CN106492280A - 一种抗感染、耐摩擦、生物相容性高人工关节制品及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种人工关节制品及其制造方法，包括基材、镀层，所述镀层包括作为最内层镀层的钛合金镀层或钴铬合金镀层或钛镍合金镀层、作为中间镀层的纯钽镀层、作为最外层镀层的钽复合镀层，由内向外分别镀在基材外侧。本发明所述人工关节制品能够提高人工关节的生物相容性、抗感染能力、耐磨性等。

Description

一种抗感染、耐摩擦、生物相容性高人工关节制品及其制造 方法

技术领域

本发明涉及一种医疗器械人体植入材料，特别是一种人工关节制品，尤其涉及一种抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节制品及其制造方法。

背景技术

人体的关节是一个非常复杂的结构，由骨连接、韧带、关节囊、缓冲结构等组成，具有灵活的多方向活动能力，是完成旋转、曲伸等复杂动作的基础，同时关节还能承受一定的压、拉、屈、折等负荷。一旦关节受损，就会造成关节疼痛、功能障碍。人工关节置换能有效的重建关节功能，提高患者的生活质量。而对于人工关节的材料要求很高，机械物理性能良好，化学性能稳定，生物相容性要好。人工关节材料作为重要的生物材料组成部分，近百年来，特别是近几十年来得到了长远的发展。人工关节包括髋、膝、肩、肘、腕、踝等关节，其中以髋关节、膝关节置换为主。人工关节可恢复关节坏死、缺失的功能，这就使得用传统方法无法修复的关节硬组织损坏患者可得到根本的治疗，提高生活质量。在欧美等发达国家人工关节年需求增长率为7％～8％，目前每年仅全髋置换就已经超过50万例，中国人工关节置换每年约10万例。

然而，现有人工关节有三个不足之处，1、人工关节有1％-5％排异性，使用后局部红肿发炎感染。2、关节面经使用摩擦后产生金属微球，引起局部组织红肿发炎、排异。3、通常使用的人工硬组织替代材料是金属材料，因其是生物惰性材料，与骨组织之间不能形成牢固的生理结合，在植入后，常常会发生排异感染产生松动，导致置换失败；骨组织及软组织与关节因生物相容性低而结合力差，与软硬组织生长容和时间长，大于4个月。因此，急需研究一种能够促进创面愈合并具有抗感染效果的人工关节柄，并使人工关节柄具有更高的生物相容性的方法。

现有关节面材料多数为钴铬合金，均有生物组织毒性，Co、Co²⁺可降低DNA合成，改变DNA结构，抑制DNA转录与复制，降低蛋白质合成，抑制细胞增殖能力，影响碱性磷酸酶活性，产生类似白细胞介素-6、白细胞介素-8的炎症前期反应，从而激活多核中性粒细胞、T、B淋巴细胞。铬Cr、Cr⁶⁺对细胞反应多集中于细胞膜和细胞核部分，具有致突变性。由于材料的腐蚀和金属离子的析出，钴铬合金具有致癌性。同时，为了增加关节面的耐摩擦性，可以对关节面离子镀氮化钛(TiN)及类金刚膜，氮化钛虽然耐磨，但其生物相容性仍然不及钽。类金刚膜虽然耐磨性很好，但是膜层的热膨胀系数与基材不一致，膜层表面会产生裂纹，成片状脱落，无法正常使用。因此在其使用过程中，如何控制金属离子的致癌性并且增加关节面的耐磨性，是急需解决的问题。

现有人工关节颈，国内外在这一部位常使用多孔钛或多孔钽，使之具有生物相容性良好、孔隙率高、弹性模量与正常骨相似等特性；或局部喷砂粗化，目的是使骨组织长入，稳定人工关节。但是，骨质长入需要2-4个月的时间。因此研究一种可以快速固定的方法，是本领域急需解决的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节及其制造方法，具体涉及人工关节柄、关节面、关节颈，能够提高人工关节的生物相容性、抗感染能力、耐磨性等。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节制品，包括人工关节面、人工关节颈、人工关节柄，所述人工关节面、人工关节柄分别包括基材、镀层，所述镀层包括作为最内层镀层的钛合金镀层或钴铬合金镀层、作为中间镀层的纯钽镀层、作为最外层镀层的钽复合镀层，由内向外分别镀在基材外侧，中间镀层与最内层镀层间还含混镀层；所述人工关节颈及柄上端为镀钽的多孔钛镍合金，钽膜层中掺杂微量锶元素。

