CN106496237A - 水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN106496237A CN201610835797.6A CN201610835797A CN106496237A CN 106496237 A CN106496237 A CN 106496237A CN 201610835797 A CN201610835797 A CN 201610835797A CN 106496237 A CN106496237 A CN 106496237A
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Abstract

本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及水溶性、吸收近红外的卟啉化合物及其制备方法和应用。本发明通过引入PEG链及调节PEG链长度来改善卟啉化合物的水溶性；通过引入炔键或其他共轭基团来改变卟啉光敏剂分子的吸收波长。提供一种水溶性好、吸收近红外卟啉光敏剂及其制备方法和用途。新合成的这类分子具有较高的单线态氧产率、光毒性短和暗毒性低，有望在光动力疗法中得到应用。

Description

水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及水溶性、吸收近红外卟啉化合物及其制备方法和应用。
背景技术
光动力学疗法(Photodynamic therapy,PDT)是一种利用冷光化学反应来进行疾病诊断和治疗的新技术，其基本要素是氧、光敏剂和光源(常用激光)。它通过激光照射的方法使组织吸收的光敏剂受到激发，激发态的光敏剂再把能量传递给周围组织内的氧分子，产生单线态氧或超氧自由基等高活性物质，与相邻的生物大分子发生氧化反应产生细胞毒素，引起细胞局部光损伤、诱导细胞死亡或微生物失活，从而发挥治疗作用。光动力疗法具有毒性低、起效快、靶向性强，且在杀死癌细胞的同时不危及正常组织细胞。
光敏剂作为光动力疗法中至关重要的决定性因素，它在靶部位的选择性定位和聚集直接影响PDT疗效。目前临床正在使用或处于研究阶段的光敏剂，包括卟啉类、酞菁类、富勒烯类、氟硼二吡咯类、酚噻嗪类和亚甲基蓝等。其中，卟啉类化合物不仅具有良好的生理活性，而且与癌细胞有独特的亲和力，高的单线态产率且在生物组织内广泛存在，因此卟啉类的光敏剂的研究越来越受到重视。理想PDT光敏剂应具有以下特点:(1)在可见光的红区(＞650nm)有强吸收；(2)单重态氧和三重态量子产率高；(3)低暗毒性；(4)在癌组织上可被选择性吸收，对健康组织，特别是皮肤应不吸收或少吸收；(5)容易大量合成，容易保存；(6)根据药物动力学的要求，多余的药物应能很快从体内排泄。研究指出(Zhengze Yu,Qiaoqiao Sun,Wei Pan,et al.ACS Nano,2015,9(11),11064-11074)应用于光动力疗法中光敏剂的光吸收在红外近红外区时，可有效增加光动力治疗更深层次的肿瘤，提高光动力治疗效果。Agnieszka Nowak-Król等人(Agnieszka Nowak-Kr ól,Craig J.Wilson,Mikhail Drobizhev,et al.ChemPhysChem,2012,13,3966-3972)设计一类Trans-A2B2型卟啉，通过引入苯炔增强卟啉在红外近红外区的吸收，但未解决卟啉在水中溶解性差的难题。人的生命活动是离不开水的，是生存在一个富水的环境里，依靠水来维持身体的各项生理机能。卟啉在光动力治疗中作为光敏剂，它的最长、最强吸收波长越大，在治疗过程中光穿透组织的深度就越大，越有可能增强光动力治疗的效果。因此水溶性、吸收近红外的卟啉光敏剂的设计与合成及其在光动力疗法中的应用是现今需要解决的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种水溶性好、吸收近红外卟啉光敏剂及其制备方法和用途。通过引入PEG链及调节PEG链长度来改善卟啉化合物的水溶性；通过引入炔键或其他共轭基团来改变卟啉光敏剂分子的吸收波长。新合成的这类分子具有较高的单线态氧产率、光毒性短和暗毒性低，有望在光动力疗法中得到应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物，所述卟啉结构式为：
其中，
n1,n2,n3分别是0‐10间的整数；
M为Zn、Mn、Mg、Ni、Fe或两个分别和相邻N连接的H。
进一步地，所述
所述
所述n1＝3；
所述M为Zn或两个分别和相邻N连接的H。
进一步地，
所述
所述
所述n2＝3；
所述M为Zn或两个分别和相邻N连接的H。
进一步地，所述卟啉结构式具体为：
一种水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物的制备方法，所述方法包括醛的制备和卟啉的合成，所述醛的制备生成PEG修饰的苯甲醛衍生物，所述PEG修饰的苯甲醛衍生物与吡咯经所述卟啉的合成得到卟啉化合物一；
