JP2021170379A - 細胞処理設備におけるプロセスシミュレーション - Google Patents

Abstract

【課題】効率的、かつ、スケーラブルな方法での生物学的細胞サンプルの並列処理のための改良された方法、設備及びシステムを提供する。【解決手段】スケーラブルな細胞療法処理設備において、並列処理設備は、複数の患者からのサンプルが別々の閉じた使い捨て容器内で並行して処理されるいくつかの処理セルＵ１〜ＵＮを備える。患者からサンプルが、一意にエンコードされた使い捨ての処理コンポーネント１を使用して並列に処理される。サンプルの処理は、プロセスユニットＵ１〜ＵＮを通って並行して続けられる。処理の最終段階が、各々の処理段階及び各々の患者サンプルについて別々の一意にエンコードされた使い捨ての処理コンポーネントを使用して実行される。【選択図】図１

Description

本発明は、細胞処理設備におけるプロセスシミュレーションに関する。

細胞療法は、がんなどのさまざまな状態および疾患の治療における医学的進歩の重要な一領域である。患者自身の細胞で患者を処置する自家細胞療法は、従来の薬物治療が有効でない黒色腫および白血病などのがんと戦うための方法として、ますます使用されるようになり、改良が続けられてきている。自家細胞療法の一領域である免疫療法は、がん細胞を標的として攻撃するための患者自身の免疫系からの細胞の選択および増殖を用いて、がん細胞を破壊するための患者の免疫応答を効果的に何倍にも増強する。

免疫療法および他の形態の細胞療法を達成するために、典型的には血液サンプルの形態で患者から採取される細胞のサンプルを、患者に再び投与される治療物質を形成する細胞を単離し、操作し、濃縮し、さらには／あるいは培養によって増殖させるために、複雑なワークフローにて処理しなければならない。細胞処理のワークフローの実行は、各々が全体としてのプロセスにおいて特有の役割を有する種々の処理方法、装置、および器具を使用して実行される一連の操作を必要とする。プロセスは、継続時間および複雑さにおいてさまざまであり、必要な作業者の介入および技能の程度もさまざまであるいくつかの工程を含む可能性があり、全ての操作は、患者サンプルの微生物、ウイルス、または他の汚染を防ぐために無菌の条件下で実行されなければならない。また、プロセスは、患者が完全に患者自身の細胞から由来したものではない治療用製剤を受け取ることがないように、患者物質の完全性を維持し、患者サンプルの部分的または全体的な交差汚染または混合を防止する手段を使用して、実行されなければならない。

患者物質の無菌性および完全性を達成するために、全ての処理操作は、典型的には、環境からの生物学的または他の汚染の恐れを最小限にすべく無菌の環境において開放容器を使用して物質を操作することを可能にする層流空気流キャビネットなどの装置を備える研究室またはクリーンルームにおいて実行される。患者物質の混合を防止し、サンプルのアイデンティティの完全性を維持するために、処理操作は、各々が装置および処理に関して互いに複製（デュプリケート）である別々の独立した処理室またはユニットにおいて実行される。デュプリケートな各々のユニットは、必要な無菌の作業環境を提供し、１つの患者サンプルを一度に処理するために必要なサンプルハンドリングおよび処理装置を全て備えている。各々のユニットは一度に１つの患者サンプルに対してのみ使用されるので、多数の患者サンプルを処理する設備は、多数の同一の処理ユニットを必要とし、したがってスペース、サービス、および装置を用意するコストが繰り返され、そのようなコストが、処理すべき患者サンプルの数につれて線形に増大する。これらのコストは、デュプリケートなやり方では規模の経済性による治療コストの削減がもたらされないため、細胞療法のさらなる発展およびより大きな患者集団における細胞療法の使用の拡大に対して、主要な障壁と考えられる。

高い初期およびランニングコストならびに高い能力拡張コストに加えて、複数のまったく同一の処理ユニットは、スペースおよび装置の使用において、きわめて非効率的である。処理ワークフローの各段階は、異なる時間を要するため、ワークフローの全体としてのスループットは、律速工程、すなわちプロセスにおける最も長時間の工程によって決定され、したがって同一である処理ユニットの各々において利用することができるリソースの大部分は、ワークフローの全体のサンプル処理時間のうちの大半において充分に活用されていない。典型的な免疫療法の処理ワークフローにおいては、患者の血液サンプルから単離された数千の細胞から治療用として必要な数百万または数十億の細胞への細胞の増殖、培養、および成長のプロセスに、２週間もかかることがある。対照的に、ワークフローの最初および最後において使用される細胞の単離および濃縮の工程は、数分または数時間しか必要としないかもしれない。結果として、複数の同一の処理ユニットを使用する標準的な細胞処理設備では、細胞の単離などの短時間の作業に使用される大量の空間および資本設備が、細胞の増殖の作業の間、使用されずに遊んでいる。

同一のユニットを複数用意する上述の標準的なやり方のコストおよび効率の欠点に加えて、開放容器を用いた研究室またはクリーンルームでのサンプルの処理は、サンプルの微生物、ウイルス、または他の汚染のリスクを依然として有し、作業者のミスによってプロセスのいずれかの段階において患者サンプルまたは処理対象物質の一部または全てが失われる可能性を排除できず、処理ユニット内に残る以前の患者サンプルまたは処理対象物質からの残留物質によるサンプルの交差汚染の可能性を有する。

時間およびコストに関して処理ワークフローの効率を最大化し、多数の患者についてプロセスを実行できるようにし、より大きな患者集団において細胞療法を使用できるようにする規模の経済性をもたらすやり方で、患者物質を処理するための手段が必要とされる。そのような手段は、患者サンプルおよび処理対象の治療物質の物理的な完全性およびアイデンティティの完全性を妨げる汚染、混合、アイデンティティの喪失、または他の事象を防止するという根源的な基本原理を維持しなければならない。

