CN106511728B - 一种栀子金花滴丸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种栀子金花滴丸及其制备方法，该制备方法包括配制栀子金花滴丸物料、滴制等步骤。本发明栀子金花滴丸崩解迅速、溶出快、生物利用度高、药效试验表明本发明栀子金花滴丸泻下效果优于栀子金花丸。本发明栀子金花滴丸生产设备相对简单，自动化程度高，质量易控制，周期短，节约成本，因此，本发明栀子金花滴丸技术具有非常良好的应用前景。

Description

一种栀子金花滴丸的制备方法
【技术领域】
本发明属于中药制药技术领域。本发明涉及一种栀子金花滴丸及其制备方法。
【背景技术】
栀子金花丸始载于《宣明论方》，收载于2015年版《中国药典》一部，处方为栀子、黄连、黄芩、黄柏、大黄、金银花、知母、天花粉等八味中药，将八味中药粉碎成细粉，过筛，混匀，用水泛丸，干燥即得栀子金花丸。其功能与主治为清热泻火，凉血解毒。每次服用9g，并且由于以药材细粉作为原料泛丸，存在服用量较大，药材粉末溶出慢，吸收慢，起效慢等缺陷；另外，以药材细粉投料，由于不同产地药材有效成分含量不同，导致药效存在差异。
栀子为茜草科植物栀子(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果实，味苦，性寒，具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒等功效。栀子的化学成分主要包括环烯醚萜类(如栀子苷)、黄酮类、有机酸类等。
黄连为毛茛科植物黄连(Coptis chinensis Franch.)、三角叶黄连(Coptisdeltoidea C.Y.Cheng et Hsiao)或云连(Coptis teeta Wall.)的干燥根茎，性寒、味苦，具有清热燥湿、泻火解毒的功效。黄连中主要含有盐酸小檗碱、巴马汀、黄连碱和表小檗碱等生物碱。药理研究表明，生物碱类成分具有抗菌、抗病毒的功效，以及抗心律失常、改善充血性心力衰竭、扩张冠状动脉、降血糖、降血脂、抗血小板凝集、利胆、抗肿瘤等药理作用。
金银花为忍冬科植物忍冬(Lonicera japonica Thunb.)的干燥花蕾或带初开的花。夏初花开放前采收，干燥。味甘、性寒，具有清热解毒、疏散风热之功效。金银花主要含有挥发油、萜类、环烯醚萜苷类、三萜皂苷类、黄酮类、有机酸类等多种化学成分。药理研究表明，金银花具有抑菌、抗病毒、抗炎、解热、增强免疫、降血脂、抗内毒素、抗肿瘤等药理作用。
天花粉为葫芦科植物栝楼(Trichosanthes kirilowii Maxim.)或双边栝楼(Trichosanthes rosthornii Harms)的干燥根，具有清热泻火、生津止渴、排脓消肿之功效。
黄柏为芸香科植物黄皮树(Phellodendron chinense Schneid.)的干燥树皮。味苦、性寒，具有清热燥湿、泻火除蒸、解毒疗疮等功效。含有生物碱类、柠檬苷素类、甾醇类、酯类、萜类、挥发性成分等有效成分。生物碱类包括盐酸小檗碱、四氢小檗碱、药根碱、四氢药根碱、巴马丁、N-甲基大麦芽碱、黄柏碱、木兰花碱、掌叶防已碱、蝙蝠葛碱、γ-崖椒碱等。
知母为百合科植物知母(Anemarrhena asphodeloides Bge.)的干燥根茎，味苦、甘，性寒，具有清热泻火、滋阴润燥的功效。含有甾体皂苷、双苯吡酮类、木脂素类、多糖类、有机酸类等成分，甾体皂苷包括菝葜皂苷元、马尔可皂苷元、新吉托皂苷元、薯蓣皂苷元等。
黄芩是唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的干燥根，性寒、味苦，具有清热燥湿、泻火解毒、止血安胎等功效。黄芩主要含有黄酮类成分，包括黄芩苷、黄芩苷元、汉黄芩苷、汉黄芩苷元等。
大黄为蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum L.)、唐古特大黄(Rheum tanguticumMaxim.ex Balf.)或药用大黄(Rheum officinale Baill.)的干燥根及根茎。味苦，性寒，有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经等功效。蒽醌类衍生物是大黄主要有效成分，蒽醌类主要包括大黄素(Emodin)、大黄酸(Rhein)、大黄酚(Chrysophano1)、大黄素甲醚(Physcion)、芦荟大黄素(Aloe-emodin)等，以及大黄蒽醌类衍生物与葡萄糖结合成的苷。
