CN106581015A - 一种组合物及其在制备抗血小板聚集和/或抗血小板粘附的药物中的应用 - Google Patents

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于华
刘金平
王春华
陈璐
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Abstract

本发明实施例提供了一种化合物组合物，包含(Z)‑藁本内酯、甘草查尔酮A和五没食子酰葡萄糖。进一步地，发明实施例提供了一种药物组合物，包含化合物组合物和药学上可接受的载体或赋形剂。本发明提供的化合物组合物及药物组合物，通过抑制环氧化酶活性实现抗血小板聚集和或抗血小板粘附，从而能够用于制备抗血小板聚集和或抗血小板粘附的药物。

Description

一种组合物及其在制备抗血小板聚集和/或抗血小板粘附的 药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种组合物及其在制备抗血小板聚集和/或抗血小板粘附的药物中的应用。
背景技术
心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。抗血小板聚集的药物如阿司匹林广泛用于治疗高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等疾病。
发明内容
发明人通过对各种化合物的广泛研究，出人意料的发现，(Z)-藁本内酯、甘草查而酮A和五没食子酰葡萄糖这三种化合物对抗血小板聚集和抗血小板粘附有显著的作用，并基于此完成了本发明。
本发明的第一目的在于提供一种化合物组合物，其包含(Z)-藁本内酯、甘草查尔酮A和五没食子酰葡萄糖。
各化合物的分子式如下：
优选地，(Z)-藁本内酯、甘草查尔酮A和五没食子酰葡萄糖的重量比为:(120:1:40)-(1:1:1)。
本发明的第二目的在于提供一种药物组合物，其包含前述的化合物组合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一种具体实施方式中，基于所述药物组合物的总重量，所述化合物组合物的含量为1-99％，优选为20-80％，更优选为40-60％。
在另一种具体实施方式中，所述药学上可接受的载体或赋形剂选自溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂。
在另一种具体实施方式中，所述药物组合物配制为散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、注射剂、乳剂、混悬剂或酊剂中的任意一种剂型。
本文中，“药学上可接受的”表示当以通常用药剂量使用时没有实质的毒性作用，从而可被政府或与其相当的国际组织批准或者已被批准用于动物，更特别地用于人，或者被登录在药典上。
本发明药物组合物中可用的“药学上可接受的载体或赋形剂”可以是药物制剂领域中任何常规的载体，特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。
如本文使用的，术语“药物组合物”具有其一般含义。此外，本发明的“药物组合物”还可以以保健品、功能性食品、食品、食品添加剂等形式存在或提供。可采用制药领域特别是制剂领域中的常规技术，通过药品生产中常用的提取分离纯化手段得到本发明的药物组合物的原料的有效成分，任选地与一种或更多种药学可接受的载体或赋形剂混合，然后形成所需的剂型，来制备本发明的药物组合物。根据本发明的药物组合物，其为可以适用于口服给药、胃肠外给药或局部给药、外用给药的药物制剂，尤其适用于口服给药。用于口服施用的剂型可包括例如片剂、丸剂、硬或软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、散剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、小丸剂、酏剂等，并不限于此。