これらの特徴および利点は、現行の細胞療法処理設備ではもたらすことができず、このような特徴および利点は、従来技術に記載も示唆もされていない。

ＤＥＭＥＴＲＩ ＰＥＴＲＩＤＥＳ ＥＴ ＡＬ："Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｅｄｕｌｉｎｇ Ｔｏｏｌｓ"，ＢＩＯＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ，ｖｏｌ．１，ｎｏ．４，２９ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１４（２０１４−０９−２９），ｐａｇｅｓ １５４−１８７

本発明の第１の態様によれば、複数の生物学的細胞サンプルの処理のための方法であって、プロセスシミュレーションモデリングを使用して実施され、好ましくはリアルタイムプロセスシミュレーションを用いて処理されて、前記細胞の生産を実質的に最適化する方法が提供される。この方法によって製造された細胞は、本発明の範囲に含まれる。

処理ステーションおよび処理コンポーネントを含む個別のワークフローユニットによる患者サンプルおよび処理された物質のワークフローを示すユニット化された並列処理設備の概略図である。 一意にエンコードされた使い捨てのコンポーネントの使用、追跡、および記録を通じて、物理的な完全性およびアイデンティティの完全性を達成するための手段を示す患者サンプルおよび処理された物質のためのアイデンティティ管理チェーンの概略図を示している。 エンコードされたコネクタを使用することによってサンプルまたは処理された物質の混合、喪失、または汚染を防止する使い捨ての閉じた処理コンポーネントの接続を達成するための手段を説明するサンプルおよび処理された物質の物理的な完全性およびアイデンティティの完全性を維持する手段の概略図である。 指示ストアから処理ステーションに処理指示をもたらす手段の概略図である。 処理コンポーネントから処理ステーションに処理指示をもたらす手段の概略図である。 プロセスシミュレーションのために実行される工程を示すフロー図である。 モデル化されたデータの表である。 モデル化されたデータの表である。 製造レイアウトの例である。

スケーラブルな細胞療法設備は、物理的な壁、障壁、または他の境界によって互いに分離されたいくつかの別個の処理ユニット（ＵＮＩＴ１〜ＵＮＩＴ Ｎ）を備える。各々の処理ユニットは、ユニットにおける特有の処理作業の実行に適したいくつかの同一の処理ステーション（ＵＮＩＴ１のＰ１／１〜Ｐ１／ｎ；ＵＮＩＴ２のＰ２／１〜Ｐ２／ｎ；ＵＮＩＴ ＮのＰＮ／１〜ＰＮ／ｎ）を備える。患者サンプル（Ｓ１〜Ｓｎ）が、一意にエンコードされた密閉サンプル容器にてＵＮＩＴ１によって受け取られ、各々のサンプルのための別々の一意にコード化された閉じられた使い捨て処理コンポーネント１を使用して処理ステーションＰ１／１〜Ｐ１／ｎ上で処理される。ワークフローの各段階に適した閉じられたコンポーネント内の処理済みサンプルがＵＮＩＴ２〜ＵＮＩＴ Ｎに順次渡され、各々のステージにおいて一意にコード化された閉じられた処理コンポーネント２〜Ｎを使用して処理ワークフローを完了させる。処理の各段階において、コンポーネントからコンポーネントへの処理後の患者物質の移送は、アイデンティティ管理チェーンを維持するコンポーネントの一意のアイデンティティを記録することによって監視される。

ＵＮＩＴ１〜ＵＮＩＴ Ｎは、処理プラットフォームの操作ならびにコンポーネントおよびサンプルのハンドリングおよび移送が１名以上の作業スタッフによって実行される設備内の物理的に分離された部屋またはゾーンを含むことができる。あるいは、ＵＮＩＴ１〜ＵＮＩＴ Ｎは、処理プラットフォームが自動的に動作し、コンポーネントおよびサンプルの移送が１つ以上のロボット装置によって実行されるより広い領域または部屋内の指定領域を含むことができる。ＵＮＩＴ１〜ＵＮＩＴ Ｎを含む設備は、病院または他の治療センターなどのより大きな施設内に収容されてよく、あるいは独立した動作が可能な自己充足型のユニットであってよい。設備は、細胞療法物質の処理に適した場所への配置に適したあらかじめ製造された建物、車両、工作物、容器、または他の入れ物に収容されてよい。設備は、サンプルを提供し、さらには／あるいは治療を受ける患者に対して、その場または遠方に位置することができる。設備が、患者からのサンプル採取および／または患者の治療の場所に対して遠方に位置する場合、患者サンプルおよび／または最終的な治療物質は、一意にエンコードされた密封容器にて患者から運ばれ、さらには／あるいは患者に運ばれ、遠方の場所は、サンプルおよび処理後の物質の物理的な完全性およびアイデンティティの完全性を維持するための手段を提供するために、患者およびサンプルのアイデンティティの送信および受信を可能にするための手段によって設備に接続される。

並列処理設備は、サンプル受領から投与のための治療物質の調製までの処理ワークフローの全ての段階において使い捨ての閉じた処理コンポーネントを使用することによって、処理ユニットにおけるサンプルの物理的な分離を維持する。設備は、各々のユニット内の処理ステーションの数を増やすことによって容易に拡張可能であり、各々のユニット内の処理ステーションの数は、処理工程が長時間であるユニットにおいてはステーションの数を多くし、処理工程が短いユニットにおいてはステーションの数を少なくする（例えば、サンプル単離ユニットにおいてはステーションの数を少なくし、細胞増殖ユニットにおいてはステーションの数を多くする）ことによって、設備に最適な効率およびスループットをもたらすように調整可能である。処理ステーションを機能別に分離することにより、処理ステーションに必要な最適な環境（照明、電力およびその他のサービス、温度制御、など）を共通のユニット内にもたらすことができる。ユニット化された並列処理設備のこれらの特徴は、１人の患者のための全てのプロセスが別個の部屋内で実行される従来のデュプリケートな並列動作の欠点（例えば、同一設備の冗長な重複、追加の空間および設備サービスを必要とするスケーラビリティ）に対し、いくつかの重要な利点をもたらす。