本发明所述抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节制品，所述钛合金镀层或钴铬合金镀层、纯钽镀层、钽复合镀层分别为一层或一层以上。

本发明所述抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节制品，所述最内层镀层厚度大于50nm、中间镀层厚度大于50nm、最外层镀层厚度大于为50nm，总厚度大于为150nm，优选300nm，关节面的镀层厚优选1000nm。

本发明所述抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节制品，所述人工关节颈及柄上端为多孔镀钽的钛镍合金，镀钽膜层中掺杂有微量锶元素，以重量百分比计锶含量为0.01-2％，优选1％。

本发明所述抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节制品，所述人工关节面的钽复合镀层为炭氮化钽镀层。

本发明所述抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节制品，所述人工关节柄的钽复合镀层为钽银锌合金，其中以重量百分比计，钽：银：锌＝96-98％：1-2％：1-2％，优选钽：银：锌＝97％：1.5％：1.5％。

本发明还提供了一种抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节制品的制造方法，采用多弧离子镀及磁控溅射镀的物理气相沉积方法，包括：步骤A：将被镀基材进行离子清洗，清洗后烘烤25-35分钟，干燥后装炉；步骤B：镀制：反应室抽真空至5×10^-3Pa，充入氩气，直流电源电流13-15A，多弧离子镀钛或钴铬合金打底10-15分钟，开启钽靶，采用磁控溅射或多弧离子镀钽，混镀5分钟后，关闭钛靶或钴铬靶仅保留钽靶，磁控溅射镀钽复合层40-60分钟，冷却出炉。

作为优选方案，为了再增强人工关节强度，当人工关节制品为人工关节面时，在镀膜同时充入乙炔-氮气，在关节表面形成炭氮化钽(TaNC)膜层。

本发明人经过长期研究发现，已知金属钽的生物相容性很高，在临床上使用50多年来，未见一例排异反应的报导。又由于钽的硬度很高，熔点在3000度以上，比重大于16，价格昂贵，不适合机械或铸造成型加工。本发明采用物理气相沉积技术，多弧离子加磁控溅射镀膜技术，在现有人工关节柄镀钽及钽银锌合金技术，获得与纯钽同样生物相容性人工关节柄。其中掺杂银锌目的是促进愈合速度及抗感染。

多弧离子镀过程中，最内层镀层与被镀基材成份相同，例如当工关节制品为人工关节柄时，最内层镀层目为钛合金；当工关节制品为人工关节面时，最内层镀层的是钴铬合金。这样能够提高金属相容性，不会产生膜与基材分层。

当人工关节制品为人工关节面时，为了克服由于钴铬金属离子带来的致癌性，本发明的作用之一就是用钽层对钴铬合金进行包埋，使钴铬合金组织不被摩擦，金属离子不被释放。

同时，为了增加人工关节面的耐摩擦性，通常选择对关节面离子镀氮化钛(TiN)及类金刚膜。然而氮化钛虽然耐磨，但其生物相容性仍然不及钽。类金刚膜虽然耐磨性很好，但是膜层的热膨胀系数与基材不一致，膜层表面会产生裂纹，成片状脱落，无法正常使用。而钽及氮化钽(TaN)有很好的延展性，在镀层表面不会产生裂纹与脱落。同时，为了再增强人工关节面强度，在镀膜同时充入乙炔-氮气，在关节表面形成炭氮化钽(TaNC)膜层。使其表面硬度达到9.6G-9.8G，仅次于金刚石。其中炭成份又具有自润滑性，能够增加使用寿命。

本发明还提供了一种人工关节颈下部处理方法，其可以快速固定人工关节颈，使骨组织长入，稳定人工关节。其中，人工关节颈及柄上端的基材使用开孔的钛-镍合金，在钛-镍合金表面镀钽并掺杂锶元素，使用前，将人工关节用0-4度冰水冷却降温，使得多孔人工关节颈及柄上端变软压缩；植入人体后，人工关节颈材料由于体温自然复原，对植入面四周形成加压固定，同时压力还可以刺激骨质生长，锶元素可以诱导成骨细胞生长。

