CN106537153B - 细胞处理方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于保持处理期间来自患者的生物细胞样本的物理分隔和身份完整性的改进方法。本发明按照空间和时间有效方式来实现生物细胞样本、例如患者样本的并行处理。本发明的方法在处理患者样本以供细胞疗法中使用方面得到具体应用。

Description

细胞处理方法

发明背景

细胞疗法是包括癌症的一系列病况和疾病的治疗方面的医学进步的关键领域。自体细胞疗法，即采用患者自身的细胞对患者的治疗，是用于对抗耐常规药物治疗的癌症(包括黑瘤和白血病)的越来越多使用并改进的方法。自体细胞疗法的一个领域，免疫疗法，使用从患者自身免疫系统选择和扩充细胞来靶向和攻击癌细胞，有效地将患者免疫响应提升多倍，以破坏癌细胞。

为了实现免疫疗法和其他形式的细胞疗法，通常呈血液样本形式的取自患者的细胞样本必须经过复杂工作流程来处理，以便分离、浓缩和通过培养来扩充细胞，其将形成给回患者的治疗材料。执行细胞处理工作流程要求使用多种处理方法、机器和仪器(各自在总体过程中具有独特作用)执行的一系列操作。该过程可包括要求不同程度的操作员介入和技能的不同时长和复杂度的步骤，以及所有操作必须在无菌条件下执行，以防止患者样本的微生物、病毒或其他污染。该过程还必须使用保持患者材料的完整性并且防止患者样本的部分或完全交叉污染或混合的部件来执行，以防止患者接收不是完全从患者自身细胞所得出的治疗制剂。

为了实现患者材料的无菌性和完整性，所有处理操作通常在装备有设备例如薄层气流柜(其允许材料使用无菌环境中的开放容器来操纵，以使来自环境的生物或其他污染的风险为最小)的实验室或清洁室中执行。为了防止患者材料的混合并且保持样本身份的完整性，处理操作在独立和隔离的处理室或单元(其各自复制其他的设备和过程)中执行。各复制单元提供必需的无菌工作环境，并且装备有每次处理一个单一患者样本所需的所有样本传递和处理设备。由于各单元每次仅用于一个患者，所以处理许多患者样本的设施要求多个相同处理单元，并且因此复制提供空间、服务和设备的成本，这类成本随着待处理患者样本的数量而线性缩放。这些成本被看作是细胞疗法的进一步发展和较大患者群体中的细胞疗法的使用扩展的主要障碍，因为复制方式不提供降低治疗成本的规模经济。

除了高的建立和运行成本以及容量扩充的高成本之外，处理单元的复制在空间和设备的使用中极为低效。由于处理工作流程的各阶段花费不同时间周期，所以工作流程的总体吞吐量通过速率限制步骤、即过程中的最长步骤来确定，并且因此各复制处理单元中可用的大多数资源对经过工作流程处理样本所花费的许多时间利用不足。在典型免疫治疗处理工作流程中，从患者血液样本分离的数千个细胞到治疗剂量所需的数百万或数十亿细胞的细胞扩充、细胞培养和生长的过程可花费长达两周。相比之下，在工作流程的开始和结束所使用的细胞分离和浓缩步骤可能仅花费数分钟或数小时。因此，在使用处理单元的复制的标准细胞处理设施中，用于短期操作、例如细胞分离的大量空间和资金设备在细胞扩充操作期间闲置。

除了上述标准复制单元方式的成本和效率缺点之外，在实验室或清洁室中使用开放容器来处理样本仍然保留样本的细菌、病毒或其他污染的风险，不排除因操作员错误而在过程中的任何阶段的患者样本或经处理材料的部分或全部的损失，并且保留通过来自前一患者样本或经处理材料的处理单元中剩余的残余材料对样本的交叉污染的机会。

所需的是按照对于允许过程以实现较大患者群体中的细胞疗法的使用的规模经济对多个患者操作的时间和成本使处理工作流程的效率为最大的方式来处理患者材料的部件。这类部件必须保留防止污染、混合、识别码丢失或其他事件(其干扰患者样本和经处理的治疗材料的物理和身份完整性)的基本关键原理。

这些特征和益处没有被当前细胞疗法处理设施提供，并且这类特征和益处没有被现有技术描述或建议。

US20030175242描述用于制造和分发细胞治疗产物的系统和方法。方法包括建立在单个许可证下管理的中央处理设施和多个卫星设施，以用于进行细胞疗法，在卫星设施之一从第一受检者来收集源材料，传输来自第一受检者的源材料并且将源材料传递给中央处理设施，在中央处理设施处理材料以产生用于给予所述第一受检者的治疗产物，将治疗产物传输回到卫星设施，并且将治疗产物给予所述第一受检者。

US8656670提供用于包括具有公共和私有诊断区域的两侧的空间的中央访问通道、用于处理、培养和其他操作步骤的公共和私有清洁室区域以及公共和私有存储区域的组织库的系统、工作流程和设施，其中所有公共设施处于中央访问通路的一侧，并且私有设施处于另一侧，提供有通过各区域之间的连接的气密样本通路。