スケーラブルな細胞療法処理設備について考えられる１つの例示の実施形態の説明が、図１を参照して行われる。この設備は、患者１［１０１］〜患者ｎ［１０２］からのサンプルが患者サンプルの完全性およびアイデンティティを常に維持するために設備内の別々の閉じた使い捨て容器内で並行して処理されるいくつかの処理セル（ＵＮＩＴ１〜ＵＮＩＴ Ｎ）を備える。患者１［１０１］からの細胞を含むサンプルＳ１［１０３］は、一意にエンコードされた使い捨て容器に収集され、処理を始めるためにＵＮＩＴ１［１０４］に転送される。ＵＮＩＴ１［１０４］は、細胞処理のワークフローの第１のステップの実行に適したいくつかの処理ステーションＰ１／１［１０５］〜Ｐ１／ｎ［１１１］を備える。患者サンプルＳ１［１０３］は、一意にエンコードされた使い捨ての処理コンポーネント１［１０６］を使用して処理ステーションＰ１／１［１０５］上で処理される。患者２〜患者ｎ［１０２］からの他のサンプルが、一意にエンコードされた使い捨ての処理コンポーネント１［１０６］を使用して並列に処理され、患者ｎ［１０２］からのサンプルｎ［１１０］は、処理ステーションＰ１／ｎ［１１１］上で処理される。ＵＮＩＴ１における処理の完了に続いて、サンプル１［１１６］は、実行すべき処理作業に適した一意にエンコードされた使い捨ての処理コンポーネント２［１０９］を使用する処理ステーションＰ２／１［１０８］上での次の処理段階のために、密閉容器にて次の処理ユニットＵＮＩＴ２［１０７］に移される。サンプルの処理は、処理ユニットＵＮＩＴ３［１１２］〜ＵＮＩＴ Ｎ［１１３］を通って並行して続けられ、処理の最終段階が、各々の処理段階および各々の患者サンプルについて別々の一意にエンコードされた使い捨ての処理コンポーネントを使用して実行される。完全に処理された治療用サンプル１［１１４］は、開始サンプル［１０３］を採取した患者１［１０１］に投与するために、一意にエンコードされた使い捨ての密閉容器にて運ばれる。患者２〜患者ｎからの他のサンプルも同様に、一意にエンコードされた使い捨ての密閉容器にて常に分離された状態で、設備を通って平行して処理され、完全に処理された治療用サンプルｎ［１１５］が、開始サンプル［１１０］を採取した患者ｎ［１０２］に投与される。

本発明の考えられる１つの実施形態の前述の説明は、あくまでも例示の目的で提示されているにすぎない。当業者であれば、ユニット化された並列処理細胞療法設備のために本発明の重要な要求される特徴を提供する他の手段が可能であることを、容易に理解できるであろう。

患者が身に着けるアイデンティティブレスレットまたは他の識別手段など、処理チェーンにおける全てのコンポーネントは、一意のエンコーディングを有する。適切なエンコーディング手段として、これらに限られるわけではないが、バーコード、ＱＲコード（登録商標）、ＲＦＩＤ、またはトランスポンダなど、光、電子、または磁気手段によって読み取ることができる印刷、磁気、または電子形式のタグを使用したエンコーディングが挙げられる。種々のエンコーディング手段が、本発明の方法における使用に適することを、当業者であれば容易に理解できるであろう。１つの適切なエンコーディング手段は、一意の３０ビットの読み出し専用アイデンティティコードを記憶し、光を発する読み取り装置によって電力および呼び掛けがもたらされたときにコードを無線周波数信号として放射する国際公開第２００２／０３７７２１号パンフレット、米国特許第５，９８１，１６６号明細書、および米国特許第６，３６１，９５０号明細書に記載のＰｈａｒｍａＳｅｑ社のマイクロトランスポンダなどの光で動作するマイクロトランスポンダを備える。全ての処理コンポーネント（サンプル採取チューブ、細胞精製コンポーネント、細胞培養および増殖コンポーネント、など）は、各々のコンポーネントの機能および処理ワークフローにおける意図される使用の段階をコンポーネントの一意の識別コードと対照して記録する設備コンポーネントレジストリにあらかじめ登録される。本明細書に記載の実施形態の説明において、「トランスポンダ」という用語は、適切な読み取り手段によって読み取ることができる一意のサンプルアイデンティティをエンコードするあらゆる手段を包含するように意図される。

治療処理ワークフローの各々の段階において、識別コードは、中央データベース内の一意の患者ごとのレコードに読み込まれる。データベースの最初のエントリは、患者のブレスレットからのアイデンティティコードである。サンプル採取（例えば、採血）において、サンプル収集コンポーネントアイデンティティコードが読み取られ、２つの動作が実行される。１．サンプル収集コンポーネントアイデンティティコードが、処理のその段階にとって正しいコンポーネントが使用されているかどうかを確認するために、コンポーネントレジストリと照合される。２．サンプル収集コンポーネントアイデンティティコードが、患者レコード内のコンポーネントアイデンティティコードの管理チェーンに、２番目のエントリとして追加される。

サンプル収集に続いて、満たされた収集コンポーネントは、処理ワークフロー内の次の作業に運ばれ、そのワークフロー段階に特有の処理コンポーネントを使用して処理工程が実行され、２つの動作が実行される。１．処理コンポーネントアイデンティティコードが、処理のその段階にとって正しいコンポーネントが使用されているかどうかを確認するために、コンポーネントレジストリと照合される。２．処理コンポーネントアイデンティティコードが、患者レコード内のコンポーネントアイデンティティコードの管理チェーンに、３番目のエントリとして追加される。