所述醛的制备：将三甘醇单甲醚与对甲苯磺酰氯按1:1加入到反应瓶中，以二氯甲烷为溶剂，再加入适量三乙胺，混合溶液在冰浴条件下搅拌反应10-14个小时；反应结束后多次柱层析分析得到甲苯磺酸盐三甘醇单甲醚。再将所得到的甲苯磺酸盐三甘醇单甲醚与3,4-二羟基苯甲醛按2:1投料在DMF溶剂中反应，再加入K2CO3，混合物油浴加热到100℃并搅拌反应24h；反应后加入2M H2SO4淬灭反应，30min结束反应冷却后，用二氯甲烷和去离子水萃取得有机层；有机层用无水MgSO4干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂；采用柱层析方法提纯得所述PEG修饰的苯甲醛衍生物；
所述卟啉的合成：将所述PEG修饰的苯甲醛衍生物与吡咯按1:1置于反应瓶中，在N2的保护下加入250mL-350mL干燥的氯仿溶剂；再加入0.4-1mL氟化硼乙醚，室温下搅拌反应2-5h后；加入DDQ再反应0.5-2h。反应结束后用淋洗剂快速抽滤，舍弃不溶物及杂质，得到粗产品；最后将所述粗产品多次柱层析分离得到卟啉化合物一；所述卟啉化合物一带有PEG链。
进一步地，所述制备方法还包括金属络合反应，所述卟啉化合物一进一步进行金属络合反应得到含金属卟啉化合物一；
所述金属络合反应：将所述卟啉化合物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，置于反应器中通氩气保护，然后加入10当量的金属盐，室温下搅拌2-5h；反应停止后，用二氯甲烷和水多次萃取得有机层，除去有机层溶剂，得到含金属卟啉化合物一；
所述含金属卟啉化合物一含金属同时带有PEG链。
进一步地，所述制备方法还包括卟啉溴代反应和Sonogashira偶联反应，所述卟啉化合物经过所述卟啉溴代反应后得到溴代卟啉化合物，溴代卟啉化合物进行金属络合反应得到溴代金属卟啉化合物，所述溴代金属卟啉化合物进一步进行Sonogashira偶联反应得到含金属卟啉化合物二；
所述卟啉溴代反应：将所述卟啉化合物与过量NBS加入到反应瓶中，冰浴条件下进行卟啉中位Br代反应，柱层析分离提纯后得到溴代卟啉化合物；
所述Sonogashira偶联反应：将所述溴代金属卟啉化合物与带端炔的化合物加入到反应瓶中，在无水无氧的条件下，加入二价钯和碘化亚铜作催化剂，避光反应1-4h，反应结束后柱层析分离得到所述含金属卟啉化合物二；
所述含金属卟啉化合物二含金属同时带有PEG链和共轭基团。
进一步地，所述淋洗剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为100～10:1。
进一步地，所述金属盐是指金属Zn、Mn、Mg、Ni或Fe的盐。
一种水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物在光动力疗法中的应用，其特征在于，所述卟啉化合物用作光动力疗法中的光敏剂。
本发明的有益技术效果：
(1)本发明通过引入PEG链及调节PEG链长度来改善卟啉化合物的水溶性；通过引入炔键或其他共轭基团来改变卟啉光敏剂分子的吸收波长。
(2)制备方法简单、成本低。
(3)新合成的这类分子具有较高的单线态氧产率、光毒性短和暗毒性低，有望在光动力疗法中得到应用。
附图说明
图1(a)参照物TPP的紫外-可见光吸收光谱；
图1(b)光照条件下产生的1O2对捕获剂DPBF吸收值的影响；
图1(c)光照条件下参照物TPP吸收值的改变；
图2光照条件下，捕获剂DPBF吸收值的改变；
图3(a)实施例一中P1-1卟啉化合物的紫外-可见光吸收光谱；
图3(b)实施例一中P1-2卟啉化合物的紫外-可见光吸收光谱；
图3(c)实施例一中P1-3卟啉化合物的紫外-可见光吸收光谱；
图3(d)实施例一中P1-4卟啉化合物的紫外-可见光吸收光谱；
图4(a)实施例二中P2-1卟啉化合物的紫外-可见光吸收光谱；
图4(b)实施例二中P2-2卟啉化合物的紫外-可见光吸收光谱；
图4(c)实施例二中P2-3卟啉化合物的紫外-可见光吸收光谱；
图4(d)实施例二中P2-4卟啉化合物的紫外-可见光吸收光谱；
图5实施例一中四种卟啉化合物对DPBF吸收值的影响；
图6实施例二中四种卟啉化合物对DPBF吸收值的影响；
图7实施例一中四种卟啉化合物光照条件下最大吸收波长处吸收值的改变；
图8实施例二中四种卟啉化合物光照条件下最大吸收波长处吸收值的改变；
图9(a)实施例一中P1-3卟啉化合物MTT法测定的细胞毒性；
图9(b)实施例一中P1-4卟啉化合物MTT法测定的细胞毒性。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细描述。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
相反，本发明涵盖任何由权利要求定义的在本发明的精髓和范围上做的替代、修改、等效方法以及方案。进一步，为了使公众对本发明有更好的了解，在下文对本发明的细节描述中，详尽描述了一些特定的细节部分。对本领域技术人员来说没有这些细节部分的描述也可以完全理解本发明。
在本发明具体实施方式中所用的原料和试剂均为普通的市售获得。采用JASCO V-570型紫外光谱仪对染料分子的紫外吸收光谱进行测定，波长范围为400～800nm；采用Bruker DMX-500型核磁共振谱仪对中间体和产物的化学结构进行表征，溶剂为CDCl3或DMSO；采用V-570UV-Vis-NIR紫外-可见光分光光度计表征其吸收光谱；以四苯基卟啉为参照物(在DMSO溶液中单线态氧产率为0.64)，以DPBF为单线态氧捕获剂在DMSO溶液中测量单线态产率；通过光照不同时间测试卟啉光敏剂的稳定性。以Hela作为实验对象，通过MTT测试卟啉化合物的细胞毒性，包括暗毒性和光毒性。