WO1998028700描述一种用于对来自患者的细胞进行取样、按照特定治疗方案对这些细胞进行特定治疗和将细胞再注入到患者体内的细胞疗法过程中的质量管理的方法。该方法包括识别治疗过程中涉及的实体的步骤；治疗过程的依次和条件验证的步骤；以及质量控制的步骤。识别、验证和控制的步骤对取自给定患者的每批样本执行。

WO2006129312描述一种用于自动化细胞处理的方法，包括接收包含属于多个细胞类型的多个细胞的组织样本，并且自动增加细胞类型的细胞的比例。

WO2007105846描述一种用于使用细胞疗法设施和特许市场业务方法的方法，其中设施包括多个单独预制单元，其具有单独特定功能并且具有相互单独划分的入口和出口，以便使污染的发生为最小。

WO2008018671描述一种用于产生细胞治疗产物的细胞操作和培养的设施，其包括具有L形分区和放置在分区内部的清洁台架装置的室，包括三个清洁台架以防止细胞的污染。

EP1850289描述来自网络信息系统的血液中心和医疗机构的工作流程中的RFID(射频标识)的使用。在血液收集和供应工作流程的各过程中，信息由计算机从/向电子标签来读取/写入，并且经过计算机信息网络进入服务管理信息系统。

US8099297描述用于定制、购买和存储干细胞的业务方法和系统，使供体能够定制和购买来自从供体所取样的生物组织的干细胞，例如脐带血干细胞，其中定制过程与主治医疗服务直接接口，以及服务步骤包括干细胞的收集、提取、保存、密封、包装、传递和存储。

US8229675提供一种用于管理血液产物并且跟踪其移动的方法，其中提供数据库以用于输入和存储与各患者有关的信息。

US8484049描述一种用于医疗设施中的组织跟踪的系统。组织跟踪系统可与供应链、记帐、库存和/或订单系统相结合，并且还可在接受、存储和发布期间跟踪组织的环境条件。

EP1238671提供脐带血细胞库，从其中，细胞可从存储取回以供自体和异体目的。

EP2263183涉及一种用于在提取中心或库与诊所、移植中心或研究设施之间自动传送生物细胞以供移植、治疗或研究目的，以及用于来自请求传输的过程的监测、用于适合于异体移植的细胞样本的供应的系统。

US6861954描述一种用于跟踪医疗产品并且基于RFID装置信号将医疗产品与位置关联的系统。

US8005622描述用于在计算机化卫生保健环境中向患者安全地注入血液的系统和方法。识别待给予到患者的血液产物，并且识别患者。访问包含血液兼容性测试结果的数据库，以确定数据库是否包含用于所识别血液产物和所识别患者的血液兼容性测试结果，以便确定测试结果是否指示所识别血液产物兼容于所识别患者。

US8032306提供用于通过在患者床边的计算机接收识别待给予到患者的血液产物的血液产物标识符来识别待给予到患者的血液产物、用于通过在计算机接收患者标识符来识别患者并且将血液产物标识符和患者标识符传递给血液库数据库以保持血液产物给予的记录的装置。

US8204694描述用于在计算机化卫生保健环境中自动跟踪血液产物给予的系统。与血液库部门所接收的血液产物单位有关的信息在数据库中备有文件证明。接收由卫生保健提供者已经给予患者血液产物单位的指示，并且自动更新数据库，以反映血液产物单位已经给予到患者。

US8666762提供一种用于处理组织、例如人体细胞的组织管理系统，其中组织管理跟踪系统提示和检验医疗机构人员以安全的方式处理和使用组织材料。

US20050184153描述一种用于实现血液样本收集、血液单位请求以及向患者注入血液单位的设备，其包括携带电子可读护理人员代码的护理人员身份部件、携带电子可读患者代码的患者标识腕带、读取器，其中所述读取器能够读取所述护理人员代码和所述患者代码。

US20080189045提供一种用于使用单个收集和分发实体(其应用相同协议以便在多个不同收集设施的每个中得到脐带血干细胞样本，从而使私有和公共脐带血干细胞库的大量样本能够被得到)来收集和分发脐带血干细胞的方法。

US20090299763描述一种用于使用诱导的多能干细胞(iPSC)以及从iPSC分化的细胞进行干细胞技术业务、例如再生医学业务的方法，其中该方法提供iPSC衍生的细胞的数据库以及将数据库用于跟踪客户和样本的方法。

US20100049542描述一种血液组分收集设施，其包括多个单独可操作血液组分收集仪器以及用于将血液组分收集设施联网的系统。联网系统提供一种系统计算机，其链接到多个输入装置，以用于关于一个或多个血液产物收集过程来跟踪供体、操作员和血液组分收集仪器。系统计算机链接到至少一个管理级计算装置，以监测整个血液组分收集设施中的血液组分收集活动，并且促进对供体、操作员和血液组分收集仪器的分配的决策。