为了解决栀子金花丸存在的上述问题，需要对栀子金花丸进行剂型改进，而剂型改进需要添加辅料，同时为了减少服用量，需要将药材提取，得到有效成分或有效部位，再将其制备成滴丸剂。
滴丸系指将固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的一种剂型。滴丸属于固体分散体的一种形式，药物以分子、微晶等形式高度分散于基质中，具有溶解速度快、作用迅速、生物利用度高等优点。
滴丸的药物基质中分散均匀，分剂量准确，重量差异小；滴丸剂药物与基质熔融后，减小了与空气的接触面积，从而使药物的稳定性提高，同时易氧化、易挥发的药物制成滴丸剂可以增加稳定性。
中药滴丸剂生产设备相对简单，自动化程度高，周期短，节约成本。同时滴丸剂崩解迅速、溶出快、生物利用度高、质量易控制。
CN 1368206 A公开了一种纳米栀子金花制剂药物及其制备方法，涉及天冬等8味中药的制备方法，没有涉及滴丸的制备方法；没有见到有关栀子金花滴丸及其制备方法的报道。
【发明内容】
[要解决的技术问题]
本发明的目的是提供一种栀子金花滴丸。
本发明的另一个目的是提供一种栀子金花滴丸的制备方法。
[技术方案]
本发明是通过下述技术方案实现的。
本发明涉及一种栀子金花滴丸。
所述栀子金花滴丸是由栀子金花提取物与聚乙二醇6000基质按照重量比1：9～14组成的；所述的栀子金花提取物是由栀子提取物、金银花提取物、知母提取物、天花粉提取物、黄芩提取物、黄柏提取物、黄连提取物与大黄提取物按照相同份量组成的。
根据本发明的一种优选实施方式，所述栀子金花提取物的粒度是60～150目。
根据本发明的另一种优选实施方式，所述的聚乙二醇6000基质用聚乙二醇4000基质或泊洛沙姆代替。
根据本发明的另一种优选实施方式，栀子金花提取物与聚乙二醇6000基质的重量比1：9～11。
本发明涉及一种栀子金花滴丸的制备方法。该制备方法的步骤如下：
A、配制栀子金花滴丸物料
在加热容器中在搅拌的条件下，将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或泊洛沙姆基质加热直至熔融，然后按照栀子金花提取物与基质的重量比1：9～14，往熔融基质中加入所述的栀子金花提取物，得到栀子金花滴丸物料；
B、滴制
把步骤A得到的栀子金花滴丸物料加入到储液室中，将滴丸机储液罐加热至温度75～85℃，通过滴头把栀子金花滴丸物料滴到温度为4～6℃的冷凝液中，在滴丸机出口收集成型的滴丸，拭去表面冷却液，干燥，得到所述的栀子金花滴丸。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B中，栀子金花滴丸物料的滴制速度是以每分钟8～12滴。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B中，所述的冷凝液是二甲基硅油、液体石蜡、花生油、芝麻油、大豆油或橄榄油。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B中，所述滴头与冷凝液液面之间的距离是10～12cm。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B中，拭去表面冷却液的滴丸在温度30～60℃与压力1～0.1MPa的条件下进行干燥。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B中，所述的栀子金花滴丸直径是2～4mm。
下面将更详细地描述本发明。
本发明涉及一种栀子金花滴丸。
目前栀子金花丸的服用量大，以药材粉末入药溶出慢，吸收慢，起效慢；以药材细粉投料，由于不同产地药材有效成分含量不同，导致药效存在差异。栀子金花丸中含有挥发性成分，制备成滴丸剂后，与空气接触面积减小，从而使药物稳定性提高。滴丸剂生产所需要的设备相对简单，自动化程度高，周期短，节约成本。同时滴丸剂崩解迅速，起效快，便于携带和服用。
所述栀子金花滴丸是由栀子金花提取物与聚乙二醇6000基质按照重量比1：9～14组成的；所述的栀子金花提取物是由栀子提取物、金银花提取物、知母提取物、天花粉提取物、黄芩提取物、黄柏提取物、黄连提取物与大黄提取物按照相同份组成的；所述栀子金花滴丸直径是2～4mm。
下面对本发明各种中药提取物的份分别定义如下。
在本发明中，一份栀子提取物应该理解是由下述方法提取116克栀子得到的提取物：