实施例1
以R1结构为R2结构为R2＝R1或选择n1＝3，M＝Zn为例。其具体合成路线如下：
a、醛的制备
取三甘醇单甲醚(4.4mL，27.6mmol)和对甲苯磺酰氯(5.7g，30mmol)溶于80mL二氯甲烷中，并置于250mL的圆底烧瓶中，再加入三乙胺(11.1mL，82.5mmol)，混合溶液在室温条件下搅拌反应12h。反应结束后用旋转蒸发除去溶剂，得油状混合物，以乙酸乙酯：石油醚＝2：1(V/V)作为淋洗剂，采用柱层析分离方法提纯产物得到无色油状液体9g(88％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝7.81(d,J＝10.0Hz,2H),7.34(d,J＝10.0Hz,2H),4.17(t,J＝5.0Hz,2H),3.69(t,J＝5.0Hz,2H),3.63-3.60(m,6H),3,54(t,J＝4.0Hz,2H),3.38(s,3H),2.45(s,3H).MALDI-TOF MS:m/z calcd for C14H22O6S 318.1,found318.2.
称取3,4-二羟基苯甲醛(1.24g，9mmol)和甲苯磺酸盐三甘醇单甲醚(6.36g，20mmol)溶于60mL DMF溶液，并置于250mL的圆底烧瓶中，再加入K2CO3(4.97g，36mmol)，混合物油浴加热到100℃并搅拌反应24h。反应后加入2M H2SO4(120mL)淬灭反应，30min结束反应冷却后，用二氯甲烷和去离子水萃取得有机层；有机层用无水MgSO4干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯：石油醚＝1:1(V/V)作为淋洗剂，采用柱层析分离方法提纯产物得淡黄色油状产物6.6g(86％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝9.76(s,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,2H),6.93(d,J＝10.0Hz,1H),4.20-4.14(m,4H),3.85-3.82(m,
4H),3.70-3.68(m,4H),3.61-3.58(m,8H),3.49-3.47(m,4H),3.30(s,6H).
MALDI-TOF MS:m/z calcd for C21H34O9 430.2,found 430.2.
b、卟啉的合成
取a中反应产物A1-1(6.45g,15mmol)和新蒸吡咯(1.00g,15mmol)加入500mL的双口圆底烧瓶中，加入300mL无水的氯仿作溶剂；避光，通入N2超声除氧45min；室温下加入80μL三氟化硼乙醚络合物，磁子搅拌反应2h；结束后加入DDQ(3.41g,15mmol)，再搅拌1h后停止反应。用二氯甲烷：甲醇＝100:1(V/V)作为淋洗剂快速抽滤，得卟啉粗产品；再用二氯甲烷：甲醇＝40～10:1(V/V)多次柱层析分离提纯得到目标产物B1-1(P1-1)(238mg,3.2％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝8.90(s,8H)；7.83(s,4H)；7.75(d,J＝5.0Hz,4H)；7.30(d,J＝10.0Hz,4H)；4.51(t,J＝5.0Hz,8H)；4.34(t,J＝5.0Hz,8H),4.11(t,J＝5.0Hz,8H)；3.96-3.92(m,16H)；3.82-3.80(m,8H)；3.78-3.76(m,16H)；3.71-3.64(m,16H)；3.50(t,J＝10.0Hz,8H)；3.44(s,12H)；3.32(t,J＝10.0Hz,8H)；3.22(s,12H)；-2.77(s,2H,N-H).MALDI-TOF MS:m/z calcd for C100H142N4O32 1911.9,found 1911.7.
和产物B1-2(335mg,4.5％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝10.32(s,2H,meso-H),9.41(d,J＝5.0Hz,4H),9.14(d,J＝5.0Hz,4H),7.91(s,2H),7.82(d,J＝10.0Hz,2H),7.36(d,J＝10.0Hz,2H),4.53(t,J＝5.0Hz,4H),4.39(t,J＝5.0Hz,4H),4.13(t,J＝5.0Hz,4H),4.00-3.92(m,8H),3.84(t,J＝5.0Hz,4H),3.80-3.77(m,8H),3.68-3.65(m,8H),3.51(t,J＝5.0Hz,4H),3.45(s,6H),3.33(t,J＝10.0Hz,4H),3.21(s,6H),-3.07(s,2H,N-H).MALDI-TOF MS:m/z calcd for C60H78N4O16 1111.5,found 1111.5.
