CN106667957A - 一种沙芬酰胺软胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种沙芬酰胺软胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种沙芬酰胺软胶囊的制备方法。制备得到的依维莫司软胶囊具有稳定性好，性状稳定的优点。本发明的治疗帕金森氏症的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。

Description

一种沙芬酰胺软胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有沙芬酰胺的软胶囊及其制备方法。
背景技术
沙芬酰胺(safinamide)是一种钠通道和钙通道复合阻断剂，释放谷氨酸，又是选择性MAO-B抑制剂，能选择性影响放电不正常的神经元而不改变正常神经元的活动。Ⅱ期临床研究表明，它与多巴胺受体激动剂联用可明显减轻运动症状，如震颤、动作困难等，现已在欧洲进入Ⅲ期临床试验。利鲁唑(Riluzolc)是钠离子通道抑制剂，又是谷氨酸盐拮抗剂。研究者对MPTP诱导的PD动物，同时注射利鲁唑，发现与空白对照组动物行为无显著性差别，这说明利鲁唑具有一定的DA能神经保护作用。
2015年 2月26日，欧盟委员会已经批准了Newron和Zambon公司的沙沙芬酰胺作为左旋多巴单药或与其他帕金森氏病（PD）药物联合治疗中晚期特发性帕金森氏症时的辅助治疗药物。沙芬酰胺与其竞争产品相比具有两个优点。第一，它对MAO-B具有高度特异性，因此可以限制或消除饮食限制，这在同类的其它药品中仍然是一个很大的问题；第二，沙非酰胺有双重作用机制，除可抑制MAO-B外，还具有抑制谷氨酸释放的附加功能，理论上，这可能会产生神经保护作用，相比目前只提供对症治疗的情况，沙非酰胺更能满足市场上的关键未得到满足需求，目前的MAO-B抑制剂，特别是的Azilect，也已经提出了具有神经保护作用，但临床数据并不能充分支持这一假设。 因此，沙芬酰胺很可能会成为更受医生青睐的药品。无论如何，医生对这个药物药寄予厚望，相信它能减缓疾病的进展。
发明内容
针对现有的沙芬酰胺胶囊溶出率低的特点，本发明提供一种沙芬酰胺软胶囊。
具体而言，本发明所述软胶囊包括囊壳和内容物，按重量份，其原料包括如下组分：
囊壳：明胶10份、甘油3.5-4.5份、水10份，防腐剂1.0-3.5份；
内容物：沙芬酰胺1-30份、稀释剂40-90份、助悬剂1-5份、抗氧剂0-3份、防腐剂0-3份；
所述囊壳和内容物的重量比为2:5。
本发明中，所述稀释剂包括聚乙二醇类或植物油的一种或两种，其中聚乙二醇类选自聚乙二醇400、聚乙二醇2000，植物油选自玉米油、大豆油、花生油、麻油、橄榄油、葵花籽油、色拉油、棉籽油或菜籽油。所述稀释剂优选为聚乙二醇400、聚乙二醇2000。采用该稀释剂有利于保证含量准确和制剂的稳定性，从而确保药品的安全有效性。
本发明中，所述助悬剂包括乙基羟乙基纤维、甲壳糖、甲基纤维素、乙基纤维素、琼脂、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、苯甲酸、聚乙二醇等中一种或几种，所述助悬剂优选为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，采用该助悬剂有利于增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性。
本发明中，所述抗氧剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、乙二胺四乙酸、枸橼酸、苹果酸、抗坏血酸、肌醇等中的一种或几种，优选为抗坏血酸、乙二胺四乙酸，采用该抗氧化剂有利于防止药物氧化变质、囊壁老化导致药物崩解延长等问题，还可以起到金属离子螯合剂的作用。
本发明中，所述防腐剂包括山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等中一种或几种，所述防腐剂优选对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸。这两种防腐剂是广谱型防腐剂，具有性质稳定毒性低的特点。
本发明中，内容物中还可添加潜溶剂，所述潜溶剂选自乙醇、甘油或丙二醇。
进一步，本发明优选所述软胶囊，按重量份，原料包括如下组分：
囊壳：明胶10份、甘油3.5-4.5份、水10份，对羟基苯甲酸甲酯1.0-3.5份；
内容物：沙芬酰胺0.1-5份，稀释剂聚乙二醇400，50-60份，助悬剂甲壳糖1-4份、羟丙基甲基纤维素1-4份，抗氧剂抗坏血酸1-2份，防腐剂对羟基苯甲酸甲酯1-2份；
所述囊壳和内容物的重量比为2:5。