US20130018356描述一种用于表征、制备、使用和处置编码有唯一编号的医疗设备、例如注射器的方法，其中表征药物容器的数据在临床工作流程中从药物装置来接收，并且此后生成、修改或附加一个或多个数据记录，以包括所接收数据的一部分。

先前的现有技术均没有以提供规模经济的可缩放方式来解决优化生物细胞样本、例如患者样本的处理的问题。本发明解决这个问题，并且提供改进方法和设施，其能够用来以有效和可缩放方式处理生物细胞样本、例如患者样本。

发明概述

按照本发明的第一方面，提供一种用于保持处理期间来自患者的生物细胞样本的物理分隔和身份完整性的方法，包括

i) 采用读取器203来读取患者身份装置的唯一代码202

ii) 将所述代码202存储于数据库的患者数据库记录204

iii) 在具有标识符代码206’的容器206中收集来自患者的生物细胞样本，并且将所述代码206’存储于数据库的患者数据库记录204

iv) 通过采用读取器203读取组件207的组件标识符代码207’并且针对组件登记表205对其验证，来确认处理组件207是细胞样本的处理序列中的下一个组件：

v) 将处理组件207标识符代码207’添加到患者数据库记录204

vi) 将样本收集容器206连接到第一组件207并且处理其中的细胞样本；

vii) 采用一个或多个后续处理组件来重复步骤iv)至vi)，以制备治疗材料；以及

viii) 将患者身份装置上的代码202与患者数据库记录204上的处理组件的每个的代码进行匹配，以检验容器211中的治疗材料准备完毕以给予患者。

在一个方面，第一207和后续208至211处理组件包括互补连接器301、303，其设计成在耦合时形成流体密封结点。

在另一方面，各连接器301、303包括身份代码306，其对附连到各连接器的处理组件的身份进行编码。

在另一方面，读取器309读取各连接器的身份代码306，以确定连接器是否形成细胞样本处理的正确后续组件耦合。

在一个方面，仅当读取器确定细胞处理的序列为正确时，才执行连接器的耦合。

在另一方面，耦合是在软件控制下的主动过程。

在另一方面，耦合要求阻塞部件的物理去除和/或连接器上的耦合部件的引入。例如，阻塞部件可包括一个或多个阻塞屏蔽314、315，其是电磁控制的。

在一个方面，连接器具有凸和凹配置。

在另一方面，耦合部件包括阻塞销305和定位孔312、313。

在另一方面，连接器的耦合通过去除一个或多个阻塞屏蔽来执行，以允许凸和凹配件的啮合形成流体密封结点。

在一个方面，本发明的方法还包括在患者数据库记录上记录连接器的身份的步骤。

在另一方面，如果读取器确定细胞处理的序列不正确，则通知用户选择正确组件以形成可操作连接。

在另一方面，患者身份装置的代码202、生物细胞样本容器的代码206’、组件的标识符代码207’或者连接器的身份代码306通过选自转发器、条形码、磁条和RFID标签的部件来编码。

在一个方面，本发明的方法还包括直接从操作上连接到处理站401的处理组件402或者对其响应而向所述处理站提供处理指令的部件。

在另一方面，处理组件402、502通过连接器406、506在操作上链接到处理站401、501。

在另一方面，处理组件402、502的唯一标识符代码链接到中央指令存储单元405中的数据库或者链接到存储的处理指令集504。

在一个方面，读取器404、505读取处理单元402、502的身份代码，以确认细胞处理的序列是正确的，并且在细胞处理的序列为正确时从中央指令存储单元405或存储的处理指令集504向处理站401、501传递指令。

在另一方面，细胞样本选自血液样本、组织吸出物、组织活检、骨髓、脂肪组织和脐带血。

在另一方面，细胞样本的处理包括选自细胞分离、细胞浓缩、细胞培养、细胞扩充、细胞转导和细胞制剂的一个或多个过程。

在另一方面，本发明的方法是自动化方法。

在一个方面，该方法还包括下列步骤：

ix) 在处理之前分析步骤iii)的细胞样本，以产生样本特有的生物标记信号，并且将信号存储于患者数据库记录；

x) 分析治疗材料，以产生生物标记信号，并且将信号存储于患者数据库记录；以及

xi) 将样本的生物分子信号与治疗材料的生物分子信号进行匹配，以检验治疗材料准备完毕以给予患者。

分析部件用来确保患者样本和从样本所得出的治疗材料的匹配，以确保经过处理保持身份完整性。患者样本经过适当化学、生物化学或分子分析，以及样本特有的第一生物标记信号存储于患者数据库记录。在样本的处理之后，所产生治疗材料使用相同分析方法来分析，以及第二生物标记信号存储于患者数据库记录。在治疗材料给予之前，检查原始患者样本的第一生物标记信号和治疗材料的第二信号，以检验两个信号之间的匹配，确认患者样本和经处理材料均从同一患者得出。