c、卟啉溴代反应
取b中反应产物B1-2(222.0mg,0.2mmol)和NBS(106.8mg,0.6mmol)加入到100mL的圆底烧瓶中，加入40mL氯仿作溶剂；滴加1-2滴吡啶，在冰浴条件下，加入磁子搅拌反应4h。反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，得有机层，旋转蒸发有机溶剂，用二氯甲烷：甲醇＝20:1(V/V)作为淋洗剂，柱层析分离的溴代卟啉C1-1(248mg,98％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝9.62(d,J＝5.0Hz,4H),8.91(d,J＝5.0Hz,4H),7.79(s,2H),7.71(d,J＝10.0Hz,2H),7.32(d,J＝10.0Hz,2H),4.52(t,J＝5.0Hz,4H),4.36(t,J＝5.0Hz,4H),4.12(t,J＝5.0Hz,4H),3.98-3.93(m,8H),3.83(t,J＝5.0Hz,4H),3.80-3.77(m,8H),3.68-3.64(m,8H),3.52(t,J＝5.0Hz,4H),3.45(s,6H),3.35(t,J＝5.0Hz,4H),3.23(s,6H),-2.70(s,2H,N-H).MALDI-TOF MS:m/z calcd for C60H76N4O16Br2 1268.3,found 1269.2.
d、金属络合反应
称取b中反应产物B1-1(95.5mg,0.05mmol)和醋酸锌(45.9mg,0.27mmol)溶解于100mL二氯甲烷与甲醇混合溶剂中(V/V＝9:1)，在单口圆底烧瓶中室温反应2小时。反应后旋转蒸发除去溶剂，用二氯甲烷：甲醇＝15:1(V/V)作为淋洗剂，采用柱层析分离方法进行提纯，得到纯净紫红色固体D1-1(P1-2)(95.7mg,97％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝8.89(s,8H)；7.89(s,4H)；7.77(d,J＝5.0Hz,4H)；7.30(d,J＝10.0Hz,4H)；4.51(t,J＝5.0Hz,8H)；4.36(t,J＝5.0Hz,8H)；4.11(t,J＝5.0Hz,8H)；3.94-3.92(m,16H)；3.82-3.80(m,8H)；3.77-3.75(m,16H)；3.69-3.63(m,16H)；3.49(t,J＝10.0Hz,8H)；3.44(s,12H)；3.33(t,J＝10.0Hz,8H)；3.23(s,12H).MALDI-TOF MS:m/z calcd for C100H140N4O32Zn 1973.9,found1974.9.
称取c中反应产物C1-1(126.8mg，0.1mmol)和醋酸锌(91.8mg，0.55mmol)溶解于100mL二氯甲烷与甲醇混合溶剂中(V/V＝9:1)，在单口圆底烧瓶中室温反应2小时。反应后旋转蒸发除去溶剂，用二氯甲烷：甲醇＝20:1(V/V)作为淋洗剂，采用柱层析分离方法进行提纯，得到纯净紫红色固体(130mg,98％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝9.70(d,J＝5.0Hz,4H),8.96(d,J＝5.0Hz,4H),7.87(s,2H),7.73(d,J＝10.0Hz,2H),7.22(d,J＝10.0Hz,2H),4.48(t,J＝5.0Hz,4H),4.33(t,J＝5.0Hz,4H),4.07(t,J＝5.0Hz,4H),3.94-3.88(m,8H),3.80-3.72(m,12H),3.62-3.59(m,8H),3.49(t,J＝5.0Hz,4H),3.41(s,6H),3.34(t,J＝5.0Hz,4H),3.21(s,6H).MALDI-TOF MS:m/z calcd for C60H74N4O16Br2Zn 1332.3,found1332.5.
e、Sonogashira偶联反应
称取d中反应产物D1-2(65mg，0.05mmol)和N,N-二丁基-4-乙炔基苯胺(46mg，0.2mmol)溶于20mL四氢呋喃和三乙胺的混合溶液中(V/V＝3:1)，并置于100mL的圆底烧瓶中，通入N2超声除氧30min。快速称取双三苯基磷二氯化钯(10.5mg，0.015mmol)和碘化亚铜(7.6mg，0.04mmol)加入反应体系，在室温条件下，避光反应4h。待反应结束后旋转蒸发除去溶剂，采用二氯甲烷：甲醇＝30:1(V/V)作为淋洗剂，采用柱层析方法对产物进行提纯，得到目标产物为墨绿色固体E1-1(P1-4)(71.6mg，88％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝9.71(d,J＝5.0Hz,4H)；8.88(d,J＝5.0Hz,4H)；7.94(s,2H)；7.88(d,J＝10.0Hz,4H)；7.78(d,J＝10.0Hz,4H)；6.81(d,J＝10.0Hz,4H)；4.52(t,J＝5.0Hz,4H)；4.37(t,J＝5.0Hz,4H)；4.12(t,J＝5.0Hz,4H)；3.97-3.95(m,8H)；3.94(t,J＝5.0Hz,4H)；3.84-3.82(m,8H)；3.79-3.77(m,8H)；3.65(t,J＝5.0Hz,4H)；3.51(s,6H)；3.43(t,J＝5.0Hz,4H)；3.33(t,J＝5.0Hz,4H)；3.21(s,6H)；1.69(m,8H)；1.33(m,8H)；1.03(m,12H).MALDI-TOF MS:m/z calcd forC92H118N4O16Zn 1627.8,found 1627.9.
