CN106478519B - 一种2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑甲基‑4‑氨基‑6‑氯嘧啶的制备方法，以4,6‑二羟基‑2‑甲基嘧啶、三氯氧磷、氨化试剂等为原料，经过两步反应得到目的产物2‑甲基‑4‑氨基‑6‑氯嘧啶。本发明操作简便，综合收率为81％以上，较现有68％左右的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本，适合工业化规模生产。

Description

一种2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的制备方法。
背景技术
达沙替尼属多酪氨酸激酶抑制剂，用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。
2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶,分子式为C5H6ClN3，密度为1.35g/cm3，英文名称为6-Chloro-2-methylpyrimidin-4-amine,它是达沙替尼的一个重要中间体。
如后续对比实施例1和2所述，现有技术中，2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的合成工艺收率仅有68％，操作复杂，反应困难，收率低，经济效益和环境影响都不佳。
发明内容
针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提供一种操作简便、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的制备方法。
根据实施例，如以下合成路线所示，本发明提供的一种2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
1)4,6-二羟基-2-甲基嘧啶加入氯化试剂和乙腈的混合溶液中，反应在70℃下搅拌，反应完成后。减压蒸馏多余的氯化试剂，剩余物倒入冰水中，过滤析出的固体，过柱纯化，制得固体4,6-二氯-2-甲基嘧啶。
2)将4,6-二氯-2-甲基嘧啶加入适量氨化试剂中，40-50℃下搅拌直至反应完成，反应冷却至室温，过滤，用石油醚洗，过滤，减压烘干，制得固体2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶。
步骤1)中，4,6-二羟基-2-甲基嘧啶与氯化试剂的摩尔比为1∶2～4；
步骤1)中，4,6-二羟基-2-甲基嘧啶的羟基转化为氯，所用氯化试剂包括但不限于氯化亚砜和氧氯化磷。
步骤2)中，4,6-二氯-2-甲基嘧啶氨化，所用氨化溶剂包括但不限于氨水、氨的甲醇溶剂、氨的乙醇溶剂、氨的四氢呋喃溶液，以及氨水和四氢呋喃混合溶液。
经检测，核磁谱图如下，可以确定最终产物为2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶。1H NMR(DMSO,400MHz,)2.277(s,3H),6.252(s,1H),7.087(br s,2H)
随后的实施例和对比实施例可以证明，本发明具有如下有益效果：
1)本发明的综合收率为81％以上，较现有合成工艺68％左右的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。
2)相比对比实施例1：本发明优化了制备工艺，极大地简化了反应过程和后处理过程，不用高压釜，操作简单，大大降低了生产成本。
3)相比对比实施例2：本发明合成工艺没有使用昂贵的4,6-二羟基-2-甲基嘧啶，使用了价格低廉的4,6-二羟基-2-甲基嘧啶为原料，大大降低了原料成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：4,6-二氯-2-甲基嘧啶的合成
4,6-二羟基-2-甲基嘧啶(5.0g，0.04mol)加入三氯氧磷(18.4g，0.12mol)和乙腈的混合溶液中，反应在60℃下搅拌3小时，点板确认原料点消失。减压蒸馏多余的三氯氧磷，剩余物倒入50g冰水中，过滤析出的固体，过柱纯化，得6g(收率：92％)固体。
经核磁检测，核磁谱图如下，该固体可确定为4,6-二氯-2-甲基嘧啶。
1H NMR(CDCl3,400MHz):d 2.63(s,3H,CH3),7.17[s,1H,H(5)]。
第二步：2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的合成
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶(50g，0.31mol)和氨水(0.5L)加入1L反应瓶中，40℃下搅拌5小时，反应冷却至室温，过滤，用石油醚(100ml)洗，过滤，减压烘干得白色固体2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶(39.2g，收率：89％)。
经核磁检测，核磁谱图如下，白色固体可确定为2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶。
1H NMR(DMSO,400MHz,)2.277(s,3H),6.252(s,1H),7.087(brs,2H)；
经测算，本对比实施例中，两步反应的总收率为81％。
实施例2
第一步：4,6-二氯-2-甲基嘧啶的合成