患者サンプルの処理は、必要な作業が終わるまで続けられ、コンポーネントからコンポーネントへの物理的なサンプルの移動のたびに、照合および記録の動作１および２が行われ、処理コンポーネントが、管理チェーンの４番目〜ｎ番目のエントリとして追加される。

治療物質が患者に投与できる状態にある処理ワークフローの終わりにおいて、以下の動作が実行される。１．治療物質を含むコンポーネントおよび患者アイデンティティブレスレットの両方のアイデンティティコードが読み取られる。２．コンポーネントアイデンティティコードの患者レコードデータベース管理チェーンが、全てのコンポーネントアイデンティティコードが同じ患者アイデンティティに遡ることを確認するために、段階的に照合される。

管理チェーンのさらなる特徴として、全てのコンポーネントアイデンティティコードを電子的な製造者および／またはサプライヤのバッチレコードにリンクさせることにより、コンポーネントのスキャンによってコンポーネントバッチレコードの電子コピーを患者レコードファイルに付加し、患者サンプルの処理に使用される全てのコンポーネントのトレーサビリティを可能にできる能力が挙げられる。加えて、市販の全ての試薬（例えば、細胞増殖培地）は、製造者のバッチレコードにリンクされたアイデンティティコードを有するトランスポンダを容器に備えており、レコード、分析証明書、などの電子コピーの患者レコードへの添付を可能にする。設備内で調製されてもよい非市販、特注、または他の特別な試薬または製剤の使用を可能にするために、追加のエンコードされた試薬容器を、設備において生成された試薬（例えば、がんの免疫療法におけるＣＡＲ Ｔ細胞の形質導入のためのウイルス製剤）の充てんおよび保管のために用意することができる。

これらの原理は、図２を参照して以下の例示の実施形態において実証される。細胞療法を受ける患者は、一意の読み取り可能なトランスポンダコード［２０２］を備えるアイデンティティブレスレット［２０１］または他の取り外し不可能な識別装置を身に着ける。トランスポンダコードは、中央データベースに接続された読み取り機［２０３］によって読み取られ、患者の個人のデータベースレコード［２０４］に保存される。細胞療法プロセスの第１の段階において、例えば血液などのサンプルが、患者から一意のトランスポンダコードを有しているサンプル採取チューブまたは容器［２０６］に採取される。サンプル採取チューブまたは容器のトランスポンダコードが、読み取り機［２０３］によって読み取られ、満たされたチューブまたは容器の識別コードが、患者のデータベースレコード［２０４］に格納される。さらに、トランスポンダコードは、細胞処理ワークフロー内の全てのコンポーネントについてコンポーネントトランスポンダ番号に一致するコンポーネント機能を含んでいるコンポーネントレジストリ［２０５］を読み取ることによってコンポーネントの機能をチェックするためにも使用される。患者の血液サンプルを含むサンプル採取チューブまたは容器をさらに処理するために、サンプル採取容器またはチューブ［２０６］は、処理ワークフローにおいて第１のコンポーネント［２０７］に接続されなければならない。接続の前に、第１のコンポーネント［２０７］上のトランスポンダが、読み取り機［２０３］によって読み取られ、コンポーネントが処理順序における次の正しいコンポーネントであるか否かを確認するために、コンポーネントレジストリ［２０５］と照合される。コンポーネントが正しい場合、コンポーネントのトランスポンダコードが、患者のデータベースレコード［２０４］に追加される。コンポーネントが正しくない場合、正しいコンポーネントを選択するように作業者に通知が行われる。サンプルは、処理コンポーネント２［２０８］、３［２０９］、４［２１０］、・・・、ｎ［２１１］を使用し、ワークフローの各段を通って順次処理され、コンポーネントの数は、ワークフローの複雑さおよび工程によって決定される。コンポーネント間のサンプル移送の各段階において、各々のコンポーネント上のトランスポンダコードが、読み取り機［２０３］によって読み取られ、コンポーネントレジストリ［２０５］と照合され、患者のデータベースレコード［２０４］に記録される。サンプルの処理が完了し、治療物質がすぐに患者に投与できる状態で最後の処理コンポーネント［２１１］に存在するとき、コンポーネント［２１１］上および患者アイデンティティブレスレット［２０２］上のトランスポンダコードが、読み取り機［２０３］において読み取られ、アイデンティティ番号が、治療物質［２１１］を含んでいる最終コンポーネントのトランスポンダアイデンティティ番号がデータベースレコード［２０４］に記憶された順次のトランスポンダコードの管理チェーンを通ってサンプル採取時に読み取られた同じ患者アイデンティティブレスレット［２０２］のトランスポンダコードまで遡ることを確認するために、データベースレコード［２０４］内の患者レコードと照合される。患者データベースレコード［２０４］における全てのトランスポンダコンポーネントアイデンティティコードの適合は、サンプルおよび治療がアイデンティティ管理チェーン内の同じ患者に関連しており、治療を最終処理容器［２１１］内のサンプルを投与することによって進めてよいことを裏付けている。

記載された実施形態は、あくまでも例示の目的で提示されているにすぎず、本発明の重要な特徴をもたらすアイデンティティ管理チェーンを達成する他の手段が可能であることを、当業者であれば理解できるであろう。

