CN106478485B - 一种吲哚甘氨酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吲哚甘氨酸的合成新方法，以吲哚1、酰胺基丙二酸酯2和氧化剂为原料，有机溶剂中氮气保护下加热至60‑100℃发生交叉脱氢偶联反应，得到取代的吲哚甘氨酸衍生物3，将所得产物在碱性条件下处理经水解脱羧得到4，再将4在碱性条件下水解脱保护，经酸化得到最终吲哚甘氨酸产物5。本发明采用吲哚、酰胺基丙二酸酯和氧化剂为原料，原料便宜易得，底物范围很广，官能团兼容性好，各种取代的吲哚和酰胺基丙二酸酯都能以较好的产率获得最终的吲哚甘氨酸。该方法具有合成路线短，反应原料低毒，分离提纯方便等许多优点，在合成这一类化合物上具有重要的实际应用价值。

Description

一种吲哚甘氨酸的合成方法
技术领域
本发明属于有机化工领域，特别涉及一种吲哚氨基酸的合成新方法。
背景技术
吲哚甘氨酸是天然产物合成[J.Nat.Prod.1998,61,660.；J.Nat.Prod. 2000,63,447.；Org.Lett.2000,2,3027.]和药物合成[J.Med.Chem.1988, 31,1244.；Organic&Biomolecular Chemistry,2014,12,8308-17.；Chem. Commun.2013,49,2575-2577.]的重要中间体和结构单元，其合成方法得到了一定的关注。吲哚甘氨酸还广泛存在于很多吲哚生物碱中如 dragmacidins[Org.Lett.2000,2,3027.]和hamacanthins[Tetrahedron,2005,61,2309.]。吲哚甘氨酸现有的合成方法如下：
方法一、[Chem.Eur.J.2014,20,245-252.]文献报道了用2-氧代-2- 吲哚酸和甲酸铵于反应管中，在N2保护条件下用注射器加入MeOH溶液并搅拌2 分钟，然后加入甲酸与三乙胺的共沸物，加热至80℃搅拌12h。再将反应混合物冷却到室温，所得沉淀滤出并用甲醇洗涤，得到2-氨基-2-苯基乙酸。
该条件下直接还原胺化产率较高，但是所用催化剂环金属铱配合物(a)难以合成且催化剂比较昂贵。
方法二、[J.Org.Chem,2002,67,24.]报道了用2-氧代-2-吲哚酸和甲酸铵在[RhCp*Cl2]2催化下的还原胺化来制备吲哚甘氨酸。该反应以MeOH为溶剂 80℃开始反应，反应时间为72h，反应结束时产生大量沉淀，过滤、洗涤、干燥得到对应的甘氨酸。
该反应时间较长，所用催化剂比较昂贵。
方法三、[Org.Biomol.Chem.2013,11,1149-1166.]文献报道了通过吲哚先和草酰氯反应，然后酯化得到吲哚加酸之II，再和羟胺反应生成相应的肟酸III，III经NaBH4还原得到最终的吲哚甘氨酸盐。
该反应操作步骤过多，路线相对繁琐。
方法四、[Tetrahedron.1998,44,5389-5401.]文献中介绍了席夫碱和吲哚在-78℃条件下先得到原料吲哚衍生物，这步产率较低，只有38％。再将该衍生物用HCl酸化在乙醚中室温搅拌4小时后，乙醚层用水萃取合并水层，然后在4℃条件下加入LiOH·H2O，室温下搅拌制止固体溶解，加入HCl酸化PH至中性，静止一夜，过滤、水洗涤、粗产品用H2O：乙醇＝2:1重结晶，得到吲哚甘氨酸产物。
该方法第一步需要很低的温度，而且需要低价钛试剂，操作不方便。
方法五、[Synthetic Communications.2009,39,3459-3470.]文献中介绍了在DMF中用LiCl水解吲哚甲酸甲酯I，微波照射10min反应结束后用NaOH 碱化至PH为10，再用乙酸乙酯萃取，HCl酸化，得到的粗产物在乙醇中结晶纯化，或者是柱层析得到产物吲哚甘氨酸。
这一反应原料吲哚甲酸甲酸酯还需要通过各种前体a、b、c还原得到。
以上这些方法操作步骤过多，路线相对繁琐。
发明内容
吲哚氨基酸传统的合成步骤一般较多，现有技术大部分是利用烷基胺或者苯胺基取代甘氨酸衍生物和吲哚的交叉偶联反应来制备吲哚氨基酸衍生物，但采用该方法想通过断裂C-N键水解成氨基酸非常困难，在强酸下或许可以断裂 C-N，但是会破坏吲哚环自身的结构。本发明所解决的技术问题在于针对现有技术存在的不足，提供了一种工艺简单，反应条件温和，适合工业生产的高效合成吲哚甘氨酸的新方法。
本发明首次选用酰胺基丙二酸酯与吲哚类化合物进行交叉偶联反应，再通过水解脱羧基脱保护，提供了一种合成吲哚甘氨酸的新方法。该方法特征步骤如下：
步骤(1)：以吲哚衍生物1和酰胺基丙二酸酯2为原料，在氧化剂存在下氮气保护发生反应，得到吲哚甘氨酸衍生物3，其合成路线如下：
R1包括H，5-OMe，7-CH3，4-CH3，5-Cl，5-Br，5-CN，5-NO2，2-CH3，2-CO2Et， 6-Cl，2-Me；
R2包括-H，-CH3；
R3包括Ac，Boc，Cbz，COCF3；
步骤(2)：吲哚甘氨酸衍生物3先在碱性条件下经水解，再加酸酸化脱羧得到N-保护的吲哚甘氨酸衍生物4；
步骤(3)：将N-保护的吲哚甘氨酸衍生物4在碱性条件下水解脱保护，再经酸化最终得到吲哚甘氨酸产物5。