本发明同时提供了上述沙芬酰胺软胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1)囊壳液的制备：将明胶、甘油和水按比例混合均匀，80-90℃水浴加热溶解，加入适量防腐剂，搅拌，抽真空脱气后，50-70℃保温备用；
2)内容物的制备：将该固体分散体与稀释剂、助悬剂、抗氧剂、防腐剂充分混合均匀；
3)将内容物与囊壳液制成软胶囊。所述所述步骤2)中还可加入潜溶剂。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1沙芬酰胺软胶囊
囊壳：明胶1.25g、甘油0.45g、水.12g、对羟基苯甲酸甲酯0.15g。
内容物： 沙芬酰胺50mg、聚乙二醇400 3g、甲壳糖0.25g、羟丙基甲基纤维素0.13g、抗坏血酸0.1g、对羟基苯甲酸甲酯0.05g。
实施例2 沙芬酰胺软胶囊
囊壳：明胶1.35g，甘油0.50g，水1.21g，对羟基苯甲酸甲酯0.23g。
内容物：称取沙芬酰胺50mg、聚乙二醇400 4g、甘油0.25g、羟丙基甲基纤维素0.1g、抗坏血酸0.12g、对羟基苯甲酸甲酯0.03g。
实施例3 沙芬酰胺软胶囊
囊壳：明胶1.45g，甘油0.60g，水1.3g，对羟基苯甲酸甲酯0.15g。
内容物：称取沙芬酰胺50mg、聚乙二醇400 4.3g、甲壳糖0.2g、羟丙基甲基纤维素0.1g、抗坏血酸0.10g、对羟基苯甲酸甲酯0.02g。
实施例4沙芬酰胺软胶囊
囊壳：明胶1.26g、甘油0.58g、水1.13g、对羟基苯甲酸甲酯0.45g。
内容物：称取沙芬酰胺100mg、聚乙二醇2000 4g、乙基纤维素0.22g、羟丙基甲基纤维素0.1g、抗坏血酸0.13g、对羟基苯甲酸甲酯0.04g。
实施例5沙芬酰胺软胶囊
囊壳：明胶1.22g、甘油0.51g、水1.1g、对羟基苯甲酸甲酯0.4g。
内容物：称取沙芬酰胺100mg、聚乙二醇2000 6g、乙基纤维素0.5g、羟丙基甲基纤维素0.1g。
实施例6沙芬酰胺软胶囊
囊壳：明胶1.2g、甘油0.55g、水1.1g、对羟基苯甲酸甲酯0.42g。
内容物：称取沙芬酰胺100mg、聚乙二醇2000 3g、乙基纤维素0.21g、羟丙基甲基纤维素0.2g、抗坏血酸0.2g、对羟基苯甲酸甲酯0.2g。
实施例7沙芬酰胺软胶囊的制备
按照实施例1处方制备沙芬酰胺软胶囊，其步骤如下：
1)囊壳液的制备：将明胶、甘油和水混合均匀，80℃水浴加热溶解，加入对羟基苯甲酸甲酯，经搅拌，抽真空脱气后，70℃保温备用；
2)囊壳内容物的制备：称取沙芬酰胺固体分散体、聚乙二醇400、甲壳糖、羟丙基甲基纤维素、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯混合均匀，备用；
3)将上述的囊壳内容物与囊壳液装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40-50℃，制备成沙芬酰胺软胶囊。
实施例8 沙芬酰胺软胶囊的制备
按照实施例2配方制备沙芬酰胺软胶囊，其步骤如下：
1)囊壳液的制备：称取明胶，甘油，水，混合均匀，80℃水浴加热溶解，加入对羟基苯甲酸甲酯经搅拌，抽真空脱气后，70℃保温备用；
2)囊壳内容物的制备：称取沙芬酰胺固体分散体4g、聚乙二醇、甘油、羟丙基甲基纤维素、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯，混合均匀，备用；
3)将上述的囊壳内容物与囊壳装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40-50℃，制备成沙芬酰胺软胶囊。
实施例9沙芬酰胺软胶囊的制备
按照实施例3的配方制备沙芬酰胺软胶囊，其步骤如下：
1）囊壳液的制备：称取明胶，甘油，水，混合均匀，80℃水浴加热溶解，加入对羟基苯甲酸甲酯经搅拌，抽真空脱气后，70℃保温备用；
2）囊壳内容物的制备：称取沙芬酰胺固体分散体4g、聚乙二醇、甘油、羟丙基甲基纤维素、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯，混合均匀，备用；
3）将上述的囊壳内容物与囊壳装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40-50℃，制备成沙芬酰胺软胶囊。
实施例10沙芬酰胺软胶囊的制备
按照实施例4的配方制备沙芬酰胺软胶囊，其步骤如下：
1）囊壳液的制备：称取明胶，甘油，水，混合均匀，80℃水浴加热溶解，加入对羟基苯甲酸甲酯经搅拌，抽真空脱气后，70℃保温备用；
2）囊壳内容物的制备：称取沙芬酰胺固体分散体4g、聚乙二醇、甘油、羟丙基甲基纤维素、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯，混合均匀，备用；
3）将上述的囊壳内容物与囊壳装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40-50℃，制备成沙芬酰胺软胶囊。