采用本发明镀层方法制造的人工关节制品，利用钽的生物相容性，在人工关节制品外层镀钽镀层及钽复合镀层，提高人工关节制品的生物相容性。针对钽不适合成型加工的缺陷，采用多弧离子镀和磁控溅射镀的物理气相沉积技术，克服钽不易加工成型的问题。同时，当人工关节制品为人工关节柄时，钽复合镀层中掺杂银、锌金属，目的是促进愈合速度及抗感染能力。为了克服人工关节面在镀层表面易产生裂纹并容易脱落的问题，选择具有高延展性的氮化钽，使之不会产生裂纹与脱落。为了再增强人工关节面强度，在镀膜同时充入乙炔-氮气，在关节表面形成炭氮化钽(TaNC)膜层，同时炭成份又具有自润滑性，能够增加使用寿命。为了使人工关节颈更好固定，使用前，将人工关节降温，当植入人体后，材料自然复原，对植入面四周形成加压固定，同时压力还可以刺激骨质生长。

本发明制造的人工关节制品，生物相容性高、耐摩擦、抗感染能力强，具有自润滑性不易产生裂纹与脱落，使用寿命长，可以刺激骨质生长。

附图说明

通过下面结合附图的详细描述，本发明所述的目的、方案将变得显而易见。

图1为本发明实施例1的结构示意图；

图2为本发明实施例2的结构示意图；

图3为本发明实施例3的结构示意图；

图4为本发明人工关节的结构示意图。

附图中，1为最内层镀层，2为中间镀层，3为最外层镀层，4为基材，5为人工关节面，6为人工关节颈，7为人工关节柄。

具体实施方式

以下将结合实施例及图1-4对本发明作进一步详细说明。

实施例1

如图1、图4所示的一种抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节柄，包括基材4、镀层，所述镀层包括作为最内层镀层1的钛合金镀层、作为中间镀层2的纯钽镀层、作为最外层镀层3的钽银锌合金镀层，由内向外分别镀在基材外侧，其中中间镀层与最内层镀层间还含有钛钽合金混镀层，总厚度为300nm。其中以重量百分比计，钽：银：锌＝97％：1.5％：1.5％。

制造方法包括：步骤A：将被镀基材进行离子清洗，清洗后烘烤25-35分钟，干燥后装炉；步骤B：镀制：反应室抽真空至5×10^-3Pa，直流电源电流13-15A，多弧离子镀钛合金10-15分钟，开启钽靶，采用磁控溅射或多弧离子镀钽，混镀5分钟后，关闭钛靶仅保留钽靶，磁控溅射镀钽银锌合金镀层40-60分钟，冷却出炉。其中掺杂银、锌金属，目的是促进愈合速度及抗感染能力。

实施例2

如图2、图4所示的一种抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节面，包括基材4、镀层，所述镀层包括作为最内层镀层1的钴铬合金镀层、作为中间镀层2的纯钽镀层、作为最外层镀层3的炭氮化钽镀层，由内向外分别镀在基材外侧，其中中间镀层与最内层镀层间还含有钴铬钽合金混镀层，总厚度为1000nm。

制造方法包括：步骤A：将被镀基材进行离子清洗，清洗后烘烤25-35分钟，干燥后装炉；步骤B：镀制：反应室抽真空至5×10^-3Pa，直流电源电流13-15A，多弧离子镀钴铬合金10-15分钟，开启钽靶，采用磁控溅射或多弧离子镀钽，混镀5分钟后，关闭钴铬靶仅保留钽靶，在镀膜同时充入乙炔-氮气，磁控溅射镀炭氮化钽(TaNC)镀层40-60分钟，冷却出炉。其中形成的炭氮化钽(TaNC)膜层中具有自润滑性，能够增加使用寿命。

实施例3

如图3、图4所示的一种抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节颈下部处理方法，其中，人工关节颈及柄上端的基材使用开孔的钛-镍合金，在钛-镍合金表面镀钽，形成多孔镀钽的钛镍合金，镀钽膜层中掺杂有微量锶元素，以重量百分比计锶含量为1％。使用前，将人工关节用0-4度冰水冷却降温，使得人工关节颈变软；植入人体后，人工关节颈及柄上端材料由于体温自然复原，对植入面四周形成加压固定，同时压力还可以刺激骨质生长。