称取d中反应产物D1-2(65mg，0.05mmol)和三甘醇单甲醚-4-乙炔基苯(53mg，0.2mmol)溶于20mL四氢呋喃和三乙胺的混合溶液中(V/V＝3:1)，并置于100mL的圆底烧瓶中，通入N2超声除氧30min。快速称取双三苯基磷二氯化钯(10.5mg，0.015mmol)和碘化亚铜(7.6mg，0.04mmol)加入反应体系，在室温条件下，避光反应4h。待反应物冷却后减压蒸馏除去溶剂，采用二氯甲烷：甲醇＝30:1(V/V)作为淋洗剂，采用柱层析方法对产物进行提纯，得到目标产物墨绿色固体E1-2(P1-3)(78.9mg，93％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝9.73(d,J＝5.0Hz,4H)；8.93(d,J＝5.0Hz,4H)；7.97(s,2H)；7.94(d,J＝10.0Hz,4H)；7.78(d,J＝10.0Hz,4H)；7.09(d,J＝5.0Hz,4H)；4.48(t,J＝5.0Hz,6H)；4.39(t,J＝5.0Hz,6H)；4.23(t,J＝5.0Hz,6H)；4.08-4.06(m,12H)；3.88-3.83(m,6H)；3.77-3.66(m,12H)；3.61-3.56(m,12H)；3.40(t,J＝5.0Hz,6H)；3.34(t,J＝5.0Hz,6H)；3.26(s,12H)；3.21(s,6H).MALDI-TOF MS:m/z calcd for C90H112N4O24Zn 1697.7,found 1697.2.
实施例2
以R1结构为R2结构为R2＝R1或选择n2＝3；M＝Zn为例。其具体合成路线如下：
a、醛的制备
称取3,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)和甲苯磺酸盐三甘醇单甲醚(8.06g，48mmol)溶于120mL DMF溶液，并置于500mL的圆底烧瓶中，再加入K2CO3(8.28g，60mmol)和LiBr(1.74g,20mmol)，混合物油浴加热到100℃并搅拌反应48h。反应后加入2M H2SO4(200mL)淬灭反应，30min结束反应冷却后，用二氯甲烷和去离子水萃取得有机层；有机层用无水MgSO4干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂。使用二氯甲烷：甲醇＝99:1(V/V)作为淋洗剂，采用柱层析分离方法提纯产物得淡黄色油状产物6.6g(62％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝9.80(s,1H)；7.41(d,J＝5.0Hz,2H)；6.96(d,J＝8.0Hz,1H)；4.25-4.20(m,4H)；3.97-3.87(m,4H)；3.73-3.65(m,12H)；3.58-3.51(m,4H)；3.33(s,2H).
b、卟啉的合成
取a中反应产物A2-1(6.03g,15mmol)和新蒸吡咯(1.00g,15mmol)加入500mL的双口圆底烧瓶中，加入300mL无水的氯仿作溶剂；避光，通入N2超声除氧45min；室温下加入80μL三氟化硼乙醚络合物，磁子搅拌反应2h；结束后加入DDQ(3.41g,15mmol)，再搅拌1h后停止反应。用二氯甲烷：甲醇＝100:1(V/V)作为淋洗剂快速抽滤，得卟啉粗产品；再用二氯甲烷：甲醇＝40～10:1(V/V)多次柱层析分离提纯得到目标产物B2-1(P2-1)(267mg,3.8％).1HNMR(DMSO,500MHz):δ＝8.91(s,8H)；7.85(s,4H)；7.70(d,J＝7.5Hz,4H)；7.41(d,J＝7.5Hz,4H)；4.65(t,J＝5.0Hz,4H)；4.50(t,J＝5.0Hz,4H)；4.40(t,J＝5.0Hz,8H)；4.25(t,J＝5.0Hz,8H)；3.94(t,J＝5.0Hz,8H)；3.80-3.75(m,18H)；3.66-3.61(m,18H)；3.56(m,12H)；3.48(t,J＝5.0Hz,8H)；3.34(t,J＝5.0Hz,8H)；-2.91(s,2H).MALDI-TOF MS:m/zcalcd for C92H126N4O32 1798.8,found 1799.9.