本発明のさらなる重要な態様は、無菌でない環境における環境暴露または作業者のミスによる患者サンプルの汚染、交差汚染、あるいは部分的または完全な喪失を防止する物理的およびアイデンティティの管理チェーンを達成するための手段である。全てのサンプルおよび処理後の物質は、処理ワークフローの各段階に特有であり、ワークフロー内の各々の処理ステーションと相互作用する閉じた使い捨ての容器にてハンドリング、処理、および保管される。全てのこのようなプロセスコンポーネントは、下記を防止する接続手段によって結合する。１．同じ処理ユニット内で実行されている並列処理のサンプルのワークフローのクロスミキシングによる患者サンプルの交差汚染。

２．コンポーネントの使用の順序の誤りによる患者サンプルまたは処理後の物質の喪失。

処理された患者サンプルの物理的な分離およびアイデンティティを維持するために、処理ワークフローにおける処理コンポーネント１〜Ｎの間の全ての接続は、作業者のミスによるサンプルの完全性の喪失、混合、または交差汚染を防止するための手段を備えたコネクタを用いて行われる。このようなコネクタは、以下のように設計および操作される。Ａ．処理コンポーネントを患者サンプルの処理において正しい順序でしか使用できないようにすることで、処理ワークフローの順次のステップにおいて誤ったコンポーネントが使用されることによる患者サンプルの喪失を防止する。

Ｂ．患者アイデンティティにリンクしたコンポーネントだけを一緒に組み合わせることができるようにすることで、サンプルについて、設備において並行して処理されている別のサンプルとの混合または交差汚染を防止する。

Ｃ．ワークフローの全ての段階において患者サンプルのアイデンティティのレコードを維持することで、サンプルについて、設備において並行して処理されている別のサンプルとの混合または交差汚染を防止する。

Ｄ．コンポーネントの再使用を防止することで、サンプルについて、設備において並行して処理されている別のサンプルとの混合または交差汚染を防止する。

これらの原理は、図３を参照して以下の例示の実施形態において実証される。サンプルの物理的な完全性およびアイデンティティの完全性をもたらすコネクタは、管［３０２］を介して第１の処理コンポーネントに接続された雌型コネクタ［３０１］と、管［３０４］を介して第２の処理コンポーネントに接続された雄型コネクタ［３０３］とを含む。雄型コネクタ［３０３］および雌型コネクタ［３０１］は、正しく接続されたときに２つのコンポーネント間の液体および空気を漏らさない接合を形成するように設計されている。コネクタは、例えば米国特許第６，６７９，５２９号に記載のように、無菌でない環境においてコネクタが互いに接続されるときに無菌の接続を確立するための手段をさらに備える。雄型コネクタ［３０３］は、雌型コネクタ［３０１］の前面に位置する位置決め穴［３１２および３１３］に嵌合するように向けられたブロッキングピン［３０５］を有する。ブロッキングピンは、処理コンポーネント間の接続を形成するためのコネクタの結合を防止する雌型コネクタ［３０１］内のスロットに保持された金属ブロッキングシールド［３１４および３１５］によって、位置決め穴［３１２および３１３］に進入できないようにされている。雄型および雌型コネクタは、各々のコネクタに取り付けられた処理コンポーネントの個々のアイデンティティをエンコードするアイデンティティトランスポンダ［３０６］を担持する。コネクタ間の結合を形成するために、雄型コネクタ［３０３］および雌型コネクタ［３０１］は、コネクタを整列させるための手段と、各々のコネクタ上に担持されたアイデンティティトランスポンダ［３０６］から情報を読み取るための手段とを備える読み取り装置［３０９］に配置される。読み取り機［３０９］の作動時に、２つのコネクタのアイデンティティコードが読み取られ、装置のソフトウェアが、装置内に存在する２つのコネクタがサンプル処理のための正しい順次のコンポーネントの結合を形成するか否かを判断するために、コンポーネント互換性一致チェック［３１０］を実行する。患者サンプルの物理的な分離およびアイデンティティをさらに保証するために、読み取り機［３０９］のソフトウェアによって追加の点検が実行され、例えばトランスポンダ［３０６］からのアイデンティティコードが、処理ワークフローの一工程において患者サンプルを受け取るために提供されているコンポーネントが以前に使用された廃棄コンポーネントでないことを確実にするために点検される。一致チェックの動作［３１０］によってペアのコネクタの正しいアイデンティティが確認されると、電源［３１１］が起動され、読み取り装置内に保持された電磁石［３０７および３０８］に電力が供給される。電磁石の作動により、雌型コネクタにおいてブロッキングシールド［３１４および３１５］が位置決め穴［３１２および３１３］から離れるように外側に引き出され、雄型コネクタのブロッキングピン［３０５］を雌型コネクタの位置決め穴［３１２および３１３］に進入させることができる開位置［３１６および３１７］となる。今やコネクタは、処理コンポーネント間に安全な動作の接続［３１８］をもたらすために互いに押し合わせられる。正しい接続に続いて、読み取り機［３０９］はさらに、トランスポンダ［３０６］からの各々のコネクタのアイデンティティコードを記録し、サンプルアイデンティティ管理チェーンをもたらすために患者サンプルレコードにデータを送る。一致チェックの動作［３１０］において、２つのコネクタがサンプル処理のための正しい順次のコンポーネントの結合を形成するための正しいアイデンティティを有していない旨が検出された場合、電力は電磁石［３０７および３０８］に供給されず、コネクタの結合は阻止される。次いで、読み取り機のソフトウェアは、機能する接続を形成するための正しいコンポーネントを選択するように作業者を促す。