除了活性成分外，这些制剂还可包含稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐、钙盐和聚乙二醇)。片剂还可包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷。必要时，其还可包含药用添加剂，例如崩解剂(如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐)、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂等。片剂可根据常用的混合、造粒或包衣的方法制备。
本发明的第三目的在于提供前述的化合物组合物或前述的药物组合物在制备抗血小板聚集和/或抗血小板粘附的药物中的应用。
具体地，所述化合物组合物或药物组合物通过抑制环氧化酶的表达实现抗血小板聚集和或抗血小板粘附。
在一种具体实施方式中，所述化合物组合物或药物组合物给予有需要的对象的每日剂量以化合物组合物计为0.01-1000mg/kg体重、优选为0.1-100mg/kg体重、更优选为1-100mg/kg体重。
化合物组合物的药学可接受的剂量，即施用剂量，可以根据待治疗对象的年龄、性别和体重、待治疗的具体疾病或病理状态、疾病或病理状态的严重程度、施用途径和诊断者的判断而改变。考虑这些因素确定施用剂量在本领域技术人员的水平范围内。一般的剂量可以是0.01-1000mg/kg/日，优选为0.1-100mg/kg/日，更优选为1-100mg/kg/日。然而，本公开的范围不以任何方式受限于所述施用剂量。
本发明提供的化合物组合物及药物组合物，通过抑制环氧化酶活性实现抗血小板聚集和/或抗血小板粘附，从而能够用于制备抗血小板聚集和或抗血小板粘附的药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1中的化合物组合物的抗血小板聚集活性结果；
图2为实施例2中的三种化合物的抗血小板粘附结果，其中，藁本内酯25代表浓度为25μM的(Z)-藁本内酯，甘草查尔酮A125代表浓度为125μM的甘草查尔酮A，五没食子酰葡萄糖100代表浓度为100μM的五没食子酰葡萄糖；
图3为实施例3中的三种化合物对COX的活性影响。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1化合物组合物的抗血小板聚集实验
1.1试剂：
KH2PO4，MgCl2，NaCl，CaCl2，柠檬酸，柠檬酸钠，葡萄糖，KCl，NaHCO3，均购自美国sigma公司；三羟甲基氨基甲烷(Tris-base)购自Solarbio公司；水合氯醛，购自成都市科龙化工试剂厂；(Z)-藁本内酯((Z)-Ligustilide)购自江莱生物其批号为JL16022；甘草查尔酮A购自ZHONGXIN INNOVA，批号为W07-9；1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖购自天津一方科技有限公司，批号为AP567P；ADP(Adenosine diphosphate，二磷酸腺苷)与替卡格雷购自美国sigma公司，其批号分别为BCBN7489V和S4079；以上标品纯度均≧98％。
1.2仪器：
超纯水器，Millipore公司，型号：Mill-Q II型；旋涡混合器，上海沪西分析仪器厂，型号：XW-80A；多功能读板机，美国Molecular Devices公司，型号：Flex Station 3；96孔培养板，美国Corning公司，型号：costar(3599)。
1.3实验动物：
SD(Sprague-Dawley)大鼠，雄性，SPF级，体重200±10g，购自于中国食品药品检定研究院，合格证：SCXK(京)2014-0013。
1.4溶液配制
10×Buffer A(40ml，PH＝7.4)：称量表1中各试剂粉末于40ml离心管中，加适量双蒸水溶解定容，调PH＝7.4。
表1 10×Buffer A的配制成分表
ADP：1mg/mL储备液，备用。
CaCl2溶液：88mg加4mL双蒸水配制成浓度为200mM。
激动剂的配制：