适当分析手段包括但不限于蛋白质、RNA和DNA的分析。用于得出蛋白质生物标记的信号的适当手段包括通过流式细胞术、ELISA或蛋白印迹来分析细胞蛋白质(包括但不限于HLA抗原和血型蛋白)。用于得出RNA和/或DNA的信号的适当手段包括但不限于PCR、RT-PCR、DNA测序、SNP分析、RFLP分析、遗传指纹和DNA图谱。特别适当的方法包括法医学中的标准使用的方法，其分析高度可变的DNA重复序列，例如可变数串联重复(VNTR)以及具体来说是短串联重复(STR)，其可变以致不相关个体极不可能具有相同VNTR。这类手段能够用来通过匹配原始患者的STR信号向经处理治疗材料明确指配患者身份。

在另一方面，本发明的方法还包括向一个或多个患者给予一种或多种治疗材料的步骤。

在另一方面，一个或多个患者是细胞样本的原始供体。

在一个方面，一个或多个患者不是细胞样本的原始供体。

在另一方面，患者是癌症患者。

按照本发明的第二方面，提供一种计算机程序产品，其包括可操作以便将数据处理设备配置成实现如前文所述方法的机器指令。

附图简述

图1是说明经过包括处理站和处理组件的分立工作流程单元的患者样本和经处理材料的工作流程的单位化并行处理设施的示意图。

图2是说明经过唯一编码的一次性组件的使用、跟踪和记录来实现物理和身份完整性的部件的患者样本和经处理材料的身份监管链的示意图。

图3是保持样本和经处理材料的物理和身份完整性的部件的示意图，说明通过使用编码连接器来实现防止样本或经处理材料的混合、损失和污染的一次性封闭处理组件的连接的部件。

图4是从指令存储单元向处理站提供处理指令的部件的示意图。

图5是从处理组件向处理站提供处理指令的部件的示意图。

发明详述

可缩放细胞治疗设施包括通过物理壁、屏障或其他界线相互隔离的多个分立处理单元(UNIT 1至UNIT N)。各处理单元包括适合于将要在单元中执行的独特处理操作的多个相同处理站(UNIT 1中的P1/1至P1/n；Unit 2中的P2/1至P2/n；UNIT N中的PN/1至PN/n)。患者样本(S1至Sn)由UNIT 1在唯一编码封闭样本容器中接收，并且在处理站P1/1至P1/n上对各样本使用独立唯一编码封闭一次性处理组件1来处理。适合于工作流程阶段的封闭组件中的经处理样本依次经过UNIT2至UNIT N，以在各阶段使用唯一编码封闭处理组件2至N来完成处理工作流程。在处理的各阶段，经处理患者材料从组件到组件的传递通过记录组件唯一身份来跟踪，保持身份监管链。

UNIT 1至UNIT N可包括设施中的物理上分隔的室或区域，其中处理平台的操作以及组件和样本的处理和传递由一个或多个操作人员来执行。备选地，UNIT1至UNIT N可包括较大区域或室中的所指定区域，其中处理平台自动操作，并且组件和样本的传递通过一个或多个机器人装置来执行。包括UNIT 1至UNIT N的设施可包含在较大设施、例如医院或其他治疗中心中，或者可以是能够单独操作的独立单元。设施可包含在预制大楼、车辆、飞行器、船只或者适合于部署到适当位置以用于处理细胞治疗材料的其他容器中。设施可位于提供样本和/或经受治疗的患者的本地或远程。在设施对患者取样和/或患者治疗位置远程定位的情况下，患者样本和/或最终治疗材料在密封的唯一编码容器中从和/或向患者传输，以及远程位置通过允许患者和样本身份的传输和接收的部件来连接到设施，以提供保持样本和经处理材料的物理和身份完整性的部件。

并行处理设施通过在从样本接收到用于给予的治疗材料的制剂的处理工作流程中的所有阶段使用一次性封闭处理组件来保持处理单元中的样本的物理分隔。设施通过增加各单元中的处理站的数量是易于缩放的，以及各单元中的处理站的数量可设计成通过在处理步骤具有长时长的情况下具有单元中的更多数量的站而在短处理步骤的情况下具有单元中的更少数量的站(例如，样本分离单元中的少量站；细胞扩充单元中的更多数量的站)对设施提供最佳效率和吞吐量。根据功能对处理站的分离实现公共单元中的处理站所需的最佳环境(照明、电力和其他服务、温度控制等)的提供。单位化并行处理设施的这些特性提供优于常规复制并行操作(其中对单个患者的所有过程在独立室中执行)的缺点(例如设备的冗余复制、要求附加空间和设备服务的可缩放性)的多个关键优点。