和产物B2-2(309mg,4.4％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝10.32(s,2H)；9.40(d,J＝5.0Hz,4H)；9.12(d,J＝5.0Hz,4H)；7.87(s,2H)；7.81(d,J＝10.0Hz,2H)；7.33(d,J＝10.0Hz,2H)；4.53(t,J＝5.0Hz,4H)；4.38(t,J＝5.0Hz,4H)；4.13(t,J＝5.0Hz,4H)；3.97-3.93(m,8H)；3.92-3.84(m,8H)；3.80(t,J＝5.0Hz,4H)；3.73(t,J＝5.0Hz,4H)；3.62(t,J＝5.0Hz,4H)；3.56(t,J＝5.0Hz,4H)；3.50(t,J＝5.0Hz,4H)；-3.10(s,2H,N-H).MALDI-TOFMS:m/z calcd for C56H70N4O16 1054.3,found 1055.2.
c、卟啉溴代反应
取b中反应产物B2-2(210.8mg,0.2mmol)和NBS(78.3mg,0.42mmol)加入到100mL的圆底烧瓶中，加入40mL氯仿作溶剂；滴加1-2滴吡啶，通入N2，在冰浴条件下，加入磁子搅拌反应4h。反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，得有机层，旋转蒸发有机溶剂，用二氯甲烷：甲醇＝15:1(V/V)作为淋洗剂，柱层析分离的溴代卟啉C2-1(192mg,80％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝9.63(d,J＝5.0Hz,4H)；8.90(d,J＝5.0Hz,4H)；7.77(s,2H)；7.71(d,J＝10.0Hz,2H)；7.31(d,J＝10.0Hz,2H)；4.53(t,J＝5.0Hz,4H)；4.37(t,J＝5.0Hz,4H)；4.14(t,J＝5.0Hz,4H)；3.99-3.95(m,8H)；3.85-3.81(m,8H)；3.76(t,J＝5.0Hz,4H)；3.74(t,J＝5.0Hz,4H)；3.71(t,J＝5.0Hz,4H)；3.68(t,J＝5.0Hz,4H)；3.58(t,J＝5.0Hz,4H)；-2.71(s,2H,N-H).MALDI-TOF MS:m/z calcd for C56H68N4O16Zn 1212.3,found 1213.3.
d、金属络合反应
称取b中反应产物B2-1(90.0mg,0.05mmol)和醋酸锌(45.9mg,0.27mmol)溶解于100mL二氯甲烷与甲醇混合溶剂中(V/V＝9:1)，在单口圆底烧瓶中室温反应2小时。反应后旋转蒸发除去溶剂，用二氯甲烷：甲醇＝15:1(V/V)作为淋洗剂，采用柱层析分离方法进行提纯，得到纯净紫红色固体D2-1(P2-2)(81.9mg,88％)。1HNMR(DMSO,500MHz):δ＝8.87(s,8H)；7.78(s,4H)；7.66(d,J＝7.5Hz,4H)；7.38(d,J＝7.5Hz,4H)；4.65(t,J＝5.0Hz,4H)；4.51(t,J＝5.0Hz,4H)；4.40(t,J＝5.0Hz,8H)；4.25(t,J＝5.0Hz,8H)；3.94(t,J＝5.0Hz,8H)；3.80-3.75(m,18H)；3.66-3.62(m,18H)；3.56(m,12H)；3.55(t,J＝5.0Hz,8H)；3.45(t,J＝5.0Hz,8H).MALDI-TOF MS:m/z calcd for C92H124N4O32Zn 1862.3,found 1862.9.
称取c中反应产物C2-1(121.2mg，0.1mmol)和醋酸锌(91.8mg，0.55mmol)溶解于100mL二氯甲烷与甲醇混合溶剂中(V/V＝9:1)，在单口圆底烧瓶中室温反应2小时。反应后旋转蒸发除去溶剂，用二氯甲烷：甲醇＝15:1(V/V)作为淋洗剂，采用柱层析分离方法进行提纯，得到纯净紫红色固体(114.8mg,90％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ＝9.70(d,J＝5.0Hz,4H),8.96(d,J＝5.0Hz,4H),7.87(s,2H),7.73(d,J＝10.0Hz,2H),7.22(d,J＝10.0Hz,2H),4.48(t,J＝5.0Hz,4H),4.33(t,J＝5.0Hz,4H),4.07(t,J＝5.0Hz,4H),3.94-3.88(m,8H),3.80-3.72(m,12H),3.62-3.59(m,8H),3.49(t,J＝5.0Hz,4H),3.41(s,6H),3.34(t,J＝5.0Hz,4H).MALDI-TOF MS:m/z calcd for C56H66N4O16Br2Zn 1274.2,found 1274.1.
