水置于不锈钢桶中,使用螺旋桨式搅拌器,浆叶伸至液面以下2/3处，以一定的速度搅拌，使液面形成漩涡带动整个容器的液体，迅速加入所需的胃溶型薄膜包衣预混剂粉末避免使其漂浮在液面上，随着胃溶型薄膜包衣预混剂的加度的增大，可增加搅拌速度已保持适当的漩涡，通常加料在5分钟内完成。
所述步骤(6)包衣工艺参数如下：
本发明所述步骤(3)预混合：加入25g2％羟丙甲纤维素水溶液后，搅拌(30-40HZ)2-5min，制粒(30-40HZ)1-2min。制出湿颗粒直接进入烘箱干燥，设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为50～70分钟。将干燥后的颗粒取出直接进行18目(不锈钢网)过筛。将过筛好后颗粒再次进入烘箱干燥，设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为15～30分钟。干燥结束冷至室温后收料运至混合间混合。
本发明人通过很多次试验比对，不断调整优化产品配方与制备工艺，最终克服了现有技术的缺陷。本发明提供改进的比卡鲁胺片及其制备方法，不仅根除了产品因工艺问题导致溶出度低生物利用度低、产品质量不稳定的临床风险，使产品更有利于临床使用，降低了因溶出度偏低引发的临床用药效果不佳，确保产品的安全有效。本发明方法简单,降低了生产成本,节省了产品生产的能耗，减少了生产时间，宜于规模化工业生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
以下实施例所用原料市售得到。
实例1 制备比卡鲁胺片：
所述片剂由下列重量配比的成分组成(每20万片)：
序号 原辅料品名 20万片处方量
1 比卡鲁胺 10.00kg
2 乳糖 19.40kg
3 羧甲淀粉钠 1.60kg
4 羟丙甲纤维素 0.20kg
5 硬脂酸镁 0.40kg
6 欧巴代 0.96kg
备注：比卡鲁胺片主药量按比卡鲁胺计算应为标示量的100.0％。
1、预处理：比卡鲁胺60目过筛，乳糖80目粉碎过筛，羧甲淀粉钠100目过筛，硬脂酸镁100目过筛。
2、配制：
2.1、原辅料按处方量配料。
2.2、将羟丙甲纤维素加纯化水配成2％羟丙甲纤维素水溶液，使用前用100目过筛。(需提前12小时配制)
3、制粒：
3.1、将比卡鲁胺、乳糖、羧甲淀粉钠投入高速湿法制粒机混和，开启空压系统，开低速搅拌(30HZ)3min后，开高速搅拌(45HZ)2min。
3.2、加入5.00kg2％羟丙甲纤维素水溶液后，搅拌(30-40HZ)2-5min，制粒(30-40HZ)1-2min。
3.3、制出湿颗粒直接进入烘箱干燥
3.4、设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为50～70分钟。
3.5、将干燥后的颗粒取出直接进行18目(不锈钢网)过筛。
3.6、将过筛好后颗粒再次进入烘箱干燥，设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为15～30分钟。干燥结束冷至室温25℃后收料运至混合间混合。
4、总混：制备好颗粒加入三维混合机中，同时加入硬脂酸镁混匀。混合转数50转，混合时间15分钟。
5、压片：使用17冲旋转压片机进行压片。每15分钟检查一次装量。
6、包衣。
包衣液配方：每锅10万片，共2锅
欧巴代(胃溶型薄膜包衣) 0.96kg
包衣总浆量 5.33kg
纯化水用量 4.37kg
包衣液制备方法：称取纯化水置于不锈钢桶中,使用螺旋桨式搅拌器,浆叶伸至液面以下2/3处，以一定的速度搅拌，使液面形成漩涡带动整个容器的液体，迅速加入所需的胃溶型薄膜包衣预混剂粉末避免使其漂浮在液面上，随着胃溶型薄膜包衣预混剂的加度的增大，可增加搅拌速度已保持适当的漩涡，通常加料在5分钟内完成。
包衣工艺参数如下：
7、内包装。
8、外包装。
实例2、3的配方与制备方法同实例1。
对实施例1-3生产的比卡鲁胺片进行各项指标考察，结果如下：
加速稳定性数据
结果说明，实施例1-3生产的比卡鲁胺片各项指标都符合标准规定，0月及加速6月稳定性检验装量差异、标示量、溶出度、有关物质均符合临床使用要求，生产过程可控，满足规模化连续稳定生产要求。
实例4制备比卡鲁胺片
组成和制备同实例1
实例5制备比卡鲁胺片
组成和制备同实例2
实例6制备比卡鲁胺片
组成和制备同实例3
上述实施例1-6制备的比卡鲁胺片均符合比卡鲁胺片质量标准YBH05052006比卡鲁胺片质量标准YBH05052006。
实施例7 对比例：以下是按现有制备工艺生产的产品，现有比卡鲁胺片配方工艺：
序号 原辅料品名 1000片处方量
1 比卡鲁胺 50.00g
2 乳糖 97.00g
3 羧甲淀粉钠 8.00g
4 羟丙甲纤维素 1.00g
5 硬脂酸镁 2.00g
6 欧巴代 4.80g