其中，步骤(1)所用氧化剂为不同的铜盐：醋酸铜、硝酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜或者三氟甲磺酸铜，氧化剂用量为吲哚摩尔数的2.5倍。所述反应条件为：在N2保护条件下加热至60-100℃进行反应，反应时间为3-18小时，原料吲哚：酰胺基丙二酸酯：氧化剂的摩尔比＝1：1.25：2.5。合成所用的溶剂为：乙醇、甲苯、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、THF。
其中，步骤(2)中第一步所用的碱为NaOH，KOH或LiOH，其用量为吲哚甘氨酸衍生物3的2-10倍；所用的溶剂为乙醇、甲醇或THF和水的混合溶剂，其体积比为1:1；水解温度为0-100℃；第二步酸化脱羧所用的酸为HCl，H3PO4， HCOOH，CH3COOH,(COOH)2，酸化温度为0-60℃，其用量为吲哚甘氨酸衍生物4-10 倍；
其中，步骤(3)中第一步所用的碱为NaOH，KOH或LiOH，其用量为吲哚甘氨酸衍生物4的2-5倍，水解温度为0-60℃；第二步所用的酸为CH3COOH、CF3COOH，其用量为吲哚甘氨酸衍生物4的1-5倍。
本发明的有益效果：本发明首次采用不同的铜盐做氧化剂，将酰胺基丙二酸酯2应用于吲哚类化合物的交叉脱氢偶联反应中制得吲哚甘氨酸衍生物3，将得到的吲哚甘氨酸衍生物3直接水解脱羧脱保护可以直接制备吲哚甘氨酸化合物5。该方法脱保护是一种非常便捷的方法，与现有技术中的制备方法相比，具有反应原料低毒，步骤少，反应条件温和，反应时间短，氧化剂便宜易得等许多优点，在合成这一类化合物上具有重要的实际应用价值。此外，本发明无论是带有吸电子基的吲哚还是带有给电子基的吲哚，都与酰胺基丙二酸酯获得了一定量的目标产物吲哚氨基酸，说明该反应体系适用性广，能兼容各种官能团。
附图说明
图1、图2为化合物3aa的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图3、图4为化合物3ab的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图5、图6为化合物3ac的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图7、图8为化合物3ad的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图9、图10为化合物3ae的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图11、图12为化合物3af的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图13、图14为化合物3ag的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图15、图16为化合物3ah的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图17、图18为化合物3ai的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图19、图20为化合物3aj的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图21、图22为化合物3ak的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图23、图24为化合物3ba的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图25、图26为化合物3ca的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz, CDCl3)谱图；
图27、图28为化合物4a的1H-NMR(300MHz,DMSO)谱图和13C-NMR(75MHz, DMSO)谱图；
图29、图30为化合物4b的1H-NMR(300MHz,DMSO)谱图和13C-NMR(75MHz, DMSO)谱图；
图31、图32为化合物4c的1H-NMR(300MHz,DMSO)谱图和13C-NMR(75MHz, DMSO)谱图；
图33、图34为化合物5a的1H-NMR(300MHz,D2O-NaOH)谱图和13C-NMR(75 MHz,D2O-NaOH)谱图；
具体实施方式
本发明下面结合实施例作进一步详述：
实施例1：
以吲哚、叔丁氧羰基氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:叔丁氧羰基氨基丙二酸二乙酯:醋酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂乙腈用量为3mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3aa。