917.3μL 1×Buffer A+42.7μLADP(1mg/mL)+40μLCaCl2(200mM)。
ACD抗凝剂：将表2中各试剂溶解于双蒸水中，定容至40mL，在4℃冰箱密封保存。
表2 ACD抗凝剂的配制成分表
替卡格雷的配制：精密称定替卡格雷粉末260.987mg，加入998.9μLDMSO，配制成浓度为0.5M的母液，取母液适量用超纯水稀释成100μM的工作液，-20℃冻存，每次实验前，取工作液用1×Buffer A稀释成40μM。(使加入孔中最后终浓度为10μM)
化合物组合物的配制：
(1)化合物组合物RF1系列溶液的配制：
①分别称取约1.14mg(Z)-藁本内酯、1.11mg甘草查尔酮A、1.11mg五没食子酰葡萄糖，各加入2μL DMSO溶解，用1×Buffer A稀释成1mL，各取300μL加入1.5mLEp管中，涡旋混匀成工作液。
②取①中工作液200μL，用1×Buffer A稀释至400μL，备用，此溶液记为RF1-C1。(RF1-C1加入孔中后各化合物的最后终浓度为：(Z)-藁本内酯浓度为47.5μg/mL、甘草查尔酮A浓度为46.25μg/mL、五没食子酰葡萄糖浓度为46.25μg/mL)。
③取①中工作液100μL用1×Buffer A稀释至400μL，备用，此溶液记为RF1-C2。(RF1-C2加入孔中后各化合物的最后终浓度为：(Z)-藁本内酯浓度为23.75μg/mL、甘草查尔酮A浓度为23.13μg/mL、五没食子酰葡萄糖浓度为23.13μg/mL)。
④取①中工作液100μL用1×Buffer A稀释至800μL，备用，此溶液记为RF1-C3。(RF1-C3加入孔中后各化合物的最后终浓度为：(Z)-藁本内酯浓度为11.88μg/mL、甘草查尔酮A浓度为11.57μg/mL、五没食子酰葡萄糖浓度为11.57μg/mL)。
(2)化合物组合物RF2系列溶液的配制：
①分别称取约1.24mg(Z)-藁本内酯、0.01mg甘草查尔酮A、0.36mg五没食子酰葡萄糖，其中(Z)-藁本内酯、甘草查尔酮A各加入1μL DMSO溶解，三种药物混合用1×Buffer A稀释成1mL工作液。
②取①中工作液200μL稀释至400μL，备用，此溶液记为RF2-C1。(RF2-C1加入孔中后各化合物的最后终浓度为：(Z)-藁本内酯浓度为155.0μg/mL、甘草查尔酮A浓度为1.25μg/mL、五没食子酰葡萄糖浓度为45.0μg/mL)
③取①中工作液100μL用1×Buffer A稀释至400μL，备用，此溶液记为RF2-C2。(RF2-C2加入孔中后各化合物的最后终浓度为：(Z)-藁本内酯浓度为77.5μg/mL、甘草查尔酮A浓度为0.63μg/mL、五没食子酰葡萄糖浓度为22.5μg/mL)
④取①中工作液100μL用1×Buffer A稀释至800μL，备用，此溶液记为RF2-C3。(RF2-C3加入孔中后各化合物的最后终浓度为：(Z)-藁本内酯浓度为38.75μg/mL、甘草查尔酮A浓度为0.32μg/mL、五没食子酰葡萄糖浓度为11.25μg/mL)
(3)当归建中汤(DJF)的配制
取当归400克，桂心300克，生姜300克，炙甘草200克，白芍600克，大枣200克，粉碎，加入20mL50％乙醇，加热回流提取三次，每次2小时，双层纱布过滤，80％甲醇沉淀，减压浓缩，冷冻干燥成粉末，4℃保存。
①称取DJF粉末5mg溶于5mL 1×Buffer A中，备用，此溶液记为DJF-C1。(DJF-C1加入孔中的最后终浓度为250μg/mL)。
②取①中900μL,1×Buffer A稀释至1mL，备用，此溶液记为DJF-C2。(DJF-C2加入孔中的最后终浓度为225μg/mL)。
③取①中800μL,1×Buffer A稀释至1mL，备用，此溶液记为DJF-C3。(DJF-C3加入孔中的最后终浓度200μg/mL)。
1.5血小板提取与制备
