CN106467493A - 一种治疗缺血性脑卒中后遗症的化合物 - Google Patents

一种治疗缺血性脑卒中后遗症的化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于治疗缺血性脑卒中后遗症的化合物或其药学上可接受的盐：H‑(NH‑CHR1‑CO)‑(NH‑CHR2‑CO)‑(NH‑CHR3‑CO)‑(NH‑CHR4‑CO)‑(NH‑CHR5‑CO)‑(NH‑CHR6‑CO)‑(NH‑CHR7‑CO)‑OH (I)其中，R1‑R7如文中定义。本发明还提供包含该化合物的药物组合物以及其在制备一种用于治疗缺血性脑卒中后遗症的药物中的用途。本发明的化合物以及药物组合物具有良好的药理活性，能够明显改善缺血性脑卒中后遗症的症状。

Description

一种治疗缺血性脑卒中后遗症的化合物
技术领域
本发明涉及一种治疗缺血性脑卒中后遗症的药用化合物以及该化合物在制备用于治疗缺血性脑卒中后遗症的药物中的用途。
背景技术
脑卒中是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞造成血液循环障碍而引起脑组织损伤的一种疾病。缺血性脑卒中是指局部脑组织包括神经细胞、胶质细胞和血管由于血液供应缺乏而发生的坏死。引起缺血性脑卒中的根本原因是，供应脑部血液的颅外或颅内动脉中发生闭塞性病变而未能获得及时、充分的侧支循环，使周部脑组织的代谢需要与可能得到的血液供应之间发生供不应求所致。缺血性脑卒中的发病率高于出血性脑卒中，占脑卒中总数的60％～70％。颈内动脉和椎动脉闭塞和狭窄可引起缺血性脑卒中，年龄多在40岁以上，男性较女性多，严重者可引起死亡。
脑卒中后遗症是指脑卒中发病后存在的半身不遂或者语言障碍或口眼歪斜等症状，就叫做脑卒中后遗症。主要有偏瘫(半身不遂)、半侧肢体障碍、肢体麻木、偏盲、失语。或者交叉性瘫痪、交叉性感觉障碍、外眼肌麻痹、眼球震颤、构语困难、语言障碍、记忆力下降、口眼歪斜、吞咽困难、呛食呛水、共济失调、头晕头痛等症状。
按照20年前的调查数据推算，我国脑卒中每年新发病例约200万人，每年死于脑卒中超过150万人，脑卒中后存活者约有600～700万人。在存活的患者中，约75％～80％会留有不同程度的后遗症，其中重度残疾超过40％。约有1/4至1/3可能在2至5年内复发。随着近年我国居民生活水平的提高和生活方式的改变，脑卒中人群发病率还在不断上升。特别是由于医疗条件的改善和临床医疗技术的进步，卒中的病死率明显下降，但同时也导致了后遗症患病率大幅上升，造成更大的疾病负担。脑卒中已成为严重危害我国中老年人健康的主要疾病。
目前国内批准用于治疗缺血性脑卒中后遗症的药物有丁苯酞。丁苯酞氯化钠注射液，主要成份为丁苯酞，化学名称消旋-3-正丁基苯酞(简称丁苯酞或记作NBP)，用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。此药在发病后48小时内开始给药。静脉滴注，每日2次，每次25mg(100ml)，每次滴注时间不少于50分钟，两次用药时间间隔不少于6小时，疗程14天。PVC输液器对丁苯酞有明显的吸附作用，故输注本品时仅允许使用PE输液器。本品在发病48小时后开始给药的疗效、安全性尚无研究数据。丁苯酞软胶囊，适应症为用于治轻、中度急性缺血性脑卒中。0.1g规格空腹口服，一次2粒(0.2克)，一日四次，十至十二天为一疗程，或遵医嘱。不良反应可见转氨酶轻度升高，根据部分随访观察的病例，停药后可恢复正常。偶见恶心、腹部不适、皮疹及精神症状等。
另外，阿司匹林也被用于治疗缺血性脑卒中后遗症。阿司匹林通用名为乙酰水杨酸，是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成。但阿司匹林治疗缺血性脑卒中后遗症的疗效并不显著，且有多种不良反应。因此，在使用阿司匹林治疗各种疾病的时，要严密监视其不良反应。
因此，目前发明一种新的治疗缺血性脑卒中后遗症的药用物质仍是当前社会的重大需要。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种用于治疗缺血性脑卒中后遗症的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物如下式所述：
H-(NH-CHR1-CO)-(NH-CHR2-CO)-(NH-CHR3-CO)-(NH-CHR4-CO)-(NH-CHR5-CO)-(NH-CHR6-CO)-(NH-CHR7-CO)-OH (I)
其中，R1-R7各自独立地选自任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷硫基；其中所述取代是指被选自以下基团中的一个或多个取代：卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；其中，所述任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基中的取代是指被选自以下基团中的一个或多个取代：羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、羧基。
优选地，本发明提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
H-(NH-CHR1-CO)-(NH-CHR2-CO)-(NH-CHR3-CO)-(NH-CHR4-CO)-(NH-CHR5-CO)-(NH-CHR6-CO)-(NH-CHR7-CO)-OH (I)
其中，R1、R4和R6各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R2为任选取代的五元至十元杂芳基取代的C1-C6烷基，所述取代是指被卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、硝基或氰基取代；