备注：比卡鲁胺片主药量按比卡鲁胺计算应为标示量的100.0％。
1、预处理：比卡鲁胺60目过筛，乳糖80目粉碎过筛，羧甲淀粉钠100目过筛，硬脂酸镁100目过筛。
2、配制：
2.1、原辅料按处方量配料。
2.2、将羟丙甲纤维素加纯化水配成2％羟丙甲纤维素水溶液，使用前用100目过筛。(需提前12小时配制)
3、制粒：
3.1、将比卡鲁胺、乳糖、羧甲淀粉钠投入高速湿法制粒机混和，开启空压系统，开低速搅拌3min后，开高速搅拌2min。
3.2、加入25g2％羟丙甲纤维素水溶液后，低速搅拌2min，制粒1min。
3.3、湿颗粒用摇摆机18目尼龙网制粒。
3.4、湿颗粒进入烘箱，设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为2.0～3.0小时。
3.5、干燥后颗粒用摇摆机18目镀锌硬网整粒。
4、总混：将干颗粒加入三维混合机中，同时加入硬脂酸镁混匀。混合转数50转，混合时间15分钟。
5、压片：使用17冲旋转压片机进行压片。每15分钟检查一次装量。
6、包衣。
7、内包装。
8、外包装。
对比例共三批，配方与制备方法同上。
三批样品各项指标考察结果如下：
加速稳定性数据
从上表看出，对比例三个样品杂质高，有关物质含量高，产品溶出度偏低，加速试验表明产品溶出度不合格。
比卡鲁胺片质量标准
Bikalu’an Pian
Bicalutamide Tablets
比卡鲁胺片质量标准YBH05052006
本品含比卡鲁胺(C18H14F4N2O4S)应为标示量的90.0％～110.0％。
【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【鉴别】(1)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与比卡鲁胺对照品主峰的保留时间一致。
(2)取含量测定项下的细粉适量(约相当于比卡鲁胺50mg)，置于100ml量瓶中，加甲醇80ml，超声处理20分钟，放冷至室温，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液1.0ml，加甲醇稀释至50ml，照分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)测定，应在271nm波长处有最大吸收。
【检查】有关物质取本品细粉适量(约相当于比卡鲁胺50mg)，置100ml量瓶中，加四氢呋喃50ml，超声30分钟，放冷至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，加流动相稀释至100ml，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取上述两种溶液各20μl分别进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰外，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰的峰面积(1.0％)。
4-氰基-3-三氟甲基苯胺取4-氰基-3-三氟甲基苯胺适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5μg的溶液，作为对照溶液。另取有关物质项下的供试品溶液，作为供试品溶液，照含量测定项下的方法试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，在供试品溶液的色谱图中，如显与对照溶液主峰相同保留时间的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰的峰面积(0.1％)
溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以1.0％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟取溶液10ml，滤过，取滤液5ml置25ml量瓶中，加1.0％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取，比卡鲁胺对照品0.1g，置200ml量瓶中，加四氢呋喃5ml，振摇使溶解，再加1.0％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照分光光度法(中国药典2015年版二部通则0401)，在271nm波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。
其它应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2015年版四部通则0101)