健康状态的SD大鼠(200-230g)，称重，10％水合氯醛麻醉(0.4mL/100g)。用含有10％-15％ACD的10mL注射器经大鼠腹主动脉取血。在腹主动脉分叉处1～3mm处穿刺，取得大约10mL全血。将得到的血液室温离心，离心力为200×g，离心时间为10分钟。再将离心后得到的富血小板血浆(PRP)进行二次离心，离心力为800×g，离心10min得到贫血小板血浆。最后将血小板重悬于1×Buffer A溶液中。
1.6抗血小板聚集实验流程
使用透明96孔板，每组设3个复孔，空白组每孔加入200μL 1×Buffer A；阴性组每孔加入100μL血小板(约108个血小板)和100μL 1×Buffer A；模型组100μL血小板(约108个血小板)和50μL 1×Buffer A，阳性药组加入100μL血小板和50μL阳性药(替卡格雷10μM)；实验组加入100μL血小板和50μL筛选药(筛选药包括：RF1-C1、RF1-C2、RF1-C3、RF2-C1、RF2-C2、RF2-C3、DJF-C1、DJF-C2及DJF-C3)；背景颜色组150μL 1×Buffer A+50μL阳性药或筛选药。在37℃条件下恒温震荡孵育10分钟，使血小板与药物充分反应融合，然后各组(模型组、阳性组、实验组)每孔同时加入50μL含有CaCl2的激动剂，37℃条件下恒温震荡，实时监测405nm下OD值，此过程持续30分钟。
表3.抗血小板聚集实验分组及反应体系
备注：空白组即阴性组的背景颜色组。
1.7统计学处理
使用Office Excel软件分析各个孔各个时间点的OD值数据，减掉背景颜色组的对应数值后，采用以下公式1，换算各个时间点的血小板聚集率。
血小板聚集率t＝(ODt＝0-ODt)/ODt＝0×100％……公式1
找出每组各孔的最大聚集率，并求出复孔最大聚集率的平均值和标准差。最终使用Graphpad Prism 5软件进行数据统计。实验结果如图1所示。从图1中可以看出，化合物组合物有很好的抗血小板聚集活性，尤其是在高浓度时，例如RF1-C1和RF2-C1具有与替卡格雷(10μM)几乎相同的活性，明显优于当归建中汤DJF-C1(浓度250μg/mL)时的活性。
实施例2三种化合物的抗血小板粘附实验
1.1试剂：
本实施例所用到的试剂见下表4。
表4试剂
1.2仪器
本实施例所用到的仪器见表5。
表5仪器
1.3实验动物
SD(Sprague-Dawley)大鼠，SPF级，体重200±10g，购自于中国食品药品检定研究院，合格证：SCXK(京)2014-0013。
1.4溶液配制
10×Buffer A(40ml，PH＝7.4)、激动剂、ACD抗凝剂、替卡格雷等的配制均参照“施例1”中的1.4溶液配制中的相关配制方法。
对硝基酚磷酸二钠(pNPP)显色液(50mL，PH＝5.4)：称量表6中各试剂粉末于50ml离心管中，加适量双蒸水溶解后加入曲拉通X-100，混匀，调PH＝5.4。
表6对硝基酚磷酸二钠显色液配制成分表
显色原理：曲拉通X-100(Triton X-100)可使血小板裂解从而释放储存在溶酶体中的酸性磷酸酶(ACP)。对硝基酚磷酸二钠(pNPP)为测定酸性和碱性磷酸酶的显色底物；反应能产生黄色的末端产物，在波长405nm处可读取，该反应能被4N NaOH溶液终止。
三种化合物溶液配制
①称量1.15mg(Z)-藁本内酯溶于50μLDMSO中，配成母液。取母液1μL用1×BufferA稀释至1209μL，得到(Z)-藁本内酯溶液，备用。((Z)-藁本内酯溶液加入孔中后，(Z)-藁本内酯的终浓度为25μM)。
②称量1.70mg甘草查尔酮A溶于溶于10μL DMSO溶液中，配成母液。取母液1μL用1×Buffer A稀释至1005μL，得到甘草查尔酮A溶液，备用。(甘草查尔酮A溶液加入孔中后，甘草查尔酮A的终浓度为125μM)。
③称量五没食子酰葡萄糖1.97mg，溶于5μLDMSO溶液中，配成母液。取母液1μL用1×Buffer A稀释至1047μL，得到五没食子酰葡萄糖溶液，备用。(五没食子酰葡萄糖溶液加入到孔中后，五没食子酰葡萄糖的终浓度为100μM)。
1.5血小板提取与制备
同“实施例1”中1.5。
1.6抗血小板粘附实验流程