R3为卤素、羟基、巯基、或氨基取代的C1-C6烷基；
R5为氨基甲酰基取代C1-C6烷基；
R7为任选取代的C6-C14芳基取代的C1-C6烷基，所述取代是指被卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、硝基或氰基取代。
一方面，本发明提供制备通式(I)所示化合物的方法：该方法采用现有技术中常规的聚合方法，尤其是固相合成方法，使多个单体单元之间通过缩合反应连接在一起并最终生成期望的化合物。
一方面，本发明提供包含通式(I)所示化合物的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本发明的化合物，和任选的药学上可接受的载体。
一方面，本发明还提供本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制备用于治疗缺血性脑卒中后遗症的药物中的用途。
附图简要说明
图1示出大鼠缺血1.5h再灌注模型在之后不同时间(观察至22周)的体重情况
图2示出大鼠缺血1.5h再灌注模型在之后不同时间(观察至22周)的神经行为学评分情况
图3示出式(III)化合物在大鼠缺血1.5h再灌注1周后开始持续给药4周的治疗作用(观察至22周)－体重情况
图4示出式(III)化合物在大鼠缺血1.5h再灌注1周后开始持续给药4周的治疗作用(观察至22周)－神经行为学评分情况
图5示出式(III)化合物在大鼠缺血1.5h再灌注2周后开始持续给药4周的治疗作用(观察至7周)－体重情况
图6示出式(III)化合物在大鼠缺血1.5h再灌注2周后开始持续给药4周的治疗作用(观察至7周)－神经行为学评分情况
图7示出大鼠脑梗塞损伤比例测定结果(缺血1.5h再灌注2周后开始持续给药4周的治疗)
图8示出大鼠脑梗塞损伤比例测定结果(缺血1.5h再灌注1周后开始持续给药4周的治疗)
具体实施方式
定义
如本文所使用，术语“烷基”是指含有指定碳原子数的直链或支链烷烃基，例如C1-C18烷基、C1-C12烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基等。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基等。
术语“烯基”是指含有指定碳原子数的直链或支链烯烃基，例如C2-C12烯基、C2-C6烯基、C2-C4烯基等。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基等。
术语“炔基”是指含有指定碳原子数的直链或支链炔烃基，例如C2-C12炔基、C2-C6炔基、C2-C4炔基等。炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
术语“环烷基”是指饱和的3-8元单环系统的烃基。环烷基的具体的例子包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
术语“芳基”是指含有6-14(优选6-10)个碳原子的单环芳基或稠合或非稠合的多环芳基。芳基的例子优选但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、5,6,7,8-四氢萘基、2,3-二氢苯并呋喃基等。
术语“杂芳基”是指含有1-4个杂原子作为环原子的五元至十元芳香环基团。杂原子选自氮、硫或氧。所述杂芳基可以是具有5-6个环原子的单环杂芳基，或者是具有7-10个环原子的双环杂芳基。杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
术语“烷硫基”是指-S-烷基。
术语“药学上可接受的盐”包括但不限于有机酸盐、无机酸盐、金属盐、铵盐以及本发明的化合物的内盐形式。其中，所述有机酸盐包括但不限于对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、丙二酸盐等；所述无机酸盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、亚硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐等；所述金属盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐、铁盐等。
术语“药学上可接受的载体”包括本领域常见的赋形剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、稳定剂、增溶剂、防腐剂等。
术语“预防”是指完全地或部分地预防疾病或其症状的发生。
术语“治疗”是指完全地或部分地稳定或治愈疾病或其症状，包括(a)缓解疾病的症状和(b)消除疾病的症状。
优选地，在本发明提供的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐中，R1-R7各自独立地选自任选取代的C1-C18烷基(优选C1-C12烷基、更优选C1-C6烷基、更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)、任选取代的C2-C12烯基(优选C2-C6烯基、更优选C2-C4烯基、更优选乙烯基、丙烯基、丁烯基)、任选取代的C2-C12炔基(优选C2-C6炔基、更优选C2-C4炔基、更优选乙炔基、丙炔基、丁炔基)、任选取代的C1-C18烷氧基(优选C1-12烷氧基、更优选C1-C6烷氧基、更优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基)、任选取代的C1-C18烷硫基(优选C1-C12烷硫基、更优选C1-C6烷硫基、更优选甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基)；其中，所述取代是指被被选自以下基团中的一个或多个取代：卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C14芳基或任选取代的五元至十元杂芳基；其中，所述任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C14芳基和任选取代的C6-C10杂芳基中的取代是指被选自以下基团中的一个或多个取代：羟基、巯基、氨基、硝基、氰基或羧基。