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验
系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-四氢呋喃(63：36：1)为流动相，检测波长为271nm，理论板数按比卡鲁胺峰计算应不低于2500。
测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于比卡鲁胺50mg)，置100ml量瓶中，加四氢呋喃50ml，振摇使比卡鲁胺溶解，再加流动相稀释至刻度，滤过，精密量取续滤液5ml置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密吸取20μl，注入色谱仪，记录色谱图。另取比卡鲁胺对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
【类别】同比卡鲁胺。
【规格】50mg
【贮藏】在室温条件下，密闭保存。
【有效期】24个月
上述实例4-6制备的比卡鲁胺片成品的数据全检结果。

Claims (4)

1.一种比卡鲁胺片的制备方法，其特征在于，所述片剂由下列重量配比的成分组成，每1000片：
所述比卡鲁胺片的主药量按比卡鲁胺计算应为标示量的100.0％；
制备方法包括下列步骤：
(1)预处理：比卡鲁胺60目过筛，乳糖80目粉碎过筛，羧甲淀粉钠100目过筛，硬脂酸镁100目过筛；
(2)配制：
①原辅料混合；
②需提前12小时配制：将羟丙甲纤维素加纯化水配成2％羟丙甲纤维素水溶液，使用前用100目过筛；
(3)制粒：
①将比卡鲁胺、乳糖、羧甲淀粉钠投入高速湿法制粒机混和，开启空压系统，开低速搅拌，30HZ 3min后，开高速搅拌，45HZ 2min；
②加入25g2％羟丙甲纤维素水溶液后，搅拌，30-40HZ 2-5min，制粒30-40HZ1-2min；
③制出湿颗粒直接进入烘箱干燥：设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为50～70分钟；
④将干燥后的颗粒取出直接进行18目不锈钢网过筛。
⑤将过筛好后颗粒再次进入烘箱干燥，设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为15～30分钟，干燥结束冷至室温25℃±5℃后收料运至混合间混合；
(4)总混：制备好颗粒加入三维混合机中，同时加入硬脂酸镁混匀，混合转数50转，混合时间15分钟；
(5)压片：使用17冲旋转压片机进行压片，每15分钟检查一次装量，得到比卡鲁胺素片；
(6)将比卡鲁胺素片包衣即得。
2.根据权利要求1所述比卡鲁胺片的制备方法，其特征在于，步骤(3)制粒：加入25g2％羟丙甲纤维素水溶液后，搅拌，30-40HZ，2-5min，制粒，30-40HZ，1-2min；制出湿颗粒直接进入烘箱干燥，设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为50～70分钟；将干燥后的颗粒取出直接进行18目不锈钢网过筛；将过筛好后颗粒再次进入烘箱干燥，设置干燥温度为60～70℃，干燥时间为15～30分钟。干燥结束冷至室温25℃±5℃后收料运至混合间混合。
3.根据权利要求1所述比卡鲁胺片的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)所述包衣的包衣液配方：
欧巴代，胃溶型薄膜包衣量＝素片总重*3％
包衣总浆量＝欧巴代用量/18％
纯化水用量＝包衣总浆量-欧巴代用量；
包衣液制备方法：称取纯化水置于不锈钢桶中,使用螺旋桨式搅拌器,浆叶伸至液面以下2/3处，以一定的速度搅拌，使液面形成漩涡带动整个容器的液体，迅速加入所需的胃溶型薄膜包衣预混剂粉末避免使其漂浮在液面上，随着胃溶型薄膜包衣预混剂的加度的增大，可增加搅拌速度已保持适当的漩涡，通常加料在5分钟内完成。
4.根据权利要求1所述比卡鲁胺片的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)所述包衣的工艺参数如下：
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CN101199486A (zh) * 2006-12-13 2008-06-18 上海复星医药（集团）股份有限公司 比卡鲁胺片及制备工艺
CN103860487A (zh) * 2012-12-10 2014-06-18 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种比卡鲁胺片及其制备工艺
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