将纤维蛋白原(100ug/ml)用0.9％生理盐水37℃水浴溶解后，铺在96板中(100ul/孔)，室温放置30min后4℃过夜，第二天用1％BSA封闭(100ul/孔)1小时；每组设3个复孔，空白组每孔加入200μL台式缓冲液；阴性组每孔加入100μL台式缓冲液和100μL 1×血小板；模型组加入100μL血小板、50μL台式缓冲液和50μL激动剂；阳性药组加入100μL血小板、50μL阳性药和50μL激动剂；实验组加入100μL血小板、50μL筛选药(筛选药包括：本实施例1.4中配制的(Z)-藁本内酯溶液、甘草查尔酮A溶液及五没食子酰葡萄糖溶液)和50μL激动剂，药物与血小板共孵育15min后加入到96孔板中，再加入激动剂(25uM)，37℃黏附30min；PBS洗掉未黏附的血小板，加入pNPP(150ul/孔)静置1h，再加入4N NaOH(50ul/孔)，405nm处检测OD值。采用以下公式2，
粘附率计算公式：[(OD药物-OD空白)/(OD阳性药-OD空白)]×100％……公式2
计算各组的血小板粘附率。结果如图2所示，从图2中可以看出：结果显示三种化合物均具有一定的抗血小板粘附活性，其中五没食子酰葡萄糖浓度为100uM时，优于阳性药替卡格雷。
实施例3三种化合物对COX(环氧化酶)活性的实验
1.1试剂
KH2PO4，MgCl2，NaCl，CaCl2，柠檬酸，柠檬酸钠，葡萄糖，KCl，NaHCO3，购自美国sigma公司；三羟甲基氨基甲烷(Tris-base)购自Solarbio公司；水合氯醛，购自成都市科龙化工试剂厂；(Z)-藁本内酯((Z)-Ligustilide)购自江莱生物其批号为JL16022；甘草查尔酮A购自ZHONGXIN INNOVA，批号为W07-9；1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖购自天津一方科技有限公司，批号为AP567P；ADP(Adenosine diphosphate，二磷酸腺苷)与阿司匹林购自美国sigma公司，其批号分别为BCBN7489V和MFCD00002430；以上标品纯度均≧97％；试剂盒COXActivity Assay Kit，购自Cayman公司，批号为760151。
1.2仪器
本实施例所用到的仪器见表7。
表7仪器
1.3实验动物
SD(Sprague-Dawley)大鼠，SPF级，体重200±10g，购自于中国食品药品检定研究院，合格证：SCXK(京)2014-0013。
1.4溶液配制
10×Buffer A(40ml，PH＝7.4)、ACD抗凝剂等的配制均参照“实施例1”中的1.4溶液配制中的相关配制方法。
化合物溶液配制
①称量1.15mg(Z)-藁本内酯溶于50μLDMSO中，配成母液。取母液1μL用1×BufferA稀释至1612μL，得到高浓度(Z)-藁本内酯溶液，记为ZL-C1，备用。(ZL-C1加入孔中后，(Z)-藁本内酯终浓度约为3.6μM)；取ZL-C1500μL，1×Buffer A稀释至1mL，得到低浓度(Z)-藁本内酯溶液，记为ZL-C2，备用。(ZL-C2加入孔中后，(Z)-藁本内酯终浓度约为1.8μM)。
②称量1.70mg甘草查尔酮A溶于溶于10μL DMSO溶液中，配成母液。取母液1μL用1×Buffer A稀释至2093μL，得到高浓度甘草查尔酮A溶液，记为LA-C1，备用。(LA-C1加入孔中后，甘草查尔酮A终浓度为11.4μM)；取LA-C1 500μL，1×Buffer A稀释至1mL，得到低浓度甘草查尔酮A溶液，记为LA-C2，备用。(LA-C2加入孔中后，甘草查尔酮A终浓度约为5.7μM)。
③称量五没食子酰葡萄糖1.97mg，溶于5μLDMSO溶液中，配成母液。取母液1μL用1×Buffer A稀释至2792μL，得到高浓度五没食子酰葡萄糖溶液，记为Pe-C1，备用。(Pe-C1加入孔中后，五没食子酰葡萄糖终浓度为7.1μM)；取Pe-C1500μL，1×Buffer A稀释至1mL，得到低浓度五没食子酰葡萄糖溶液，记为Pe-C2，备用。(Pe-C2加入孔中后，五没食子酰葡萄糖终浓度约为3.6μM)。1.5血小板提取与制备
同“实施例1”中1.5。
1.6三种化合物的对COX的影响实验