按照以克计栀子与以ml计浓度为以体积计80％的乙醇水溶液的比1:8～10，让栀子在乙醇水溶液中在微沸的条件下回流提取60min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次30min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上浓缩回收乙醇，得到不含乙醇的栀子提取液，按照常规方法让该栀子提取液通过大孔吸附树脂柱进行吸附，再用浓度为以体积计为70％的乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，接着让洗脱液在旋转蒸发仪上在常规条件下回收乙醇，得到浓稠膏，干燥，得到的栀子提取物为一份栀子提取物。
在本发明中，一份金银花提取物应该理解是由下述方法提取40克金银花得到的提取物：
按照以克计金银花与以ml计水的比1:5～10，让金银花在水中在微沸的条件下提取120min，过滤，滤渣继续以同样方式重复操作2次，每次60min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下浓缩至其原体积的十分之一，再加入浓度为以体积计95％的乙醇水溶液，使所述合并滤液的乙醇浓度达到以体积计75％，放置12～24h，接着在转速3000～5000r/min的条件下离心15～25min，弃去沉淀，得到的上清液再在旋转蒸发仪上在常规条件下回收乙醇，得到稠膏，干燥，得到的金银花提取物为一份金银花提取物。
在本发明中，一份知母提取物应该理解是由下述方法提取40克知母得到的提取物：
按照以克计知母与以ml计浓度为以体积计75％的乙醇水溶液的比1:5～10，让知母在微沸的条件下回流提取60min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次60min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下浓缩至稠膏，干燥，得到的知母提取物为一份知母提取物。
在本发明中，一份天花粉提取物应该理解是由下述方法提取60克天花粉得到的提取物：
按照以克计天花粉与以ml计水的比1:5～10，天花粉在水中在室温下超声提取120min，过滤，滤渣继续以同样方式重复超声提取2次，每次10min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下浓缩至得稠膏，干燥，得到的天花粉提取物为一份天花粉提取物。
在本发明中，一份黄芩提取物应该理解是由下述方法提取192克黄芩得到的提取物：
按照以克计黄芩与以ml计水的比1:8～10，黄芩在微沸下用水提取90min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次60min，收集的滤液合并；接着合并的滤液用盐酸将其pH值调节至1～2，静置1小时，在转速3000～6000r/min的条件下离心15～25min，分离的沉淀用水洗涤，使pH值至5～7，烘干，粉碎成细粉，得到的黄芩提取物为一份黄芩提取物。
在本发明中，一份黄柏提取物应该理解是由下述方法提取60克黄柏得到的提取物：
按照以克计黄柏与以ml计浓度为以体积计60％乙醇水溶液的比1:12，黄柏在乙醇水溶液中加热回流提取60min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次60min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下浓缩至稠膏，干燥，得到的黄柏提取物为一份黄柏提取物。
在本发明中，一份黄连提取物应该理解是由下述方法提取4.8克黄连得到的提取物：
按照以克计黄连与以ml计水的比1:8～10，黄连在水中在微沸下提取90min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次60min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下浓缩至稠膏，干燥，得到的黄连提取物为一份黄连提取物。
在本发明中，一份大黄提取物应该理解是由下述方法提取116克大黄得到的提取物：