对所得产物进行测试，测试所用的仪器为：AVANCE 300MHz型核磁共振仪 (Bruker公司，TMS为内标)；日本岛津LCMS-2020型质谱仪；SGW X-4显微熔点仪(温度计未经校正)。以下实施例测试方法与本实施例相同。
3aa:白色固体,mp 134-135℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(br,1H), 7.61-7.72(m,1H),7.56(d,J＝2.7Hz,1H),7.14(br,1H),7.00-7.10 (m,2H),6.46(s,1H),4.14-4.38(m,4H),1.41(s,9H),1.23(t,J＝7.1 Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.9,154.1,136.4,125.7,125.2,121.8, 120.3,119.6,111.5,80.4,65.5,62.7,28.4,14.1.
实施例2：
以吲哚、乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:乙酰氨基丙二酸二乙酯: 醋酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂THF用量为3mL，在N2保护条件下加热至 80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3ab。
3ab:白色固体,mp 159-160℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(br,1H), 7.67(d,J＝2.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.26-7.32 (m,1H),7.03-7.16(m,2H),4.17-4.39(m,4H),2.04(s,3H),1.24(t, J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.2,167.8,136.5,126.2, 125.0,121.6,119.9,119.5,111.9,108.9,65.3,62.8,23.1,14.0.
实施例3：
以吲哚、苄氧羰基氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:苄氧羰基氨基丙二酸二乙酯:硝酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂乙醇用量为2mL，在N2保护条件下加热至60℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3ac。
3ac:灰色固体,mp 111-112℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(br,1H), 7.60-7.73(m,2H),7.25-7.39(m,6H),7.02-7.18(m,2H),6.75(s,1H), 5.05(s,2H),4.11-4.36(m,4H),1.20(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ167.6,154.6,136.3,128.5,128.2,128.1,125.9,125.0, 121.8,120.0,119.8,111.7,109.5,67.0,65.6,62.9,14.0.
实施例4
以吲哚、三氟乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:三氟乙酰氨基丙二酸二乙酯:醋酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂甲苯用量为3mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3ad。
3ad:灰色固体,mp 143-144℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(br,1H), 8.23(s,1H),7.72(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.25-7.31(m,1H), 7.05-7.20(m,2H),4.19-4.44(m,4H),1.24(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR (75MHz,CDCl3)δ166.4,155.8(q,J2(C-F)＝38.2Hz),136.3,126.4,124.5, 122.3,120.2,119.3,115.5(q,J1(C-F)＝287.3Hz),112.0,107.2,65.2,63.7, 13.9.