記載された実施形態は、あくまでも例示の目的で提示されているにすぎず、サンプルの物理的およびアイデンティティの完全性の維持について必要な原則を満たすコンポーネントの接続を提供する他の手段を使用できることを、当業者であれば理解できるであろう。そのような手段として、これらに限られるわけではないが、接続のための正しいコンポーネントを特定するためのバーコード、磁気ストリップ、およびＲＦＩＤタグなどの代替のコンポーネントエンコーディング方法が挙げられる。正しくない順次のコンポーネントの接続を防止するための他の手段として、これに限られるわけではないが、不適合のコネクタの接続を物理的に排除するピンおよび穴あるいは溝および畝の多様な鏡像配置を有する一連の一意のコネクタを設けることが挙げられる。そのような接続手段を、第１のコンポーネントからの出力が第２のコンポーネントの入力にのみ接続され、第２のコンポーネントからの出力が第３のコンポーネントの入力にのみ接続され、以下同様に、Ｎ個のコンポーネントからなる系列において、Ｎ−１番目のコンポーネントの出力が系列におけるＮ番目のコンポーネントの入力にのみ接続されることを保証するように、設計および配置することができる。さらに、コネクタは、正しいコンポーネントおよび接続ペアの手動または自動選択を助けるために、色および／または形状によって体系化することができる。

本発明のさらなる重要な態様は、処理ステーションへの処理指示を、処理ステーションに接続された処理コンポーネントから直接もたらし、あるいは処理ステーションに接続された処理コンポーネントに応答してもたらすことである。各々の処理コンポーネントは、処理ステーションに処理コンポーネントの種類について指示し、妥当な場合には処理コンポーネントの変種について指示し、さらに処理ステーションに処理コンポーネント内に保持された患者サンプルの処理について指示するための手段を備える。処理コンポーネントの変種は、その変種に特有の個々の処理指示を必要とするコンポーネントの異なるサイズ、容量、または他の特徴を備えることができる。そのような個々の処理指示は、その処理コンポーネントの変種の最適な動作に特有の試薬の量、圧力、流量、培養時間、などに関する変種に特有の指示を有することができる。例えば、細胞の単離を実行するための処理コンポーネントを、異なる量の血液を処理するための２つの変種にて用意することができ、そのような変種は、異なる試薬量を必要とし、したがって異なる処理指示を必要とすると考えられる。同様に、細胞培養のための使い捨てのバイオリアクタなど、細胞増殖に使用される処理コンポーネントを、治療に使用するための異なる数の細胞の増殖を可能にするために、異なるサイズおよび培養能力にて用意することができ、そのような変種は、異なる量の培地および異なる処理指示を利用すると考えられる。

処理コンポーネントに処理指示を結び付け、そのような指示を処理コンポーネントに動作可能に接続された処理プラットフォームにもたらすことは、以下を提供する。ａ）処理コンポーネント内の患者サンプルを処理するための指示が、そのコンポーネントに関して正しいことを保証することで、誤った処理指示の使用によるサンプル喪失のリスクを回避するための手段。

ｂ）異なる規模で同じ作業を実行する処理コンポーネントの変種に、正しい処理に必要な特有の処理指示がもたらされることを保証するための手段。

ｃ）処理ステーションへの直接指示によって作業者のミスを取り除くための手段。

ｄ）ワークフロー内の各々の処理ステーションが処理コンポーネントの受け取り時に処理作業を実行するように適切に指示されることで、処理ワークフローを達成するためにロボット手段を使用する自動化環境における処理の実行を可能にするための手段。

これらの原理は、図４を参照して以下の例示の実施形態において実証される。本発明の第１のさらなる実施形態においては、処理コンポーネント［４０２］が、サンプルの処理を可能にするためにコネクタ［４０６］によって処理ステーション［４０１］に動作可能に接続され、処理コンポーネントは、一意のアイデンティティコードを有するトランスポンダ［４０３］を備える。一意のアイデンティティコードは、トランスポンダ［４０３］を担持する処理コンポーネントの種類および変種に関する特定の処理指示に中央指示ストア［４０５］のデータベースにリンクされる。トランスポンダ［４０３］が担持するアイデンティティコードが、処理ステーション［４０１］に接続された読み取り機［４０４］によって読み取られ、処理コンポーネントが処理ステーション［４０１］上での処理に関して正しい種類の処理コンポーネントであることを確認するためにチェックされる。アイデンティティコードを受け取ると、読み取り機［４０４］は、有線または無線通信によって指示ストア［４０５］から処理指示を取り出し、受信した指示を処理ステーション［４０１］に渡すことで、処理コンポーネント［４０２］に含まれる患者サンプルの処理における処理ステーションの正しい動作を可能にする。

本発明の第２のさらなる実施形態（図５）においては、処理コンポーネント［５０２］が、サンプルの処理を可能にするためにコネクタ［５０５］によって処理ステーション［５０１］に動作可能に接続され、処理コンポーネントは、一意のアイデンティティコードを有するトランスポンダ［５０３］を備える。処理コンポーネント［５０２］は、処理コンポーネント［５０２］の種類および変種に特有の格納された処理指示セット［５０４］をさらに含む。トランスポンダ［５０３］が担持するアイデンティティコードが、処理ステーション［５０１］に接続された読み取り機［５０５］によって読み取られ、処理コンポーネントが処理ステーション［５０１］上での処理に関して正しい種類の処理コンポーネントであることを確認するためにチェックされる。処理指示セット［５０４］も、有線または無線手段によって読み取り装置［５０５］によって読み取られ、処理指示は処理ステーション［５０１］に渡される。コンポーネント［５０２］によって担持される処理指示セット［５０４］は、これらに限られるわけではないが、バーコード、ＱＲコード（登録商標）、磁気メモリ、および半導体メモリによる処理指示の記憶、ならびに光学的または電子的手段による処理指示の読み出しなど、種々の手段によって記憶および読み出しされることができる。さらなる変種においては、アイデンティティのコーディングおよび指示の記憶は、各々の処理コンポーネント上に担持された単一のデータストアを含むことができる。