按照以克计大黄与以ml计浓度为以体积计30％乙醇水溶液的比1:8～10，大黄在乙醇水溶液中加热回流提取60min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次30min，过滤，合并滤液，接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下回收乙醇，得到稀膏，然后往稀膏加氢氧化钠水溶液将其pH调节至10，然后在转速6000～9000r/min的条件下离心15～25min，得到的上清液通过阴离子交换树脂柱，再用水洗涤至中性，加入浓度2mol/L盐酸处理树脂柱，接着用浓度为以体积计85～95％的乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，在旋转蒸发仪上在常规条件下回收洗脱液中的乙醇，得到沉淀，干燥，粉碎，得到的大黄提取物为一份大黄提取物。
本发明使用的栀子、金银花、知母、天花粉、黄芩、黄柏、黄连与大黄八种原料都是目前市场上销售的产品。
在本发明中，使用在目前中药加工技术领域里通常使用的粉碎设备对所述的栀子金花提取物进行粉碎处理，收集粒度为60～150目的栀子金花提取物进行滴丸的制备。
本发明使用的旋转蒸发仪是目前市场上销售的产品，例如由EYELA公司以商品名N-1100销售的产品。
在本发明中，使用的阴离子交换树脂是目前市场上销售的产品，例如由南开大学化工厂以商品名201×4强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂销售的产品。
在本发明中，使用的大孔吸附树脂是目前市场上销售的产品，例如由南开大学化工厂以商品名AB-8大孔吸附树脂销售的产品。
在本发明中，使合并滤液乙醇浓度达到75％的主要作用是除去杂质，提高提取物中有效成分的含量。
在本发明中，如果栀子金花提取物与聚乙二醇6000基质的重量比大于1：9，则由于药物过多，得到的滴丸溶散时限过长；如果栀子金花提取物与聚乙二醇6000基质的重量比小于1：14，则载药量过小，制备的滴丸服用量大；因此，栀子金花提取物与聚乙二醇6000基质的重量比为1：9～14是合理的；优选地是1：9～11，更优选地是1：11。
在本发明中，如果所述栀子金花提取物的粒度小于60目，则由于粒度较大，制备滴丸时不易混匀；如果所述栀子金花提取物的粒度大于150目，则粒度过小，过筛等操作困难；因此，所述栀子金花提取物的粒度为60～150目是恰当的；优选地是80～120目，更优选地是80～100目；
本发明使用的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000与泊洛沙姆都是目前市场上销售的产品，例如由天津市佳兴化工玻璃仪器工贸有限公司以商品名聚乙二醇-6000销售的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000，德国巴斯夫公司以商品名泊洛沙姆188销售的产品。
在本发明中，如果所述栀子金花滴丸直径小于2mm，则由于滴丸过小，圆整度不易合格；如果所述栀子金花滴丸直径大于4mm，则由于仪器的原因，无法滴制；因此，所述栀子金花滴丸直径为2～4mm是合适的。
本发明涉及一种栀子金花滴丸的制备方法。
该制备方法的步骤如下：
A、配制栀子金花滴丸物料
在加热容器中在搅拌的条件下，将聚乙二醇4000或聚乙二醇6000基质加热直至熔融，然后按照栀子金花提取物与基质的重量比1：9～14，往熔融基质中加入所述的栀子金花提取物，得到栀子金花滴丸物料；
使用由烟台百药泰中药科技有限公司以商品名多功能滴丸实验机销售的DWJ-2000S5型滴丸机，选用水溶性聚乙二醇6000作为基质，将所述的栀子金花提取物(药物)与基质按照不同比例混合，在冷凝液6℃、滴距15cm与储液罐温度80℃的条件下制备滴丸，以溶散时限作为评价指标，其结果列于表1中。
表1：药物量对溶散时限的影响
Figure BDA0001209007500000081
Figure BDA0001209007500000091
由表1的结果可知，随着载药量的变化，溶散时限有明显变化，当载药量为14.3％(药物与基质重量比1:6)及以上时，滴丸溶散时限在20分钟以上，载药量小于等于10％(药物与基质重量比1:9)时，溶散时限在6分钟以内。载药量大，可以减少服用量，因此，该栀子金花提取物与聚乙二醇6000基质的重量比为1:7～19是合理的，优选地是1:9～14；更优选地是1:9～11。
根据本发明，所述的聚乙二醇6000基质可以用聚乙二醇4000基质代替，它们具有同样的作用与效果。
B、滴制
把步骤A得到的栀子金花滴丸物料加入到储液室中，将滴丸机储液罐加热至温度75～85℃，通过滴头把栀子金花滴丸物料滴到温度为4～6℃的冷凝液中，在滴丸机出口收集成型的滴丸，拭去表面冷却液，干燥，得到所述的栀子金花滴丸。