实施例5
以吲哚、苯乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:苯乙酰氨基丙二酸二乙酯:醋酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂乙腈用量为3mL，在N2保护条件下加热至100℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3ae。
3ae:玫红色固体,mp 137-138℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71(s, 1H),7.41(d,J＝8.1Hz,3H),7.21-7.36(m,5H),6.93-7.05(m,3H), 4.07-4.31(m,4H),3.58(s,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ169.9,167.5,136.3,134.5,129.5,129.0,127.4,126.1, 124.8,121.5,119.8,119.4,111.9,108.7,65.1,62.8,43.5,13.9.
实施例6
以吲哚、丙烯甲酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:丙烯甲酰氨基丙二酸二乙酯:溴化亚铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂乙醇用量为3mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3af。
3af:黄色固体,mp 153-154℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85(br,1H), 7.74(s,1H),7.59(t,J＝4.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),6.96-7.09 (m,3H),5.84(s,1H),5.40(t,J＝1.2Hz,1H),4.15-4.38(m,4H),1.99 (s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.8,167.0, 139.1,136.4,126.4,124.9,121.5,121.1,119.6,119.5,111.9,108.6, 65.1,62.9,18.6,14.0.
实施例7
以吲哚、肉桂酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:肉桂酰氨基丙二酸二乙酯:醋酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂DMSO用量为3mL，在N2保护条件下加热至100℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3ag。
3ag:白色固体,mp 175-176℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H), 7.55-7.67(m,3H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.43-7.49(m,2H),7.33(t, J＝3.2Hz,3H),7.11-7.17(m,1H),6.98-7.06(m,2H),6.55(d,J＝15.6 Hz,1H),4.17-4.38(m,4H),1.22(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75MHz, CDCl3)δ167.8,164.7,142.3,136.5,134.6,130.0,128.9,128.1,126.4, 125.0,121.7,119.9,119.8,119.6,111.9,109.0,65.4,62.9,14.1.
实施例8
以吲哚、2,4-二戊烯甲酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:2,4-二戊烯甲酰氨基丙二酸二乙酯:醋酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂1,4-二氧六环用量为3mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3ah。
3ah:白色固体,mp 146-147℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.86(br,1H), 7.55-7.65(m,1H),7.36-7.55(m,2H),6.95-7.25(m,4H),5.98-6.23(m, 2H),5.90(d,J＝15.0Hz,1H),4.14-4.38(m,4H),1.82(d,J＝6.0Hz, 3H),1.21(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.8,165.2, 142.6,138.8,136.5,129.7,126.3,125.0,121.5,120.6,119.9,119.5,111.9,108.9,65.3,62.9,18.7,14.0.
实施例9
以吲哚、N-甲基-N-苯基-N-乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:N- 甲基-N-苯基-N-乙酰氨基丙二酸二乙酯:醋酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂乙醇用量为2mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3ai。
3ai:白色固体,mp 148-149℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(br,1H), 8.40(s,1H),7.55-7.63(m,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.15-7.28(m, 3H),7.08(td,J＝7.0Hz,0.9Hz,1H),6.98(t J＝7.1Hz,1H),6.75-6.88 (m,3H),4.13-4.36(m,4H),3.85(s,2H),3.05(s,3H),1.20(t,J＝7.1 Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.9,167.4,149.5,136.3,129.4,126.1, 124.9,121.8,119.8,119.7,118.9,113.7,111.9,109.0,64.8,62.8,58.9,39.9,14.0.
实施例10
以吲哚、N-甲基-N-乙酸乙酯-N-乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚: N-甲基-N-乙酸乙酯-N-乙酰氨基丙二酸二乙酯:三氟甲磺酸铜摩尔比为
1:1.25:2.5，溶剂乙腈用量为2mL，在N2保护条件下加热至60℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3aj。
3aj:黄色液体.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.79(br,1H), 7.57-7.68(m,2H),7.23(d,J＝7.1Hz,1H),7.00-7.12(m,2H),4.14-4.37 (m,6H),3.40(s,2H),3.24(s,2H),2.49(s,3H),1.18-1.29(m,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.6,169.9,167.6,136.4,125.9,125.1,121.8, 119.9,119.6,111.8,109.5,64.8,62.7,60.8,60.4,58.5,42.9,14.3, 14.0.