优选地，在本发明提供的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐中，R1-R7各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷硫基；其中，所述取代是指被选自以下基团中的一个或多个取代：卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C14芳基或任选取代的五元至十元杂芳基；其中，所述任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C14芳基和任选取代的五元至十元杂芳基中的取代是指被选自以下基团中的一个或多个取代：羟基、巯基、氨基、硝基、氰基或羧基。
优选地，在本发明提供的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐中，R1-R7各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷硫基；其中，所述R2任选地被五元至十元杂芳基取代；R3任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、硝基或氰基取代；R5任选地被羧基、氨基甲酰基取代；R7任选地被任选取代的C6-C14芳基取代，所述取代是指被卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、硝基或氰基取代。
优选地，在本发明提供的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐中，其中所述C6-C14芳基选自苯基、萘基、蒽基等；所述五元至十元杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基等。
优选地，在本发明提供的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐中，其中所述杂芳基选自五元至六元杂芳基。
优选地，在本发明提供的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐中，其中所述杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基或苯并噻唑基。
优选地，在本发明提供的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐中，其中所述芳基选自苯基、萘基或蒽基。
优选地，在本发明提供的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐中，其中，
所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基；
所述烯基选自乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；
所述炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
在本发明的优选的实施方式中，本发明的化合物的结构式为：
本发明的化合物可按照常规的有机化学合成方法制备。具体地说，可以采用本领域常规的固相合成方法制备本发明的化合物。以聚合树脂作为不溶性的固相载体，首先将氨基端保护的(例如保护基为Fmoc)第一个氨基酸共价连接在固相载体上。在碱性条件下，脱掉氨基的保护基。然后将氨基端同样保护的第二氨基酸的羧基与已接在固相载体的第一氨基酸的氨基发生缩合反应形成肽键。按照类似的步骤，在第二氨基酸的氨基端再连接其他的氨基酸，直至形成期望的肽链骨架。然后再选择合适的反应条件将肽链与树脂分离并去除肽链中仍然保留的其它保护基，经过纯化得到最终的产品。
本发明还提供了包含本发明的化合物的药物组合物，其包含至少一种本文描述的化合物和任选的药学上可接受的载体。为了制备包含本文描述的化合物的药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。其中，固体载体可以是用作赋形剂、稀释剂、甜味剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、片剂崩解剂、稳定剂、防腐剂或包封材料的一种或多种物质。液体载体可以是溶剂或液体分散介质。合适的固体载体包括但不限于例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、甘油酯及其混合物。
制备本发明的药物组合物的方法是已知的。以已知的方法制备本发明的药物组合物包括常规的混合、制粒、压片、包衣、溶解或冻干方法。
本发明的药物组合物可以通过各种途径施用于患者，例如口服、局部(例如外用)、全身、静脉、肌肉或粘膜途径。
根据施用的途径的不同，本发明的药物组合物可以制备成本领域常见的各种剂型，例如片剂、胶囊剂、丸剂、乳剂、注射剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、贴剂、粉针剂、悬浮剂、霜剂、气雾剂、滴剂、锭剂等。