在本发明中，所述的冷凝液是二甲基硅油、液体石蜡或食用植物油。二甲基硅油无味无毒，具有生理惰性、良好的化学稳定性、粘度范围广，凝固点低，闪点高，疏水性能好，并具有很高的抗剪能力，可在50～180℃温度内长期使用。本发明使用的二甲基硅油是目前市场上销售的产品，例如由深圳金博晟科技有限公司以商品名二甲基硅油销售的产品。
液体石蜡是无色半透明油状液体，冷时无臭、无味，加热时略有石油样气味，不溶于水、乙醇，溶于挥发油，对光、热、酸等稳定，可用作软膏、搽剂和化妆品的基质。本发明使用的液体石蜡是目前市场上销售的产品，例如由深圳中润通化工有限公司以商品名液体石蜡销售的产品。
所述的食用植物油是花生油、芝麻油、大豆油或橄榄油，它们都是目前市场上销售的产品。
下面讨论影响滴丸质量的几个因素。
I、滴丸质量的评价方法如下：
(I)溶散时限
取供试品6丸，选择本技术领域里通常使用的0.42、1.0或2.0mm孔径筛网的吊篮，其中丸剂直径2.5mm以下时使用孔径0.42mm的筛网，丸剂直径2.5～3.5mm时使用孔径1.0mm的筛网，丸剂直径3.5mm以上时使用孔径2.0mm的筛网，使用由天津市天大天发科技有限公司以商品名智能崩解试验仪销售的崩解仪按照其说明书描述的方法进行测定。
(II)丸重：取供试品20丸，精密称定总重，计算平均丸重。
(Ⅲ)圆整度：通过肉眼检视，按圆整度好坏，由不圆至圆整分别记为1～5分。
II、影响滴丸质量的因素考察
(I)滴距影响：
滴距主要影响滴丸的圆整度，滴距过大，药滴在空气中时间较长，来不及进入冷却液即被冷却，丸型不圆整；并且药滴所受重力作用易跌散成小粒，丸重差异较大。按照前面筛选的载药量，固定其他试验条件，滴距选择三个水平10、12.5、15cm，以圆整度和溶散时限为评价指标，试验结果列于表2。
表2：滴距对滴丸的影响
Figure BDA0001209007500000101
由表2的结果可知，滴头与冷凝液液面之间的距离为10cm时，滴丸圆整度最佳，滴距在10～15cm时，滴丸圆整度均较好，但是滴距在15cm时滴丸有一定的气孔，因此，滴距在10～12cm是合理的。
(II)冷凝液温度的影响：
选用聚乙二醇6000作为基质，将栀子金花提取物(药物)与基质按照上述优选比例混合，在滴距10cm与储液罐温度80℃的条件下制备滴丸，选择冷却液温度4℃、6℃、8℃三个水平，以滴丸圆整度、溶散时限为指标，考察温度改变对滴丸成型的影响，其试验结果列于表3。
表3：冷凝液温度对滴丸的影响
Figure BDA0001209007500000111
由表3的结果可知，冷凝液温度为4～8℃时，滴丸圆整度，溶散时限均较佳，在温度4～6℃时，二者无差异，冷凝液温度为8℃时，圆整度稍差，因此，冷凝液温度在4～6℃是合理的，并将在正交实验中继续优化冷凝液温度。
(Ⅲ)滴速的影响：
滴速主要影响滴丸成型，滴速过快，液滴易粘连在一起；滴速过慢，液滴变大，滴丸变重，丸质量差异大，同时生产效率低。本发明中药液较粘稠，栀子金花滴丸物料能够以每分钟8～12滴的速度进行滴制。最佳滴速为10滴/min。改变滴速，滴丸外观无明显差别，无粘连拖尾现象，丸型圆整，考虑到生产效率问题，选择最大的滴速为10滴/min。
(Ⅳ)滴丸制备工艺的正交实验
在上述单因素考察的基础上，选取对滴丸质量影响较大的三个因素药物与基质重量比(A)、滴距(B)、冷凝液温度(C)，采用正交实验对滴丸成型工艺进行优化，以溶散时限(Y1)、圆整度(Y2，其中圆度和整度各占50％，总分为10)作为评价指标，采用下述综合评分法评价滴丸质量，进行工艺条件筛选：
综合评分＝(1800-Y1/1800)×70+Y2/10×30
因素与水平列于表4中，正交实验结果列于表5中，方差分析结果列于表6中。
表4：因素与水平数据
Figure BDA0001209007500000112
Figure BDA0001209007500000121
表5：滴丸成型工艺正交实验结果
Figure BDA0001209007500000122
表6：方差分析表
Figure BDA0001209007500000123
由表5的正交实验结果和表6方差分析结果可知，药物与基质重量比和冷凝温度是影响栀子金花滴丸成型的主要因素，对滴丸的质量有显著性影响。各因素对滴丸质量的影响大小为冷凝液温度>药物与基质重量比>滴距，最佳工艺为A1B1C2，即为药物与基质比例为1：11，滴距为10cm，冷凝液温度为6℃。
(Ⅴ)验证实验：
按上述最佳工艺条件重复制备3批滴丸，并对其溶散时限、丸重进行评测，其结果列于表7中。这些结果表明各项均符合规定，说明此工艺重现性良好。