实施例11
以吲哚、环丙甲酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:环丙甲酰氨基丙二酸二乙酯:醋酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂DMF用量为2mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3ak。
3ak:黄色固体,mp 153-154℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(br,1H), 7.58-7.66(m,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J＝2.8Hz,1H),6.96-7.07(m, 3H),4.13-4.37(m,4H),1.51-1.61(m,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H), 0.89-0.96(m,2H),0.71-0.79(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.5, 167.8,136.4,126.2,125.0,121.5,119.8,119.4,111.8,109.1,65.3,62.8, 14.6,14.0,7.5.
实施例12
以6-氯吲哚、苯甲酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照6-氯吲哚:苯甲酰氨基丙二酸二乙酯:醋酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂DMSO用量为3mL，在N2
保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3ba。
3ba:白色固体,mp 180-181℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(br,1H), 8.13(s,1H),7.87(d,J＝7.0Hz,2H),7.55(tt,J＝7.3Hz,1.3Hz, 2H),7.42-7.51(m,3H),6.95(td,J＝8.7Hz,1.9Hz,2H),4.20-4.41(m, 4H),1.24(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.6,166.5, 136.9,133.3,132.3,128.9,127.4,127.3,127.1,123.4,120.9,120.1,111.7,108.4,65.5,63.1,14.1.
实施例13
以2-甲基吲哚、苯甲酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照2-甲基吲哚:苯甲酰氨基丙二酸二乙酯:醋酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂乙醇用量为3mL，在 N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3ca。
3ca:粉色固体,mp 142-143℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71(br,1H), 7.73(d,J＝7.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),7.39 (tt,J＝7.4Hz,1.3Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),6.84-7.01(m,3H),
4.07-4.28(m,4H),2.13(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ167.9,166.5,134.9,134.5,133.8,131.9,128.7,127.2, 126.7,121.0,119.6,118.8,111.1,104.9,66.3,62.8,14.0,13.7.
实施例14
以3aa为原料，按照3aa:LiOH摩尔比为1：5，溶剂EtOH-H2O(1：1)用量为2mL，在室温条件下搅拌，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在室温下加入草酸，其用量为3aa摩尔比的10倍，搅拌15分钟、过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4a。
4a:粉色固体,mp 137-138℃.1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.53(br,1H), 11.08(s,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.40 (m,3H),7.09(t,J＝7.1Hz,1H),7.00(t,J＝7.1Hz,1H),5.32(d, J＝7.8Hz,1H),1.40(s,9H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ173.0,155.4, 136.0,125.9,124.1,121.3,118.9,118.8,111.6,110.4,78.2,50.6,28.3.
实施例15
以3aa为原料，按照3aa:NaOH摩尔比为1：4，溶剂CH3OH-H2O(1：1)用量为2mL，在室温条件下搅拌，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在冰浴下加入浓HCl，其用量为3aa摩尔比的5倍，搅拌10分钟、过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4a。
实施例16
以3aa为原料，按照3aa:KOH摩尔比为1：2，溶剂H2O用量为2mL，在 100℃条件下搅拌，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在60℃下加入乙酸，其用量为3aa摩尔比的4倍，搅拌15分钟、过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4a。
实施例17
以3aa为原料，按照3aa:LiOH摩尔比为1：4，溶剂EtOH-H2O(1：1)用量为2mL，在60℃条件下搅拌，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在40℃下加入甲酸，其用量为3aa摩尔比的8倍，搅拌15分钟、过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4a。
实施例18
以3aa为原料，按照3aa:KOH摩尔比为1：4，溶剂THF-H2O(1：1)用量为 2mL，在室温条件下搅拌，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在0℃下加入乙酸，其用量为3aa的摩尔比6倍，搅拌15分钟、过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4a。
实施例19
以3ab为原料，按照3ab:LiOH摩尔比为1：4，溶剂H2O用量为2mL，在室温下反应，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在0℃下加入乙酸，其用量为3ab的摩尔比8倍，搅拌15分钟、过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4b。
4b:粉色固体,mp 197-198℃.1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.53(s,1H), 11.13(s,1H),8.45(d,J＝6.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.39 (d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.11(td,J＝7.1Hz,1.1 Hz,1H),7.02(td,J＝7.1Hz,1.0Hz,1H),5.50(d,J＝6.8Hz,1H), 1.87(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ172.6,169.2,136.2,125.8,124.3,121.5,119.1,118.9,111.6,110.0,49.4,22.2.