参照图1进行可缩放细胞治疗处理设施的一个可能的说明性实施方案的描述。设施包括多个处理室(UNIT 1至UNIT N)，其中来自患者1 101至患者n 102的样本在设施内的独立封闭一次性容器中并行处理，以便始终保持患者样本完整性和身份。包含来自患者1101的细胞的样本S1 103在唯一编码一次性容器中收集，并且传递给UNIT1 104以开始处理。UNIT1 104包括适合于执行细胞处理工作流程中的第一步骤的多个处理站P1/1 105至P1/n 111。患者样本S1 103在处理站P1/1 105上使用唯一编码一次性处理组件1 106来处理。来自患者2至患者n 102的其他样本与在处理站P1/n 111上使用唯一编码一次性处理组件1 106所处理的、来自患者n 102的样本n 110并行处理。在完成UNIT 1中的处理之后，样本1 116在封闭容器中移动到下一个处理单元UNIT 2 107以用于在处理站P2/1 108上使用适合于待执行处理操作的唯一编码一次性处理组件2 109进行下一阶段的处理。样本的处理经过处理单元UNIT 3 112至UNIT N 113并行地继续进行，其中处理的最后阶段对各处理阶段和各患者样本使用独立的唯一编码一次性处理组件来执行。完全处理的治疗样本1114在唯一编码一次性封闭容器中传输，以供给予到从其中获取起始样本103的患者1 101。来自患者2至患者n的其他样本类似地经过在封闭的唯一编码一次性容器中始终隔离的设施并行地处理，其中完全处理的治疗样本n 115给予到从其中获取起始样本110的患者n102。

仅为了便于说明而提供本发明的一个可能实施方案的先前描述。本领域的技术人员将易于理解，提供用于单位化并行处理细胞治疗设施的本发明的关键所需特征的其他手段是可能的。

处理链中的所有组件，包括患者所佩戴的身份腕带或者其他标识部件，携带唯一编码。适当的编码手段包括但不限于使用印刷、磁或电子形式的标签进行编码，其可由光、电子或磁部件(例如条形码、QR代码、RFID或转发器)来读取。本领域的技术人员将易于理解，多种编码部件适合于在本发明的方法中使用。一种适当编码部件包括光激发微转发器，例如WO2002037721、US5981166和US6361950中描述的来自PharmaSeq公司的微转发器，其是小的(500×500×200 μm)低成本硅装置，其存储唯一30位只读身份代码，并且在供电并且采用发光读取器装置查询时将代码作为射频信号发射。所有处理组件(样本收集管、细胞纯化组件、细胞培养和扩充组件等)在设施组件登记表中预先注册，其中各组件的功能以及在处理工作流程中使用的预计阶段针对组件的唯一标识符代码来记录。在本文所述实施方案的描述中，术语“转发器”意欲包含对唯一样本身份(其可由适当读取部件来读取)进行编码的任何部件。

在治疗处理工作流程中的各阶段，将标识符代码读入中央数据库的唯一患者特定记录中。数据库中的第一条目是来自患者腕带的身份代码。在样本收集(例如血液收集)时，读取样本收集组件身份代码，并且执行两个行动：

1. 针对组件登记表来检查样本收集组件身份代码，以确认正确组件用于处理中的那个阶段；以及

2.添加样本收集组件身份代码作为患者记录中的组件身份代码的监管链的第二条目。

在样本收集之后，将填充收集组件传递给处理工作流程中的下一个操作，以便使用对所述工作流程阶段特定的处理组件来执行处理步骤，并且执行两个行动：

1. 针对组件登记表来检查处理组件身份代码，以确认正确组件用于处理中的那个阶段；以及

2. 添加处理组件身份代码作为患者记录中的组件身份代码的监管链的第三条目。

患者样本的处理经过必要操作继续进行，其中物理样本从组件到组件的各传递伴随检查和记录行动1和2，其中处理组件作为监管链中的第4至第n个条目来添加。

在处理工作流程结束时(此时治疗材料准备完毕以给予患者)，执行下列行动：

1. 包含治疗材料和患者身份腕带的组件的身份代码均被读取；以及

2. 逐步检查组件身份代码的患者记录数据库监管链，以便确保所有组件身份代码追溯到相同患者身份。

监管链的其他特征包括将所有组件身份代码链接到电子制造商和/或供应商的批次记录的能力，由此组件的扫描将组件批次记录文件的电子副本附加到患者记录文件，以便实现处理患者样本中使用的所有组件的可溯性。另外，所有商业供应试剂(例如细胞生长介质)在其容器上携带转发器，其中身份代码链接到制造商的批次记录，从而允许分析的记录、证书等的电子副本附加到患者记录。为了允许使用非商业供应、定制或其他特殊试剂或制剂(其可在设施中制备)，提供附加编码试剂容器，以用于设施产生试剂的填充和存储(例如，用于癌症免疫治疗中的CAR T细胞的转导的病毒制备)。