e、
称取d中反应产物D2-2(63.8mg，0.05mmol)和N,N-二丁基-4-乙炔基苯胺(46mg，0.2mmol)溶于20mL四氢呋喃和三乙胺的混合溶液中(V/V＝3:1)，并置于100mL的圆底烧瓶中，通入N2超声除氧30min。快速称取双三苯基磷二氯化钯(10.5mg，0.015mmol)和碘化亚铜(7.6mg，0.04mmol)加入反应体系，在室温条件下，避光反应4h。待反应结束后旋转蒸发除去溶剂，采用二氯甲烷：甲醇＝15:1(V/V)作为淋洗剂，采用柱层析方法对产物进行提纯，得到目标产物为墨绿色固体E2-1(P2-4)(74.6mg,94％)。1HNMR(DMSO,500MHz):δ＝9.60(d,J＝5.0Hz,4H)；8.81(d,J＝5.0Hz,4H)；7.79(s,2H)；7.67(d,J＝10.0Hz,4H)；7.48(d,J＝10.0Hz,4H)；6.86(d,J＝10.0Hz,4H)；4.62(t,J＝5.0Hz,4Hz)；4.45(t,J＝5.0Hz,4Hz)；4.30(t,J＝5.0Hz,4Hz)；3.98(t,J＝5.0Hz,4Hz)；3.84-3.77(m,8H)；3.68-3.65(m,8H)；3.74-3.51(m,4H)；3.50-3.47(m,8H)；3.40(t,J＝5.0Hz,4Hz)；3.38(t,J＝5.0Hz,4Hz)；1.67(m,8H)；1.38(m,8H)；1.03(m,12H).
称取d中反应产物D2-2(63.8mg，0.05mmol)和三乙二醇-4-乙炔基苯(53mg，0.2mmol)溶于20mL四氢呋喃和三乙胺的混合溶液中(V/V＝3:1)，并置于100mL的圆底烧瓶中，通入N2超声除氧30min。快速称取双三苯基磷二氯化钯(10.5mg，0.015mmol)和碘化亚铜(7.6mg，0.04mmol)加入反应体系，在室温条件下，避光反应4h。待反应物冷却后减压蒸馏除去溶剂，采用二氯甲烷：甲醇＝15:1(V/V)作为淋洗剂，采用柱层析方法对产物进行提纯，得到目标产物墨绿色固体E2-2(P2-3)(72.5mg，90％)。1HNMR(DMSO,500MHz):δ＝9.68(d,J＝5.0Hz,4H)；8.86(d,J＝5.0Hz,4H)；7.81(s,2H)；7.68(d,J＝7.5Hz,4H)；7.44(d,J＝7.5Hz,4H)；7.22(d,J＝7.5Hz,4H)；4.65(t,J＝5.0Hz,4H)；4.55(t,J＝5.0Hz,4H)；4.44(t,J＝5.0Hz,4H)；4.31-4.26(m,8H)；3.98(t,J＝5.0Hz,4H)；3.84-3,78(m,8H)；3.66-3.61(m,8H)；3.60-3.52(m,16H)；3.47(t,J＝5.0Hz,4H)；3.42(t,J＝5.0Hz,4H).
为了进一步研究本发明卟啉的光吸收特性，对实施例一和实施例二得到的各类卟啉进行光吸收测量。
图1：参照物TPP的(a)紫外-可见光吸收光谱；(b)光照条件下产生的1O2对捕获剂DPBF吸收值的影响；(c)光照条件下参照物TPP吸收值的改变。
图2：相同光照条件下，捕获剂DPBF吸收值的改变。
图3：将案例1所得卟啉配成2×10-5mol/L的DMSO溶液，测试其紫外-可见光吸收光谱(a)P1-1；(b)P1-2；(c)P1-3；(d)P1-4。
图4：将案例2所得卟啉配成2×10-5mol/L的DMSO溶液，测试其紫外-可见光吸收光谱(a)P2-1；(b)P2-2；(c)P2-3；(d)P2-4。
图5：案例1中四种卟啉光敏剂对DPBF吸收值的影响，图所示为捕获剂DPBF 410nm吸收值的变化随时间的变化关系。将配成2×10-6mol/L的卟啉溶液和2×10-6mol/L的DPBF溶液混合，用650nm的光照，每隔10s测试DPBF的紫外-可见光吸收光谱，分别观察其在410nm处吸收值的变化。
图6：案例2中四种卟啉光敏剂对DPBF吸收值的影响，图所示为捕获剂DPBF 410nm吸收值的变化随时间的变化关系。案例2中四种卟啉光敏剂对DPBF吸收值的影响。将配成2×10-6mol/L的卟啉溶液和2×10-6mol/L的DPBF溶液混合，用650nm的光照，每隔10s测试DPBF的紫外-可见光吸收光谱，分别观察其在410nm处吸收值的变化。
图7：案例1中四种卟啉光敏剂光照条件下吸收值的改变，图所示为相应卟啉的最大吸收波长处的吸收值随光照时间的变化。将案例1所得卟啉配成2×10-5mol/L的DMSO溶液，用650nm的光照，每隔5min测试其紫外-可见光吸收光谱，观察其吸收值的变化。
图8：案例2中四种卟啉光敏剂光照条件下吸收值的改变，图所示为相应卟啉的最大吸收波长处的吸收值随光照时间的变化。将案例2所得卟啉配成2×10-5mol/L的DMSO溶液，用650nm的光照，每隔5min测试其紫外-可见光吸收光谱，观察其吸收值的变化。
为了研究本发明卟啉的特性，以TPP做参照，计算了实施例一和实施例二得到的各类卟啉化合物的单线态氧产率Φ，如表1所示。
表1：计算得到的各卟啉化合物的单线态氧产率
样品 单线态氧产率Φ
TPP 0.64
P1-1 0.71
P1-2 0.40
P1-3 0.77
P1-4 0.32
P2-1 0.36
P2-2 0.61
P2-3 0.37
P2-4 0.19