实施例20
以3ab为原料，按照3ab:NaOH摩尔比为1：4，溶剂EtOH-H2O(1：1)用量为2mL，在100℃条件下反应，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在室温下加入甲酸，其用量为3ab摩尔比的4倍，搅拌15分钟、过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4b。
实施例21
以3ab为原料，按照3ab:KOH摩尔比为1：5，溶剂CH3OH-H2O(1：1)用量为2mL，在0℃条件下反应，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在0℃下加入浓HCl,其用量为3ab摩尔比的8倍，搅拌15分钟、过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4b。
实施例22
以3ab为原料，按照3ab:NaOH摩尔比为1：4，溶剂THF-H2O(1：1)用量为2mL，在60℃条件下反应，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在40℃下加入磷酸，其用量为3ab摩尔比的8倍，搅拌15分钟、过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4b。
实施例23
以3ac为原料，按照3ac:LiOH摩尔比为1：5，溶剂CH3OH-H2O(1：1)用量为2mL，在室温条件下搅拌，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在0℃下加入浓盐酸，其用量为3ac摩尔比的7倍，搅拌15分钟，过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4c。
4c:粉色固体,mp 141-142℃.1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.63(s,1H), 11.11(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.41 (m,7H),7.10(t,J＝8.1Hz,1H),7.01(t,J＝7.1Hz,1H),5.39(d, J＝7.5Hz,1H),5.07(s,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ172.8,156.0, 137.1,136.1,128.4,127.8,127.7,125.9,124.2,121.4,119.0,118.9,111.6,110.0,65.5,51.1.
实施例24
以3ac为原料，按照3ac:NaOH摩尔比为1：4，溶剂H2O用量为2mL，在室温条件下搅拌，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在室温下加入甲酸，其用量为3ac摩尔比的8倍，搅拌15分钟，过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4c。
实施例25
以3ac为原料，按照3ac:LiOH摩尔比为1：6，溶剂EtOH-H2O(1：1)用量为2mL，在室温条件下搅拌，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在60℃下加入磷酸，其用量为3ac摩尔比的8倍,搅拌15分钟，过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4c。
实施例26
以3ac为原料，按照3ac:LiOH摩尔比为1：5，溶剂CH3OH-H2O(1：1)用量为2mL，在室温条件下搅拌，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在0℃下加入磷酸，其用量为3ac摩尔比的8倍，搅拌15分钟，过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4c。
实施例27
以3ac为原料，按照3ac:KOH摩尔比为1：4，溶剂THF-H2O(1：1)用量为 2mL，在100℃条件下搅拌，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，在室温下加入草酸，其用量为3ac摩尔比的8倍，搅拌15分钟，过滤、洗涤、干燥得到纯净产物4c。
实施例28
以4a为原料，按照4a:CF3COOH摩尔比为1：1，溶剂THF-H2O(4：1)用量为3mL，在室温条件下搅拌1h，真空旋蒸浓缩除去溶剂，再加入乙醇进行洗涤、真空悬蒸除去部分残余的三氟乙酸以及溶剂，所得固体为产物5a。
5a:灰色固体,mp 227-228℃.1H NMR(300MHz,D2O-NaOH)δ7.68(d, J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.20(t,J＝ 7.4Hz,1H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),4.54-4.76(m,1H)；13C NMR(75MHz, D2O-NaOH)δ181.7,136.2,125.2,123.4,121.7,119.1,118.8,115.7,111.8, 53.0.