这些原理通过参照图2在以下说明性实施方案中证明。经受细胞疗法的患者佩戴身份腕带202 或者包括唯一可读转发器代码202的其它不可拆卸识别装置。转发器代码由连接到中央数据库的读取器203来读取，以及代码存储在患者单独数据库记录204中。在细胞治疗过程中的第一阶段，例如血液的样本从患者来获得进入携带唯一转发器代码的样本收集管或容器206。用于样本收集管或容器的转发器代码由读取器203来读取，以及填充管或容器的身份代码存储在患者数据库记录204中。转发器代码还用来通过读取包含匹配细胞处理工作流程中的所有组件的组件转发器数量的组件功能的组件登记表205来检查组件功能。为了进一步处理包含患者血液样本的样本收集管或容器，样本收集管或容器206必须连接到处理工作流程中的第一组件207。在连接之前，第一组件207上的转发器由读取器203来读取，并且针对组件登记表205来检查，以确认组件是否为处理序列中的下一个正确组件。如果组件是正确的，则将组件转发器代码附加到患者数据库记录204。如果组件不正确，则通知操作员选择正确组件。样本使用处理组件2 208、3 209、4 210至处理组件n 211经过工作流程中的各阶段依次处理，其中组件的数量通过工作流程中的复杂度和步骤来确定。在组件之间的样本传递中的各阶段，各组件上的转发器代码由读取器203来读取，针对组件登记表205来检查，并且记录在患者数据库记录204中。当样本处理完成并且治疗材料存在于准备完毕以给予患者的最后一个处理组件211中时，组件211上以及患者身份腕带202上的转发器代码在读取器203上读取，并且身份号针对数据库记录204中的患者记录来检查，以确保包含治疗材料的最终组件211的转发器身份号经过数据库记录204中存储的连续转发器代码的监管链来追溯到在样本收集时所读取的相同患者身份腕带202转发器代码。患者数据库记录204中的所有转发器组件身份代码的匹配确认样本和治疗涉及身份监管链中的同一患者，并且治疗能够通过最终处理容器211中存储的样本的给予继续进行。

仅为了便于说明而提供所述实施方案，并且本领域的技术人员将会理解，实现提供本发明的关键特征的身份监管链的其他手段是可能的。

本发明的另一关键方面意在实现物理和身份监管链，其防止通过非无菌环境中的环境暴露或者经过操作员错误导致的患者样本的污染、交叉污染或者部分或全部损失。所有样本和经处理材料被操控、处理并且存储在封闭一次性容器中，其是处理工作流程的各阶段特定的并且与工作流程中的各处理站进行接口。所有这类过程组件通过连接部件来接合，其防止：

1. 通过在相同处理单元中执行的并行处理样本工作流程的交叉混合的患者样本的交叉污染。

2. 经过组件使用的不正确顺序的患者样本或经处理材料的损失。

为了保持经处理患者样本的物理分隔和身份，处理工作流程中的处理组件1至N之间的所有连接使用装备有防止经过操作员错误导致的样本完整性的损失、混合或交叉污染的部件的连接器进行。设计和操作这类连接器以：

A 仅允许处理组件的正确序列用于处理患者样本中，从而防止通过使用处理工作流程的依次步骤中的不正确组件的患者样本的损失。

B 仅允许链接到患者身份的组件耦合在一起，从而防止样本与经过设施并行处理的另一个样本的混合或交叉污染。

C 在工作流程的所有阶段保持患者样本的身份的记录，从而防止样本与经过设施并行处理的另一个样本的混合或交叉污染。

D 防止组件的再使用，从而防止样本与经过设施并行处理的另一个样本的混合或交叉污染。

这些原理通过参照图3在以下说明性实施方案中证明。提供样本物理和身份完整性的连接器包括经由管道302链接到第一处理组件的凹连接器301以及经由管道304链接到第二处理组件的凸连接器303。凸连接器303和凹连接器301设计成使得在正确连接时形成两个组件之间的液体密封和气密结点。当连接器在非无菌环境中接合在一起时，连接器还提供有建立无菌连接的部件，例如US 6679529中所述。凸连接器303携带阻塞销305，其定向成适合位于凹连接器301正面的定位孔312和313。通过凹连接器301内的槽中保持的金属阻塞屏蔽314和315(其防止连接器的耦合以形成处理组件之间的结点)来防止阻塞销进入定位孔312和313。凸和凹连接器携带对附连到每个连接器的处理组件的单独身份进行编码的身份转发器306。为了形成连接器之间的接合，凸连接器303和凹连接器301放置在读取装置309(其包括对齐连接器的部件以及从各连接器上携带的身份转发器306中读取信息的部件)中。在激活读取器309时，读取两个连接器的身份代码，并且装置软件执行组件兼容性匹配检查310，以确定存在于装置中的两个连接器是否形成用于样本处理的正确后续组件耦合。附加检查由读取器309软件来执行，以便进一步确保检查患者样本的物理分隔和身份、例如来自转发器306的身份代码，以确保被提供以便在处理工作流程中的步骤接收患者样本的组件不是先前已经使用的废弃组件。如果匹配检查操作310确认成对连接器的正确身份，则激活电源311以激发读取装置中保持的电磁体307和308。电磁体的激活将阻塞屏蔽314和315朝外离开凹连接器中的定位孔312和313拉取到开放位置316和317，从而允许凸连接器中的阻塞销305进入凹连接器中的定位孔312和313。这时共同推送连接器，以提供处理组件之间的安全操作连接318。在正确连接之后，读取器309还记录来自转发器306的各连接器的身份代码，并且将数据发送给患者样本记录，以提供样本身份监管链。如果匹配检查操作310检测两个连接器没有正确身份以形成用于样本处理的正确后续组件耦合，则不向电磁体307和308供应电力，从而防止连接器的耦合。读取器软件然后提示操作员选择正确组件以形成可操作连接。