さらなる実施形態においては、プロセスを通してアイデンティティの完全性が維持されることを確実にするために、患者サンプルとこのサンプルに由来する治療物質との一致を保証するために分析手段が使用される。患者サンプルが、適切な化学的、生化学的または分子分析に供され、サンプルの第１のバイオマーカーシグネチャ特性が、患者のデータベースレコードに保存される。サンプルの処理後に、得られた治療物質が同じ分析方法を用いて分析され、第２のバイオマーカーシグネチャが、患者のデータベースレコードに保存される。治療物質を投与する前に、元の患者サンプルの第１のバイオマーカーシグネチャおよび治療物質の第２のシグネチャが照合され、２つのシグネチャの間の一致を確認することで、患者サンプルおよび処理後の物質の両方が同じ患者に由来していることが確認される。

適切な分析手段として、これらに限られるわけではないが、タンパク質、ＲＮＡ、およびＤＮＡの分析が挙げられる。タンパク質バイオマーカーのシグネチャを得るための適切な手段として、これらに限られるわけではないが、フローサイトメトリ、ＥＬＩＳＡ、またはウェスタンブロット法によるＨＬＡ抗原および血液型タンパク質などの細胞タンパク質の分析が挙げられる。ＲＮＡおよび／またはＤＮＡのシグネチャを得るための適切な手段として、これらに限られるわけではないが、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＤＮＡ配列決定、ＳＮＰ分析、ＲＦＬＰ分析、遺伝子フィンガープリンティング、およびＤＮＡプロファイリングが挙げられる。とくに適切な方法として、無関係な個人が同じバリアブルナンバータンデムリピート（ＶＮＴＲ）を有する可能性がきわめて低いように可変であるバリアブルナンバータンデムリピート（ＶＮＴＲ）、とくにはショートタンデムリピート（ＳＴＲ）などのきわめて可変であるＤＮＡ反復配列を分析する法医学において標準的に使用されている方法が挙げられる。そのような手段を、元の患者サンプルのＳＴＲシグネチャと治療物質とを照合することによって、患者のアイデンティティを処理後の治療物質に一義的に割り当てるために使用することができる。

上記の記載は、細胞物質の並行処理を効率的かつ安全に行うことができる方法を説明しているが、細胞培養手順の最適化の必要性についても対処する必要がある。プロセスシミュレーションは、既知のプロセスであるが、本明細書において新規なやり方で細胞培養に適用され、上記の並行プロセスの最適化だけでなく、治療用途のための大規模（毎年５０回分、またはそれ以上）の細胞培養プロセスの最適化も提供する。ここで、一実施形態においては、プロセスシミュレーション技術が使用され、図１に示されるとおりのプロセスユニットＵ１、Ｕ２、Ｕ３、ＵＮについて、それらの動作の能力および必要な入力を含むソフトウェアモデルが用意され、種々の出力の要求（すなわち、年間に必要とされる治療用細胞の量）に合った最適な動作条件が反復して決定される。これは、既知の動作パラメータの内挿および／または外挿によって行われる。このプロセスシミュレーションは、戦略的計画のための有用なツールである。現時点において、細胞培養プロセスは、例えば自家細胞バッチなどの大規模な細胞培養のために設計されていない転用のバイオプロセシングツールを必要とする。そのような機器間の物理的およびデータ的な相互接続性は乏しく、規制上の懸念につながる。シミュレーションモデリングを使用して、用いられるシステムの個々のコンポーネントを最適に使用する細胞培養設備を設計することも可能である。

プロセスシミュレーションの利点は、
リアルタイムで使用された場合に「現状のままの」プロセスに関する予報的かつ使用可能なフィードバックをもたらし、
必要なリソースレベル、スケジューリング、などに関して実質的に最適な答えをもたらし、
新しい制約（非自明な制約を含む）を特定し、
代替の設備レイアウトのメリットを探ることができ、
コンパクトなフットプリント、自動化、およびプロセスの組み合わせが可能な大規模稼働に対応するように開発された独自の「設備設計」をもたらすことにある。

プロセスシミュレーションを、稼働の前に使用して、
リアルタイムの動作をモデル化し、
将来のボトルネックおよび緩和戦略を予測し、
パターン認識の実行ならびに設備の計画または既存設備の改良のために大量データ分析と組み合わせることができる。

総合的なプロセスシミュレーションは、患者サンプルを一貫して製造し、治療用の細胞がタイムリーなやり方でもたらされることを保証するロバストな細胞培養設備をもたらすことができる。

本発明の発明者は、本発明のシミュレーションプロセスにおいて以下を決定する必要があると認識した。１）年間「ｎ」個の患者サンプルを処理するために必要なリソースは何か？２）制約一式に鑑みて年間数量を増やす場合にどんなリソースが必要か？３）リソースレベルの違いが年間スループットおよび平均サイクル時間にどのように影響するか？
図６は、上記の質問が入力され（囲み１）、モデル化され（囲み２）、モデルにおいてシミュレーションされ（囲み３）、分析され（囲み４）、決定が行われる（囲み５）プロセスシミュレーションについて実行される工程を示すフロー図を示している。モデルには、追加の入力が、例えば図１および図２に関して説明した処理工程など、どのような処理工程が実行されるのか、例えば処理時間を含む作業者、培養器、細胞培養バッグ、増殖培地の要件、および消耗品など、どのようなリソースがそれらの工程に必要であるか、単位時間当たりの入力サンプルの数、例えばリソースが利用可能となるまでの待機の必要性または細胞増殖速度の限界などの制約、作業者の労働時間、などに関するデータの形態で行われる。

図７および図８が、上記のプロセスシミュレーションに関するデータを示しており、ここで「Ｏｐｓ＆Ｖｅｒｆｓ」は、「作業者および検証者の人員数」を示し、「培養器」および「細胞バッグ」は、細胞培養設備の例を示す。プロセスシミュレーションモデリングを使用して、種々の年間の治療用の量についてリソースの組み合わせをモデル化し、最適なリソースを発見し、最良のものをアスタリスクで示した。