试验例

对人工关节进行耐腐蚀性、生物相容性抗菌性、老化程度、结合力程度测试，具体方法及结果如下：

试验例1、盐雾试验

试验溶液：试验溶液采用氯化钠(分析纯)和去离子水配置，其浓度为(5±0.1％)(质量百分比)，雾化后的收集液，除挡板挡回部分外，不得重复使用；

试验条件：箱体内的温度35±2℃；饱和压力桶内温度47±1℃；饱和桶压力1Kgf；喷雾量：在工作空间任意位置，用面积为80cm²的漏斗收集连续雾化16h的盐雾沉降量，平均每小时应收集到1.0～2.0mL的溶液；

试验检测：根据连续雾化时间要求设置定时器为500小时，并打开定时器的开关，喷雾停止后30分钟内进行观察。将被测试件从盐雾箱中取出，在室内空气中自然干燥0.5h～1h；然后用温度不超过35℃的干净流动水将被测试样小心清洗，以去除试样表面残留的的盐雾溶液，接着以距试样30cm处压强不超过200Kpa的空气吹干。

试验结果：检查外观的缺陷情况，本发明人工关节经500小时5％NacCl喷雾检测后无点蚀、裂纹、气泡等分布，和试验前保持一致，即达到500小时不脱模的效果，不老化。

试验例2、草酸试验

试验溶液：试验溶液采用草酸(分析纯)和去离子水配置，其浓度为(10±0.1％)(质量百分比)，雾化后的收集液，除挡板挡回部分外，不得重复使用；

试验条件：人工关节作为阳极，倒入10％草酸溶液，以不锈钢杯作为阴极，接通电路。电流密度1A/cm²指，浸蚀时间24小时，浸蚀溶液温度20-50℃；

试验处理：浸蚀后用水冲洗干燥，显微镜下观察样品表面。

试验结果：检查外观的沟状组织、凹坑或缺陷情况，本发明人工关节经24小时10％草酸浸蚀后无沟状组织、凹坑或缺陷等分布，和试验前保持一致，即达到24小时无膜层脱落，说明其耐腐蚀性极强。

试验例3、结合力试验

试验方法：用刀口宽约10-12mm的百格刀横向与纵向，在样品表面划10×10个正方形小网格，以1mm为间隔，每一条划线深及基材；用软毛刷向格阵图形的两对角线轻轻向后5次向前5次刷样品表面；用3M胶带牢牢粘住被测试的小网格，并用橡皮擦用力擦拭胶带以加大胶带与被测区域的接触面积及力度；用手抓住胶带一端，在垂直方向迅速扯下胶带，用放大镜观察表面。

试验结果：观察发生脱落的十字交叉切割区的表面外观，切口边缘是否光滑，格子边缘是否有脱落，是否有镀层脱落。观察结果为膜层脱落小于3％。

试验例4、抗菌试验

试件材料：上述实施例1、2、3制备的人工关节。

试件细菌：变形链球菌(ATCC25175)

试件制剂：乳酪消化大豆胨琼脂培养基(TSA)，乳酪消化大豆胨肉汤(TSB),人工唾液(pH值为7.0)，Tris-HCL缓冲液；

试验方法：细菌的复苏、活化：取标准菌冻干菌种管，在无菌操作条件下打开，用吸管吸取适量TSB加入溶解，反复吹吸数次，使菌种融化分散，吸取少许菌种悬液接种于TSB培养液和TSA平板内，在80％N2，10％H2，10％CO2的条件下,置于37℃恒温箱培养48h，光学显微镜下对细菌进行观察，以检查菌种是否纯正。用无菌接种环刮取平板上的细菌，并接种于蛋白胨大豆肉汤，生长至稳定期后，以2000×g离心15分钟分离细菌，用3mL 50mmol/L的Tris-HCL缓冲液冲洗2次(pH为7.2)，细菌悬浮在缓冲液中，用比浊仪比浊，调整浓度至1.5×10⁵CFU/mL。试件先用无菌NaCl溶液、蒸馏水洗涤几次，取0.2mL的菌液分别滴在含镀层的样品上，表面覆盖灭菌的聚乙烯薄膜，铺平使菌液均匀分布在钛板表面。置于灭菌皿中于37℃恒温培养箱中培养24小时。取出试件后用含20mL培养液反复洗脱试件和覆盖膜，洗脱完毕后，取0.1mL稀释10、100、1000、lx104、1x105、lx106倍，形成6个浓度梯度。每个梯度的取1mL于TSA培养皿中，放到培养箱中培养24h观察各个梯度的菌落数，选出适合梯度的培养皿，进行菌落数的计算。