仅为了便于说明而提供所述实施方案，并且本领域的技术人员将会理解，可使用提供满足保持样本物理和身份完整性的所需原理的组件连接的其他手段。这类手段包括但不限于组件编码的备选方法，例如条码以及磁条和RFID标记以识别用于连接的正确组件。用于防止连接不正确后续组件的备选手段包括但不限于提供具有销和孔或槽和脊(其在物理上排除失配连接器的连接)的可变镜像排列的依次系列的唯一连接器。这类连接部件能够设计和排列成确保来自第一组件的输出将仅连接到第二组件的输入，来自第二组件的输出将仅连接到第三组件的输入，对于一系列N个组件依此类推，其中第N-1组件的输出仅连接到系列中的第N组件的输入。另外，连接器可经过颜色和/或形状编码，以帮助正确组件和连接成对的手动或自动选择。

本发明的另一关键方面是直接从连接到处理站的处理组件或者对其响应而向处理站提供处理指令。各处理组件包括指示处理站关于处理组件的类型和适用时的处理组件的变体类型以及指示处理站关于处理保持在处理组件中的患者样本的部件。处理组件变体类型可包括要求所述变体特定的单独处理指令的组件的不同大小、容量或其它特征。这类单独处理指令可具有用于试剂体积、压力、流速、培养时间等的变体特定指令，其对于处理组件变体的最佳操作是特定的。例如，用于执行细胞分离的处理组件可在两个变体中提供，以用于处理血液的不同体积；这类变体将要求不同的试剂体积并且因此要求不同的处理指令。类似地，用于细胞扩充的处理组件、例如用于细胞培养的一次性生物反应器可按照不同大小和培养容量来提供，以允许供治疗中使用的不同数量的细胞的生长；这类变体将利用培养介质的不同体积和不同的处理指令。

将处理指令链接到处理组件并且向操作上连接到处理组件的处理平台提供这类指令提供：

a) 确保用于处理该处理组件中的患者样本的指令对于所述组件是正确的部件，从而消除通过使用不正确处理指令的样本损失的风险。

b) 确保在不同规模执行相同操作的处理组件的变体提供有正确处理所需的特定处理指令的部件。

c) 通过直接指示处理站去除操作员错误的部件。

d) 准许处理在自动环境中使用机器人部件来执行以实现处理工作流程的部件，其中适当指示工作流程中的各处理站在接收处理组件时执行处理操作。

这些原理通过参照图4在以下说明性实施方案中证明。在本发明的第一另一实施方案中，处理组件402通过连接器406在操作上连接到处理站401，以准许样本处理，其中处理组件包括携带唯一身份代码的转发器403。唯一身份代码链接到中央指令存储单元405中的数据库，到携带转发器403的处理组件的类型和变体的特定处理指令。由转发器403所携带的身份代码由连接到处理站401的读取器404来读取，并且被检查以确认处理组件属于用于在处理站401上处理的正确类型。在接收身份代码时，读取器404通过有线或无线通信从指令存储单元405来检索处理指令，并且将所接收指令传递给处理站401，以准许在处理包含在处理组件402中的患者样本中处理站的正确操作。

在本发明的第二另一实施方案(图5)中，处理组件502通过连接器506 在操作上连接到处理站501，以准许样本处理，其中处理组件包括携带唯一身份代码的转发器503。处理组件502还包括处理组件502的类型和变体特定的所存储处理指令集504。由转发器503所携带的身份代码由连接到处理站501的读取器505来读取，并且被检查以确认处理组件属于用于在处理站501上处理的正确类型。处理指令集504也由读取器505通过有线或无线部件来读取，并且将处理指令传递给处理站501。由组件502所携带的处理指令集504可由多种部件来存储和读取，包括但不限于通过条码、QR编码、磁和固态存储器对处理指令的存储以及由光或电子部件对处理指令的读取。在另一变体中，身份编码和指令存储可包括各处理组件上携带的单个数据存储单元。

虽然描述了本发明的优选说明性实施方案，但是本领域的技术人员将会理解，本发明能够通过除了所述实施方案(其仅为了便于说明而不是作为限制的目的来提供)之外的实施方案来实施。本发明仅受以下权利要求书所限制。

Claims (27)