上記のデータから、最適な製造レイアウトをより上手く決定することができる。

図９は、各々のスイート（ｓｕｉｔｅ）が、１つの特定のプロセス工程（例えば、図１に示されるユニットＵ１などに関して上述した処理工程）を実行するために、サイズおよび容量について最適化され得ることを示す。特定の容量の制約に対処して、ユニットの利用を直接最適化することができる。

各々の細胞処理ユニット（ＵＮＩＴ１、２、など）は、ユニットが取り囲まれている場合、個々のクリーンルームまたは細胞培養ユニットのバンクであってよい。異なるユニットの利用を直接的に最適化することができる特定の容量の制約に対処することができる。例えば、ユニット１が細胞改変ユニットである場合に、プロセスシミュレーションモデリングを使用して、細胞の培養が細胞の改変よりも実行に時間がかかるがゆえに、培養プロセスを最適化するためにさらなる２つのユニット、すなわちユニット２および３が必要であることが明らかになった。図示の例では、細胞のバッチが並列に処理される。

さらに、システムが現在および過去のデータ入力で動作しているとき、プロセスシミュレーションモデリングをリアルタイムで使用して、予測分析を提供し、生じ得る問題の早期警告を提供し、必要に応じて作業者指示を提供することができる。生じ得る問題を回避するために、プロセスの変更も組み込むことができる。

本発明の好ましい例示の実施形態を説明したが、あくまでも例示の目的で提示されているにすぎず、限定として提示されているものではない上述の実施形態以外の実施形態によって本発明を実施できることを、当業者であれば理解できるであろう。本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。

１０１ 患者１
１０２ 患者ｎ
１０３ サンプルＳ１
１０４ ユニット１
１０５ 処理ステーションＰ１／１
１０６ コンポーネント１
１０７ ユニット２
１０８ 処理ステーションＰ２／１
１０９ コンポーネント２
１１０ サンプルＳｎ
１１１ 処理ステーションＰ１／ｎ
１１２ ユニット３
１１３ ユニットＮ
１１４ 治療用サンプルＳ１／Ｎ
１１５ 治療用サンプルＳｎ／Ｎ
２０１ アイデンティティブレスレット
２０２ トランスポンダコード
２０３ 読み取り機
２０４ データベースレコード
２０５ コンポーネントレジストリ
２０６ サンプル採取チューブ
２０７ 処理コンポーネント１
２０８ 処理コンポーネント２
２０９ 処理コンポーネント３
２１０ 処理コンポーネント４
２１１ 処理コンポーネントｎ
３０１ 雌型コネクタ
３０２ 管
３０３ 雄型コネクタ
３０４ 管
３０５ ブロッキングピン
３０６ アイデンティティトランスポンダ
３０７ 電磁石
３０８ 電磁石
３０９ 読み取り機、読み取り装置
３１０ コンポーネント互換性一致チェック
３１１ 電源
３１２ 位置決め穴
３１３ 位置決め穴
３１４ ブロッキングシールド
３１５ ブロッキングシールド
３１６ 開位置
３１７ 開位置
３１８ 接続
４０１ 処理ステーション
４０２ 処理コンポーネント
４０３ トランスポンダ
４０４ 読み取り機
４０５ 指示ストア
４０６ コネクタ
５０１ 処理ステーション
５０２ 処理コンポーネント
５０３ トランスポンダ
５０４ 処理指示セット
５０５ 読み取り機、読み取り装置
５０６ コネクタ

Claims (3)

1. 患者サンプル(103,110)を処理する方法であって、以下のステップ、すなわち、
   a)患者(101,102,201)に一意のアイデンティティコードを、データベース患者レコードにおいて一意の識別子として記録するステップと、
   b)患者サンプルを患者サンプル収集コンポーネント(106,109)に収集し、前記患者レコードにおける一意のサンプル収集コンポーネント識別コードを読み取りかつ記録するステップと、
   c)前記サンプル収集コンポーネント識別コードをコンポーネントレジストリ(205)と照合し、処理のその段階にとって正しいコンポーネント(106,109)が使用されているかどうかを確認するステップであって、
   d)前記患者レコードに、前記サンプル収集コンポーネント識別コードを、コンポーネント識別コードの管理チェーンにエントリとして追加するステップであって、前記管理チェーンは、バッチレコードまたは1つ以上の製造者またはサプライヤのレコードを含む、追加するステップと、
   e)サンプル収集に続いて、前記患者サンプルを含む前記収集コンポーネント（106、109）を、処理内の次の作業に運ぶステップであって、処理ステップは、処理のその段階に特有の処理コンポーネント（206、207、208、209、210、211）を使用して実行される、運ぶステップと、
   f)そこで、前記特有の処理コンポーネント（206、207、208、209、210、211）の前記処理コンポーネント識別コードを、前記コンポーネントレジストリ（205）と照合し、前記正しい処理コンポーネントが処理のその段階で使用されていることを確認するステップと、
   g)前記特有の処理コンポーネント識別コードを、前記患者レコードにおけるコンポーネント識別コードの前記管理チェーンへのエントリとして追加するステップと
   によって特徴付けられた、確認するステップと
   を任意の適切な順序で含む、方法。
2. 患者サンプル処理が完了するまで、ステップe)からg)が繰り返される、請求項1に記載の患者サンプル(103,110)を処理する方法。
3. 前記バッチレコードは、前記バッチレコードにリンクされたトランスポンダ識別コードを備えた容器上のトランスポンダ(206’,207’,208’,209’,210’,211’)を識別することによって前記患者レコードに付加され、それによって、レコードまたは前記患者レコードに付加された分析の証明書の電子コピーを可能にする、請求項1または2に記載の患者サンプル(103,110)を処理する方法。

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