表7：栀子金花滴丸制备工艺验证实验
Figure BDA0001209007500000131
制备的滴丸溶散时限不到6分钟，快速崩解，溶出起效。
在这个步骤中，拭去表面冷却液的滴丸在温度30～60℃与压力1～0.1MPa的条件下进行干燥。本发明这个步骤使用的干燥设备是目前市场上销售的产品，例如由吴江华飞电热设备有限公司以商品名热风循环干燥箱销售的产品。
根据本发明，所述的栀子金花滴丸直径是2～4mm。
[有益效果]
本发明的有益效果是：本发明栀子金花滴丸崩解迅速、溶出快、生物利用度高、药效试验表明本发明栀子金花滴丸泻下效果优于栀子金花丸。
本发明栀子金花滴丸生产设备相对简单，自动化程度高，质量易控制，周期短，节约成本，因此，本发明栀子金花滴丸技术具有非常良好的应用前景。
【具体实施方式】
通过下述实施例将能够更好地理解本发明。
实施例1：栀子金花滴丸的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、配制栀子金花滴丸物料
在加热容器中在搅拌的条件下，将聚乙二醇4000基质加热直至熔融，然后按照栀子金花提取物与基质的重量比1：10，往熔融基质中加入粒度为120目的栀子金花提取物，得到栀子金花滴丸物料；所述的栀子金花提取物是由栀子提取物、金银花提取物、知母提取物、天花粉提取物、黄芩提取物、黄柏提取物、黄连提取物与大黄提取物按照相同份组成的；
B、滴制
把步骤A得到的栀子金花滴丸物料加入到储液室中，将由烟台百药泰中药科技有限公司以商品名多功能滴丸实验机销售的DWJ-2000S5型滴丸机储液罐加热至温度80℃，在滴头与冷凝液液面之间的距离为10cm与以每分钟10滴的滴制速度的条件下，通过滴头把栀子金花滴丸物料滴到温度为5℃的二甲基硅油冷凝液中，在滴丸机出口收集成型的滴丸，拭去表面冷却液，在温度30℃与压力0.8MPa的条件下干燥，得到直径为2mm的栀子金花滴丸。
实施例2：栀子金花滴丸的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、配制栀子金花滴丸物料
在加热容器中在搅拌的条件下，将聚乙二醇6000基质加热直至熔融，然后按照栀子金花提取物与基质的重量比1：12，往熔融基质中加入粒度为60目的栀子金花提取物，得到栀子金花滴丸物料；所述的栀子金花提取物是由栀子提取物、金银花提取物、知母提取物、天花粉提取物、黄芩提取物、黄柏提取物、黄连提取物与大黄提取物按照相同份组成的；
B、滴制
把步骤A得到的栀子金花滴丸物料加入到储液室中，将由烟台百药泰中药科技有限公司以商品名多功能滴丸实验机销售的DWJ-2000S5型滴丸机储液罐加热至温度75℃，在滴头与冷凝液液面之间的距离为12cm与以每分钟8滴的滴制速度的条件下，通过滴头把栀子金花滴丸物料滴到温度为4℃的液体石蜡冷凝液中，在滴丸机出口收集成型的滴丸，拭去表面冷却液，在温度50℃与压力1MPa的条件下干燥，得到直径为4mm的栀子金花滴丸。
实施例3：栀子金花滴丸的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、配制栀子金花滴丸物料
在加热容器中在搅拌的条件下，将聚乙二醇4000基质加热直至熔融，然后按照栀子金花提取物与基质的重量比1：9，往熔融基质中加入粒度为150目的栀子金花提取物，得到栀子金花滴丸物料；所述的栀子金花提取物是由栀子提取物、金银花提取物、知母提取物、天花粉提取物、黄芩提取物、黄柏提取物、黄连提取物与大黄提取物按照相同份组成的；
B、滴制
把步骤A得到的栀子金花滴丸物料加入到储液室中，将由烟台百药泰中药科技有限公司以商品名多功能滴丸实验机销售的DWJ-2000S5型滴丸机储液罐加热至温度85℃，在滴头与冷凝液液面之间的距离为10cm与以每分钟12滴的滴制速度的条件下，通过滴头把栀子金花滴丸物料滴到温度为6℃的花生油冷凝液中，在滴丸机出口收集成型的滴丸，拭去表面冷却液，在温度60℃与压力0.1MPa的条件下干燥，得到直径为3mm的栀子金花滴丸。
实施例4：栀子金花滴丸的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、配制栀子金花滴丸物料
在加热容器中在搅拌的条件下，将聚乙二醇6000基质加热直至熔融，然后按照栀子金花提取物与基质的重量比1：14，往熔融基质中加入粒度为120目的栀子金花提取物，得到栀子金花滴丸物料；所述的栀子金花提取物是由栀子提取物、金银花提取物、知母提取物、天花粉提取物、黄芩提取物、黄柏提取物、黄连提取物与大黄提取物按照相同份组成的；