1.一种用于保持处理期间来自患者的生物细胞样本的物理分隔和身份完整性的方法，包括

i) 采用读取器来读取患者身份装置的唯一代码(202)；

ii) 将所述代码(202)存储于数据库的患者数据库记录(204)；

iii) 在具有标识符代码(206’)的容器(206)中收集来自患者的生物细胞样本，并且将所述标识符代码(206’)存储于数据库的患者数据库记录(204)；

iv) 通过采用读取器读取第一处理组件(207)的第一标识符代码(207’)并且针对组件登记表(205)对其验证，来确认第一处理组件(207)是所述细胞样本的处理序列中的下一个组件；

v) 将第一处理组件(207)的第一标识符代码(207’)添加到患者数据库记录(204)；

vi) 将样本收集容器(206)连接到第一处理组件(207)并且处理其中的细胞样本；

vii) 采用一个或多个后续处理组件来重复步骤iv)至vi)，以制备治疗材料；以及

viii) 将患者身份装置上的代码(202)与患者数据库记录(204)上的每个处理组件的标识符代码进行匹配，以检验第n处理组件(211)中的治疗材料准备完毕以给予患者。

2.如权利要求1所述的方法，其中第一处理组件(207)、第二处理组件(208)、第三处理组件(209)、第四处理组件(210)至第n处理组件(211)包括互补连接器(301，303)，其设计成在耦合时形成流体密封结点。

3.如权利要求2所述的方法，其中各连接器(301，303)包括身份代码(306)，其对附连到各连接器的处理组件的身份进行编码。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述读取器读取各连接器的身份代码(306)，以确定所述连接器是否形成用于细胞样本处理的正确后续组件耦合。

5.如权利要求4所述的方法，其中仅当所述读取器确定用于细胞处理的序列为正确时，才执行所述连接器的耦合。

6.如权利要求5所述的方法，其中耦合是在软件控制下的主动过程。

7.如权利要求5或6所述的方法，其中耦合要求阻塞部件的物理去除和/或所述连接器上的耦合部件的引入。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述阻塞部件包括以电磁方式控制的一个或多个阻塞屏蔽(314,315)。

9.如权利要求2至6的任一项所述的方法，其中所述连接器具有凸和凹配置。

10.如权利要求7所述的方法，其中耦合部件包括阻塞销(305)和定位孔(312，313)。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述连接器具有凸和凹配置，并且其中所述连接器的耦合通过去除一个或多个阻塞屏蔽以允许所述凸和凹配置的啮合形成流体密封结点来执行。

12.如权利要求5、6、8、10和11中的任一项所述的方法，还包括在患者数据库记录上记录所述连接器的身份的步骤。

13.如权利要求1至4中的任一项所述的方法，其中如果所述读取器确定细胞处理的序列不正确，则通知用户选择所述正确组件以形成可操作连接。

14.如权利要求1至6中的任一项所述的方法，其中患者身份装置的代码(202)、生物细胞样本容器的代码(206’)、组件的标识符代码(207’)或者连接器的身份代码(306)通过选自转发器、条形码、磁条和RFID标签的部件来编码。

15.如权利要求1至6中的任一项所述的方法，还包括直接从操作上连接到处理站的处理组件(402)或者对其响应而向所述处理站(401)提供处理指令的部件。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述处理组件(402，502)通过连接器(406，506)在操作上链接到处理站(401，501)。

17.如权利要求15所述的方法，其中所述处理组件(402，502)的唯一标识符代码链接到中央指令存储单元(405)中的数据库或者链接到存储的处理指令集(504)。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述读取器读取处理组件(402，502)的身份代码，以确认用于细胞处理的序列是正确的，并且如果用于细胞处理的序列为正确的，则从所述中央指令存储单元(405)或所述存储的处理指令集(504)向处理站(401，501)传递指令。

19.如权利要求1至6中的任一项所述的方法，其中所述细胞样本选自血液样本、组织吸出物、组织活检、骨髓、脂肪组织和脐带血。

20.如权利要求1至6中的任一项所述的方法，其中所述细胞样本的处理包括选自细胞分离、细胞浓缩、细胞培养、细胞扩充、细胞转导和细胞制剂的一个或多个过程。

21.如权利要求1至6中的任一项所述的方法，其中所述方法是自动化方法。

22.如权利要求1至6中的任一项所述的方法，还包括下列步骤：

ix) 在处理之前分析步骤iii)的所述细胞样本，以产生所述样本特有的生物标记信号，并且将所述信号存储于所述患者数据库记录；

x) 分析所述治疗材料，以产生生物标记信号，并且将所述信号存储于所述患者数据库记录；

xi) 将所述样本的生物分子信号与所述治疗材料的生物分子信号进行匹配，以检验所述治疗材料准备完毕以给予患者。

23.如权利要求1至6中的任一项所述的方法，还包括向一个或多个患者给予一种或多种所述治疗材料的步骤。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述一个或多个患者是所述细胞样本的原始供体。

25.如权利要求23所述的方法，其中所述一个或多个患者不是所述细胞样本的原始供体。

26.如权利要求23所述的方法，其中所述患者是癌症患者。

27.一种计算机存储介质，其包括可操作以将数据处理设备配置成实现如权利要求1至26中的任一项所述的方法的机器指令。