实施例11沙芬酰胺软胶囊的制备
按照实施例5的配方制备沙芬酰胺软胶囊，其步骤如下：
1）囊壳液的制备：称取明胶，甘油，水，混合均匀，80℃水浴加热溶解，加入对羟基苯甲酸甲酯经搅拌，抽真空脱气后，70℃保温备用；
2）囊壳内容物的制备：称取沙芬酰胺固体分散体4g、聚乙二醇、甘油、羟丙基甲基纤维素、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯，混合均匀，备用；
3）将上述的囊壳内容物与囊壳装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40-50℃，制备成沙芬酰胺软胶囊。
实施例12沙芬酰胺软胶囊的制备
按照实施例6的配方制备沙芬酰胺软胶囊，其步骤如下：
1）囊壳液的制备：称取明胶，甘油，水，混合均匀，80℃水浴加热溶解，加入对羟基苯甲酸甲酯经搅拌，抽真空脱气后，70℃保温备用；
2）囊壳内容物的制备：称取沙芬酰胺固体分散体4g、聚乙二醇、甘油、羟丙基甲基纤维素、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯，混合均匀，备用；
3）将上述的囊壳内容物与囊壳装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40-50℃，制备成沙芬酰胺软胶囊。
运用本发明提供的方法与配方制成的沙芬酰胺软胶囊，溶出率高，吸收利用效果好。
在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种沙芬酰胺软胶囊，所述软胶囊包括囊壳和内容物，按重量份，其原料包括如下组分：
囊壳：明胶10份、甘油3.5-4.5份、水10份、防腐剂1.0-3.5份；
内容物：沙芬酰胺1-30份、稀释剂40-90份、助悬剂1-5份、抗氧剂0-3份、防腐剂0-3份；
所述囊壳和内容物的重量比为2：5。
2.根据权利要求1所述的沙芬酰胺软胶囊，其特征在于，所述稀释剂包括聚乙二醇类或植物油的一种或两种，所述聚乙二醇类选自聚乙二醇400、聚乙二醇2000，植物油选自玉米油、大豆油、花生油、麻油、橄榄油、葵花籽油、色拉油、棉籽油或菜籽油；所述稀释剂优选为聚乙二醇400、聚乙二醇2000。
3.根据权利要求1所述的沙芬酰胺软胶囊，其特征在于，所述助悬剂包括乙基羟乙基纤维素、甲壳糖、甲基纤维素、乙基纤维素、琼脂、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、苯甲酸、聚乙二醇中一种或几种，所述助悬剂优选为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。
4.根据权利要求1所述的沙芬酰胺软胶囊，其特征在于，所述抗氧剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、乙二胺四乙酸、枸橼酸、苹果酸、抗坏血酸、肌醇中的一种或几种，所述抗氧剂优选为抗坏血酸、乙二胺四乙酸。
5.根据权利要求1所述的沙芬酰胺软胶囊，其特征在于，所述防腐剂A包括山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中一种或几种，所述防腐剂优选对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸。
6.根据权利要求1所述的沙芬酰胺软胶囊，其特征在于，所述内容物中还加入了潜溶剂，所述潜溶选自乙醇、甘油或丙二醇，所述潜溶剂的添加量按重量份为1-5份。
7.根据权利要求1所述的沙芬酰胺软胶囊，其特征在于，所述固体分散体载体包括聚乙二醇6000、丙烯酸树脂。
8.根据权利要求1-7任一项所述的沙芬酰胺软胶囊，其特征在于，按重量份，其原料包括如下组分：
囊壳：明胶10份、甘油3.5-4.5份、水10份，对羟基苯甲酸甲酯1.0-3.5份；
内容物：沙芬酰胺0.1-10份，稀释剂聚乙二醇400 50-70份，助悬剂甲壳糖1-4份、羟丙基甲基纤维素1-4份，抗氧剂抗坏血酸1-2份，防腐剂对羟基苯甲酸甲酯1-2份；
所述囊壳和内容物的重量比为2:5。
9.权利要求1-8任一项所述沙芬酰胺软胶囊的制备方法，包括如下步骤：
囊壳液的制备：称取明胶，甘油，水，混合均匀，80℃水浴加热溶解，加入对羟基苯甲酸甲酯经搅拌，抽真空脱气后，70℃保温备用；
囊壳内容物的制备：称取沙芬酰胺固体分散体4g、聚乙二醇、甘油、羟丙基甲基纤维素、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯，混合均匀，备用；
将上述的囊壳内容物与囊壳装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40-50℃，制备成沙芬酰胺软胶囊。
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