B、滴制
把步骤A得到的栀子金花滴丸物料加入到储液室中，将由烟台百药泰中药科技有限公司以商品名多功能滴丸实验机销售的DWJ-2000S5型滴丸机储液罐加热至温度80℃，在滴头与冷凝液液面之间的距离为11cm与以每分钟10滴的滴制速度的条件下，通过滴头把栀子金花滴丸物料滴到温度为5℃的橄榄油冷凝液中，在滴丸机出口收集成型的滴丸，拭去表面冷却液，在温度40℃与压力0.4MPa的条件下干燥，得到直径为4mm的栀子金花滴丸。
药效试验实施例1大鼠泻下药效试验
I、动物分组
取30只SD大鼠，雌雄各半，随机分为栀子金花丸组、栀子金花滴丸组与空白组，每组10只SD大鼠。
试验前禁食12h，不禁水。两种药物灌胃时先研成适宜灌胃的颗粒，给药体积1.0mL/100g体重，空白组灌胃生理盐水。
II、剂量确定
栀子金花丸组：每只SD大鼠服每次服用9g栀子金花丸，折合每次服用大黄药材1.67g；口服2次/日；药效初步考察确定，大鼠有效给药剂量为5g·kg-1；
栀子金花滴丸组：用量与栀子金花丸组相同；药效初步考察确定，大鼠有效给药剂量为5g·kg-1。
III、试验
按照分组分别给予大鼠灌胃后，单个放入代谢笼中(底下铺有滤纸)，观察泻下作用。分别观察8h内各组大鼠首次排便时间、泻下次数，8h内排便数及粪便状态，8h内粪便的重量，比较泻下的差异。粪便按照性状分为:正常、软便、稀便、溏便、水便五个级别。
表8：栀子金花丸和栀子金花滴丸对大鼠泻下药效(n＝10)
Figure BDA0001209007500000161
Figure BDA0001209007500000171
注：与空白组比较*P﹤0.05；与栀子金花丸比较▲P<0.05
由表8列出的结果可见，栀子金花丸与栀子金花滴丸组排第一粒便时间均较空白组显著提前(p<0.05)。栀子金花丸组大鼠排出的便大部分为稀便和软便，而栀子金花滴丸组大鼠排出的便更多为稀便和软便，空白组为正常便。栀子金花滴丸组大鼠给药后2.6h左右开始排出稀便和软便，大部分粘于滤纸上，稀便成堆，粪便周围有水印，而栀子金花丸组大鼠给药后3.0h左右开始排出稀便和软便。
栀子金花滴丸组和栀子金花丸组大鼠在8h内排便粒数和湿粪重量均显著增加，与空白组比较差异显著(P＜0.05)；
栀子金花滴丸组大鼠排出软便数量和在8h内排便粒数和重量与栀子金花丸组比较差异显著(P＜0.05)；由此表明栀子金花滴丸泻下效果优于栀子金花丸。

Claims (5)

1. 一种栀子金花滴丸的制备方法，其特征在于所述栀子金花滴丸是由栀子金花提取物与聚乙二醇6000基质按照重量比1：11组成的；所述制备方法的步骤如下：
A、配制栀子金花滴丸物料
在加热容器中在搅拌的条件下，将聚乙二醇6000基质加热直至熔融，然后按照栀子金花提取物与基质的重量比1：11，往熔融基质中加入栀子金花提取物，得到栀子金花滴丸物料；
所述的栀子金花提取物是由栀子提取物、金银花提取物、知母提取物、天花粉提取物、黄芩提取物、黄柏提取物、黄连提取物与大黄提取物按照相同份组成的；所述栀子金花提取物的粒度是60～150目；
其中，一份栀子提取物是由下述方法提取116克栀子得到的栀子提取物：按照以克计栀子与以ml计浓度为以体积计80%的乙醇水溶液的比1:8～10，让栀子在乙醇水溶液中在微沸的条件下回流提取60min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次30min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上浓缩回收乙醇，得到不含乙醇的栀子提取液，按照常规方法让该栀子提取液通过大孔吸附树脂柱进行吸附，再用浓度为以体积计为70%的乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，接着让洗脱液在旋转蒸发仪上在常规条件下回收乙醇，得到浓稠膏，干燥，得到一份栀子提取物；
一份金银花提取物是由下述方法提取40克金银花得到的提取物：按照以克计金银花与以ml计水的比1:5～10，让金银花在水中在微沸的条件下提取120min，过滤，滤渣继续以同样方式重复操作2次，每次60min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下浓缩至其原体积的十分之一，再加入浓度为以体积计95％的乙醇水溶液，使所述合并滤液的乙醇浓度达到以体积计75%，放置12～24h，接着在转速3000～5000r/min的条件下离心15～25min，弃去沉淀，得到的上清液再在旋转蒸发仪上在常规条件下回收乙醇，得到稠膏，干燥，得到一份金银花提取物；