1.6.1样品的制备
使用1.5mLEp管，每组设3个复孔，阴性组每孔加入100μL血小板(约108个血小板)和100μL 1×Buffer A；模型组加入100μL血小板和50μL 1×Buffer A；阳性药组加入100μL血小板和50μL阳性药(阿司匹林)；实验组加入100μL血小板和50μL筛选药(筛选药包括：ZL-C1、ZL-C2、LA-C1、LA-C2、Pe-C1及Pe-C2)；背景颜色组(稀释药物，在试剂盒实验中作为药物的本底，所有的阳性药组和实验组要扣除本底值)150μL 1×Buffer A+50μL筛选药。在37℃条件下恒温震荡孵育15分钟，使血小板与药物充分反应融合，然后，每孔(模型组、阳性药组、实验组)同时加入50μL含有CaCl2的激动剂，37℃条件下恒温震荡15分钟。震荡后的样品，在液氮和37℃水浴中反复冻融5次，每次2分钟，4000r/min，离心5分钟，取上清液备用。
1.6.2试剂的准备
按照试剂盒COX Activity Assay Kit说明书“Reagent Preparation”步骤，准备实验试剂。
1.6.3试剂盒实验步骤
取1.6.1上清液，按照试剂盒COX Activity Assay Kit说明书“Performing theAssay”步骤，从第二步开始进行操作。
实验结果如图3所示，
从图3中可以看出，(Z)-藁本内酯、甘草查尔酮A、五没食子酰葡萄糖均可降低由ADP诱导的环氧化酶活性，说明三种化合物均可通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制血小板的聚集。且甘草查尔酮A在本实验的浓度下，呈现一定的剂量依赖。
通过本文可知，本发明提供的组合物能够抗血小板的聚集和抗血小板粘附，预期能够治疗高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等疾病。
以上对本发明所提供的一种组合物及其在制备抗血小板聚集和或抗血小板粘附的药物中的应用进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (9)

1.一种化合物组合物，其特征在于，包含(Z)-藁本内酯、甘草查尔酮A和五没食子酰葡萄糖。
2.如权利要求1所述的化合物组合物，其特征在于，(Z)-藁本内酯、甘草查尔酮A和五没食子酰葡萄糖的重量比为:(120:1:40)-(1:1:1)。
3.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的化合物组合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，基于所述药物组合物的总重量，所述化合物组合物的含量为1-99％，优选为20-80％，更优选为40-60％。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体或赋形剂选自溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物配制为散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、注射剂、乳剂、混悬剂或酊剂中的任意一种剂型。
7.权利要求1或2所述的化合物组合物或权利要求3-6中任一项所述的药物组合物在制备抗血小板聚集和/或抗血小板粘附的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述化合物组合物或药物组合物通过抑制环氧化酶的活性实现抗血小板聚集和或抗血小板粘附。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述化合物组合物或药物组合物给予有需要的对象的每日剂量以化合物组合物计为0.01-1000mg/kg体重、优选为0.1-100mg/kg体重、更优选为1-100mg/kg体重。
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