试验结果：抗菌率的计算公式为：

抗菌率＝(对照组菌落数——实验组菌落数)/对照组菌落数×100％，抗菌率均大于98％。

试验例5、相容性试验

试验方法：取BCA蛋白试剂盒中标准样品，按照说明说配置不同浓度的标准液，分别取25ul各组标转液，加入新的96孔板中，加入200U1BCA蛋白试剂盒显色剂，振动20s，将细胞培养板至于37℃孵育30min，去除培养板，冷却至室温，用酶标仪于562nm处读数，测定0D值，每组重复3次以上，结合标准液的给定浓度，拟合蛋白浓度与0D值之间的函数曲线。将实施例1样品放入24孔板，加入含20％FBS的DMEM培养基0.5ml，37℃孵育24小时，然后取出各组试件，放置到新的24孔板中，PBS冲洗3次，加入0.2％Triton-X100 0.5ml裂解材料表面蛋白，置于4℃冰箱过夜后，分别吸取25ul裂解液，加入新的96孔板中，加入200U1BCA蛋白试剂盒显色剂，振动20秒，将细胞培养板至于37℃孵育30inin，去除培养板，冷却至室温；

试验结果：用酶标仪于562nm处读数，测定0D值。根据拟合的函数计算各种样品的吸附蛋白量，细胞粘附率大于110％。

以上试验说明人工关节对于蛋白具有更好的吸附能力，有着良好生物相容性；并且抗菌性能强，结合力强，并且耐腐蚀性好，不易老化。

试验6、关节面显微硬度试验：

选用显微硬度测试仪，在镀炭氮化钽的硅片表面进行压力试验，显微硬度(HV)大于3500。

上文对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。

Claims (9)

1.一种抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节制品，包括人工关节面、人工关节颈、人工关节柄，所述人工关节面、人工关节柄分别包括基材、镀层，其特征在于，所述镀层包括作为最内层镀层的钛合金镀层或钴铬合金镀层、作为中间镀层的纯钽镀层、作为最外层镀层的钽复合镀层，由内向外分别镀在基材外侧，中间镀层与最内层镀层间还含混镀层；所述人工关节颈及柄上端为多孔镀钽的钛镍合金，钽膜层中掺杂微量锶元素。

2.根据权利要求1所述的人工关节制品，其特征在于，所述最内层镀层厚度大于50nm、中间镀层厚度大于50nm、最外层镀层厚度大于50nm，总厚度大于150nm，关节柄与颈部镀层优选300nm，关节面镀层优选1000nm。

3.根据权利要求1-2任一项所述的人工关节制品，其特征在于，所述人工关节面的钽复合镀层为炭氮化钽镀层。

4.根据权利要求1-3任一项所述的人工关节制品，其特征在于，所述人工关节柄的钽复合镀层为钽银锌合金，其中以重量百分比计，钽：银：锌＝96-98％：1-2％：1-2％，优选钽：银：锌＝97％：1.5％：1.5％。

5.根据权利要求1-4任一项所述的人工关节制品，其特征在于，所述人工关节颈及柄上端为多孔镀钽的钛镍合金，镀钽膜层中掺杂有微量锶元素，以重量百分比计锶含量在0.01-2％，优选1％。

6.一种抗感染、耐摩擦、生物相容性高的人工关节制品的制造方法，采用多弧离子镀及磁控溅射镀的物理气相沉积方法，包括：步骤A：将被镀基材进行离子清洗，清洗后烘烤25-35分钟，干燥后装炉；步骤B：镀制：反应室抽真空至5×10^-3Pa，充入氩气，直流电源电流13-15A，多弧离子镀钛或钴铬合金打底10-15分钟，开启钽靶，采用磁控溅射或多弧离子镀钽，混镀5分钟后，关闭钛靶或钴铬靶仅保留钽靶，磁控溅射镀钽复合层40-60分钟，冷却出炉。

7.根据权利要求6所述的制造方法，其特征在于，在镀膜同时充入乙炔-氮气。

8.根据权利要求6-7任一项所述的制造方法，其特征在于，所述人工关节面的钽复合镀层为炭氮化钽镀层。

9.根据权利要求6-8任一项所述的制造方法，其特征在于，所述人工关节柄的钽复合镀层为钽银锌合金，其中以重量百分比计，钽：银：锌＝96-98％：1-2％：1-2％，优选钽：银：锌＝97％：1.5％：1.5％。