一份知母提取物是由下述方法提取40克知母得到的提取物：按照以克计知母与以ml计浓度为以体积计75%的乙醇水溶液的比1:5～10，让知母在微沸的条件下回流提取60min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次60min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下浓缩至稠膏，干燥，得到一份知母提取物；
一份天花粉提取物是由下述方法提取60克天花粉得到的提取物：按照以克计天花粉与以ml计水的比1:5～10，天花粉在水中在室温下超声提取120min，过滤，滤渣继续以同样方式重复超声提取2次，每次10min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下浓缩至得稠膏，干燥，得到一份天花粉提取物；
一份黄芩提取物是由下述方法提取192克黄芩得到的提取物：按照以克计黄芩与以ml计水的比1:8～10，黄芩在微沸下用水提取90min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次60min，收集的滤液合并；接着合并的滤液用盐酸将其pH值调节至1～2，静置1小时，在转速3000～6000r/min的条件下离心15～25min，分离的沉淀用水洗涤，使pH值至5～7，烘干，粉碎成细粉，得到一份黄芩提取物；
一份黄柏提取物是由下述方法提取60克黄柏得到的提取物：按照以克计黄柏与以ml计浓度为以体积计60%乙醇水溶液的比1:12，黄柏在乙醇水溶液中加热回流提取60min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次60min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下浓缩至稠膏，干燥，得到一份黄柏提取物；
一份黄连提取物是由下述方法提取4.8克黄连得到的提取物：按照以克计黄连与以ml计水的比1:8～10，黄连在水中在微沸下提取90min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次60min，收集的滤液合并；接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下浓缩至稠膏，干燥，得到一份黄连提取物；
一份大黄提取物是由下述方法提取116克大黄得到的提取物：按照以克计大黄与以ml计浓度为以体积计30%乙醇水溶液的比1:8～10，大黄在乙醇水溶液中加热回流提取60min，过滤，滤渣继续以同样方式重复提取2次，每次30min，过滤，合并滤液，接着让合并滤液在旋转蒸发仪上在常规条件下回收乙醇，得到稀膏，然后往稀膏加氢氧化钠水溶液将其pH调节至10，然后在转速6000～9000r/min的条件下离心15～25min，得到的上清液通过阴离子交换树脂柱，再用水洗涤至中性，加入浓度2mol/L盐酸处理树脂柱，接着用浓度为以体积计85～95%的乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，在旋转蒸发仪上在常规条件下回收洗脱液中的乙醇，得到沉淀，干燥，粉碎，得到一份大黄提取物；
B、滴制
将滴丸机储液罐加热至温度75～85℃，把步骤A得到的栀子金花滴丸物料加入到储液室中，通过滴头在滴距为10cm条件下把栀子金花滴丸物料滴到温度为6℃的冷凝液中，在滴丸机出口收集成型的滴丸，拭去表面冷却液，干燥，得到所述的栀子金花滴丸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤B中，栀子金花滴丸物料的滴制速度是每分钟 8～12滴。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤B中，所述的冷凝液是二甲基硅油、液体石蜡。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤B中，拭去表面冷却液的滴丸在温度30～60℃与压力1～0. 1MPa的条件下进行干燥。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤B中，所述的栀子金花滴丸直径是2~4mm。
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