4,6-二羟基-2-甲基嘧啶(5.0g，0.04mol)加入三氯氧磷(12.26g，0.08mol)和乙腈的混合溶液中，反应在70℃下搅拌3小时，点板确认原料点消失。减压蒸馏多余的三氯氧磷，剩余物倒入50g冰水中，过滤析出的固体，过柱纯化得5.8g(收率：90％)固体。
经核磁检测，该固体可确定为4,6-二氯-2-甲基嘧啶。
第二步：2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的合成
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶(50g，0.31mol)和氨水和四氢呋喃混合溶液(0.5L)加入1L反应瓶中，45℃下搅拌5小时，反应冷却至室温，过滤，用石油醚(100ml)洗，过滤，减压烘干得白色固体2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶(40.1g，收率：90％)。
经核磁检测，白色固体可确定为2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶。
经测算，本对比实施例中，两步反应的总收率为81％。
实施例3
第一步：4,6-二氯-2-甲基嘧啶的合成
4,6-二羟基-2-甲基嘧啶(5.0g，0.04mol)加入氯化亚砜(18.9g，0.16mol)和乙腈的混合溶液中，反应在80℃下搅拌3小时，点板确认原料点消失。减压蒸馏多余的氯化亚砜，剩余物倒入50g冰水中，过滤析出的固体，过柱纯化得6.1g(收率：94％)固体。
经核磁检测，该固体可确定为4,6-二氯-2-甲基嘧啶。
第二步：2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的合成
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶(50g，0.31mol)和氨的甲醇溶液(0.5L)加入1L反应瓶中，50℃下搅拌5小时，反应冷却至室温，过滤，用石油醚(100ml)洗，过滤，减压烘干得白色固体2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶(40.9g，收率：92％)。
经核磁检测，白色固体可确定为2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶。
此外，该步骤中，发明人将氨化溶剂替换为0.5L的氨的乙醇溶剂或氨的四氢呋喃溶液，其余条件不变，实验结果相同。
经测算，本对比实施例中，两步反应的总收率为86.5％。
对比实施例1
该反应条件苛刻，还需要用高压釜。
本对比实施例的合成路线如下：
第一步：4,6-二氯-2-甲基嘧啶的合成
4,6-二羟基-2-甲基嘧啶(5.0g，0.04mol)加入三氯氧磷(30ml)中，反应在140℃下搅拌3小时。减压蒸馏多余的三氯氧磷，剩余物倒入50g冰水中，过滤析出的固体，过柱纯化得5.4g(收率：84％)固体4,6-二氯-2-甲基嘧啶。
经核磁检测，该固体可确定为4,6-二氯-2-甲基嘧啶。
第二步：2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的合成
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶(400g，2.45mol)和氨水(2.8L)加入高压釜中，90℃下反应5小时，反应冷却至室温，过滤，依次用水(200ml)和正己烷(200ml)洗，过滤，减压烘干得白色固体2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶(290g，收率：82％)。
经LCMS检测，白色固体可确定为2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶。
经测算，本对比实施例中，两步反应的总收率为68.9％。
对比实施例2
这条路线的原料价格昂贵。
本对比实施例的合成路线如下：
2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶(5g)加入三氯氧磷(50ml)中加热到80℃反应1小时，加入几滴DMF，反应加热到105℃，3小时后形成橘色溶液。反应冷却，旋干，加甲苯再带一次，剩余物加到用冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，干燥，旋干得一个黄色固体(3g，收率：68％)。
经核磁检测，黄色固体可确定为2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶。

Claims (1)

1.一种2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)4,6-二羟基-2-甲基嘧啶加入氯化亚砜和乙腈的混合溶液中，在60-80℃下搅拌，反应完成后，减压蒸馏多余的氯化亚砜，剩余物倒入冰水中，过滤析出的固体，过柱纯化，制得固体4,6-二氯-2-甲基嘧啶；
2)将4,6-二氯-2-甲基嘧啶加入适量氨化试剂中，40-50℃下搅拌直至反应完成，冷却至室温，过滤，用石油醚洗，过滤，减压烘干，制得固体2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶；所述氨化试剂为氨水，或氨水和四氢呋喃混合溶液；
步骤1)中，4,6-二羟基-2-甲基嘧啶与氯化试剂的摩尔比为1∶2～4。
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