实施例29
以4a为原料，按照4a:CF3COOH摩尔比为1：2，溶剂THF-H2O(4：1)用量为3mL，在0℃条件下搅拌6h，真空旋蒸浓缩除去溶剂，再加入乙醇进行洗涤、真空悬蒸除去部分残余的三氟乙酸以及溶剂，所得固体为产物5a。
实施例30
以4a为原料，按照4a:CH3COOH摩尔比为1：5，溶剂THF-H2O(4：1)用量为3mL，在60℃条件下搅拌0.5h，真空旋蒸浓缩除去溶剂，再加入乙醇进行洗涤、真空悬蒸除去部分残余的乙酸以及溶剂，所得固体为产物5a。
对比实施例1
以吲哚、叔丁氧羰基氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:叔丁氧羰基氨基丙二酸二乙酯:mCPBA摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂乙腈用量为3mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得不到吲哚甘氨酸衍生物。
对比实施例2
以吲哚、乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:乙酰氨基丙二酸二乙酯:FeCl3摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂THF用量为3mL，在N2保护条件下加热至80℃， TLC检测反应进行，得不到吲哚甘氨酸衍生物。

Claims (6)

1.一种吲哚甘氨酸的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：
(1)以吲哚衍生物(1)和酰胺基丙二酸酯(2)为原料，在氧化剂存在下氮气保护发生反应，通过交叉脱氢偶联反应合成吲哚甘氨酸衍生物(3)，具体合成路线如下：
R1为H，5-OMe，7-CH3，4-CH3，5-Cl，5-Br，5-CN，5-NO2，2-CH3，2-CO2Et，6-Cl，2-Me；
R2为-H，-CH3；
R3为Ac，Boc，Cbz，COCF3；
所用的氧化剂为醋酸铜、硝酸铜或者三氟甲磺酸铜；
(2)吲哚甘氨酸衍生物(3)先在碱性条件下经水解，再加酸酸化脱羧得到N-保护的吲哚甘氨酸衍生物(4)；
(3)再将N-保护的吲哚甘氨酸衍生物(4)在碱性条件下水解脱保护，经酸化得到最终吲哚甘氨酸产物(5)
2.如权利要求1所述的吲哚甘氨酸的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述N2保护下进行的反应条件为：在N2保护下加热至60-100℃，反应时间：3-18小时。
3.如权利要求1所述的吲哚甘氨酸的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述原料吲哚：酰胺基丙二酸酯：氧化剂的摩尔比＝1：1.25：2.5。
4.如权利要求1所述的吲哚甘氨酸的合成方法，其特征在于：步骤(1)所用的溶剂为乙醇、甲苯、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、乙腈或THF。
5.如权利要求1所述的吲哚甘氨酸的合成方法，其特征在于：步骤(2)水解所用的碱为NaOH，KOH或LiOH，按照摩尔比，其用量为吲哚甘氨酸衍生物(3)的2-10倍；所用的溶剂为乙醇、甲醇或THF和水的混合溶剂，其体积比为1:1，水解温度为0-100℃；酸化脱羧所用的酸为HCl，H3PO4，HCOOH，CH3COOH，(COOH)2，酸化温度为0-60℃，按照摩尔比，其用量为吲哚甘氨酸衍生物(3)的4-10倍。
6.如权利要求1所述的吲哚甘氨酸的合成方法，其特征在于：步骤(3)中水解脱保护所用的碱为NaOH，KOH或LiOH，按照摩尔比，其用量为吲哚甘氨酸衍生物(4)的2-10倍，水解温度为0-60℃；酸化所用的酸为CF3COOH、CH3COOH，按照摩尔比，其用量为吲哚甘氨酸衍生物(4)的1-5倍。
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