为了进一步研究本发明卟啉化合物的光动力性能，进行了体外光动力抗菌活性的测定。以Hela细胞为研究对象，用MTT法分别测定了P1-3和P1-4两个卟啉化合物(浓度0-20μg/mL)在无光照条件和光照条件下的抗菌活性。实验结果表明在无光照条件下，P1-3和P1-4都没有细胞毒性，细胞成活率在85％以上；光照条件下，P1-3和P1-4都体现了良好的灭菌活性，两种化合物实验中细胞成活率都不高于25％。实验数据结果如图9(a)和图9(b)所示。

Claims (10)

1.一种水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物，其特征在于，所述卟啉化合物的结构通式为：
其中，
n1,n2,n3分别是0‐10间的整数；
M为Zn、Mn、Mg、Ni、Fe或两个分别和相邻N连接的H。
2.如权利要求1所述一种水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物，其特征在于，
所述
所述
所述n1＝3；
所述M为Zn或两个分别和相邻N连接的H。
3.如权利要求1所述一种水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物，其特征在于，
所述
所述
所述n2＝3；
所述M为Zn或两个分别和相邻N连接的H。
4.如权利要求1所述一种水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物，其特征在于，所述卟啉化合物的结构式具体为：
5.一种水溶性好、吸收近红外卟啉的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括醛的制备和卟啉的合成，所述醛的制备生成PEG修饰的苯甲醛衍生物，所述PEG修饰的苯甲醛衍生物与吡咯经所述卟啉的合成得到卟啉化合物一；
所述醛的制备：将三甘醇单甲醚与对甲苯磺酰氯按1:1加入到反应瓶中，以二氯甲烷为溶剂，再加入适量三乙胺，混合溶液在冰浴条件下搅拌反应10-14个小时，反应结束后多次柱层析分析得到甲苯磺酸盐三甘醇单甲醚，再将所得到的甲苯磺酸盐三甘醇单甲醚与3,4-二羟基苯甲醛按2:1投料在DMF溶剂中反应，再加入K2CO3，混合物油浴加热到100℃并搅拌反应24h；反应后加入2M H2SO4淬灭反应，30min结束反应冷却后，用二氯甲烷和去离子水萃取得有机层；有机层用无水MgSO4干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂；采用柱层析方法提纯得所述PEG修饰的苯甲醛衍生物；
所述卟啉的合成：将所述PEG修饰的苯甲醛衍生物与吡咯按1:1置于反应瓶中，在N2的保护下加入250mL-350mL干燥的氯仿溶剂；再加入0.4-1mL氟化硼乙醚，室温下搅拌反应2-5h后；加入DDQ再反应0.5-2h；反应结束后用淋洗剂快速抽滤，舍弃不溶物及杂质，得到粗产品；最后将所述粗产品多次柱层析分离得到卟啉化合物一；所述卟啉化合物一带有PEG链。
6.如权利要求5所述一种水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括金属络合反应，所述卟啉化合物一进一步进行金属络合反应得到含金属卟啉化合物一；
所述金属络合反应：将所述卟啉化合物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，置于反应器中通氩气保护，然后加入10当量的金属盐，室温下搅拌2-5h；反应停止后，用二氯甲烷和水多次萃取得有机层，除去有机层溶剂，得到含金属卟啉化合物一；
所述含金属卟啉化合物一含金属同时带有PEG链。
7.如权利要求6所述一种水溶性好、吸收近红外卟啉化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括卟啉溴代反应和Sonogashira偶联反应，所述卟啉化合物经过所述卟啉溴代反应后得到溴代卟啉化合物，溴代卟啉化合物进行金属络合反应得到溴代金属卟啉化合物，所述溴代金属卟啉化合物进一步进行Sonogashira偶联反应得到含金属卟啉化合物二；
所述卟啉溴代反应：将所述卟啉化合物与过量NBS加入到反应瓶中，冰浴条件下进行卟啉中位Br代反应，柱层析分离提纯后得到溴代卟啉化合物；
所述Sonogashira偶联反应：将所述溴代金属卟啉化合物与带端炔共轭基团的化合物加入到反应瓶中，在无水无氧的条件下，加入二价钯和碘化亚铜作催化剂，避光反应1-4h，反应结束后柱层析分离得到所述含金属卟啉化合物二；
所述含金属卟啉化合物二含金属同时带有PEG链和共轭基团。
8.如权利要求5-7任一所述一种水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物的制备方法，其特征在于，所述淋洗剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为100～10:1。
9.如权利要求6或7所述一种水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物的制备方法，其特征在于，所述金属盐是指金属Zn、Mn、Mg、Ni或Fe的盐。
10.一种水溶性好、吸收近红外的卟啉化合物在光动力疗法中的应用，其特征在于，所述卟啉化合物用作光动力疗法中的光敏剂。
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