在片剂中，将活性组分与具有必要结合能力的载体以适当的比例混合并压制成期望的形状和大小。在粉剂中，载体是与细分的活性组分混合的细分的固体。粉剂和片剂通常含有大约5或10％至大约70％的活性化合物。合适的载体包括例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
可以将本文描述的化合物配制用于肠胃外施用(例如通过注射)并且可以与添加的防腐剂存在于安瓶、预装注射器、小体积输液瓶或多剂量容器中的单位剂量形式中。组合物可以采用如油性或水性介质中的悬浮剂、溶液剂或乳剂的形式。或者，活性组分在使用之前可以是粉末形式，其通过无菌固体的无菌分离或通过溶液的冻干获得，用于由合适的介质例如无菌的无热原的水构成。
适用于口服使用的水性溶液可以通过将活性化合物溶解于水中并且按照需要添加合适的着色剂、甜味剂、防腐剂、稳定剂和/或增溶剂制备。
适用于口服使用的水性悬浮剂可以通过将细分的活性组分分散在具有粘性材料(例如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的悬浮剂)的水中。
为了局部施用于表皮，本文描述的化合物可以配制成软膏、乳膏或配制成透皮贴片。软膏和乳膏可以例如用添加有合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质配制。
还可以通过气溶胶制剂实现对呼吸道的施用，其中活性组分在具有合适的推进剂(诸如氯氟烃(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合适的气体)的加压包装中提供。气溶胶还可以方便地包含表面活性剂(诸如卵磷脂)。药物的剂量可以通过定量阀来控制。
此外，当需要的时候，还可以采用适应于活性组分的持续释放、延时释放或延迟释放的制剂。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。可以将单位剂量形式包装成含有离散量的制剂的包装，诸如包装的片剂、胶囊剂或在小瓶或安瓿中的粉剂。
本发明还提供了本发明的化合物或药物组合物在制备药物，特别是治疗缺血性脑卒中后遗症的药物中的用途。相应地，本发明提供了一种治疗缺血性脑卒中后遗症的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效剂量的本发明的药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。另一方面，本发明提供了一种治疗缺血性脑卒中后遗症的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效剂量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐。再一方面，本发明提供了本发明的化合物，用于治疗缺血性脑卒中后遗症。施用的精确剂量基于治疗医生的判断确定。用于施用活性化合物的通常剂量可以是例如每天约0.1至大约100mg，大约0.1至大约75mg/天，大约0.1至大约50mg/天，或者大约5至大约10mg/天。期望的剂量取决于采用的具体化合物、疾病的严重程度、施用途径、患者的体重和健康状况以及治疗医生的判断。
实施例
在下列实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解为，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围具有任何限制作用。
化合物的制备
实施例1式(III)化合物的制备
1.固相合成肽链
将100克二氯-三苯甲基氯树脂(取代度为1mmol/克树脂)加入5升的反应瓶中，反应瓶里加入1升二氯甲烷，10分钟后，待树脂在溶液中充分溶胀，加入Fmoc-Tyr(tBu)-OH31.08克，DIEA 38毫升，反应30分钟。然后加入甲醇1500ml终止反应。将树脂过滤，依次用异丙醇(IPA)、DMF、异丙醇、DMF、异丙醇、乙醚洗涤后，放置通风橱晾干至恒重。
将带有Fmoc-Tyr(tBu)-OH并干燥过的100克树脂加入2升的反应瓶中，加入1升DMF，使得树脂在溶剂DMF中充分溶胀。将DMF负压吸入废液瓶，加入1升25％的六氢吡啶/DMF溶液，放置在摇床中，摇床速度为120转/分钟，反应30分钟后，将脱保护液负压吸入废液瓶，树脂用DMF、异丙醇、DMF、异丙醇、DMF洗涤，洗涤液均经负压转移至废液瓶。
将66克Fmoc-Leu-OH，30毫升DIC，27克HOBt加入洁净的锥形瓶中，用500毫升DMF溶解，放置摇床活化10分钟后，将活化后的溶液倒入之前的反应瓶中。将反应瓶放置于摇床，120转/分钟转动120分钟。反应完毕后，将反应液负压吸入废液瓶，树脂用DMF、异丙醇、DMF、异丙醇洗涤，洗涤液均经负压转移至废液瓶。
采用上述方法按照Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH和Fmoc-Val-OH的顺序分别将这些保护的氨基酸顺次连接至树脂-Tyr(tBu)-Leu-OH，形成树脂-Tyr(tBu)-Leu-Gln(Trt)-Val-Ser(tBu)-His(Trt)-Val-NH2。具体的反应试剂及其用量和具体的反应参数如下表所示(树脂以100克计)：
2.裂解树脂并释放肽链
将最终洗涤后获得的树脂放置通风橱晾干，然后转移至2升的圆底烧瓶里，加入1200毫升TFA/H2O(95:5)，放置摇床中，转速120转/分钟，反应2个小时后，将反应液通过砂芯过滤，滤液分批次加入3升的无水乙醚里。此时有大量白色沉淀析出，静置片刻，沉淀充分后，布氏漏斗过滤，乙醚洗涤3次，称重，得到式(III)所示化合物的粗品。
3.粗品的纯化
将获得的式(III)所示化合物的粗品以25毫克/毫升的浓度溶解于纯化水中，离心，将不溶解的样品弃去。上直径为150mm的HPLC动态轴向加压柱，每一次上样为160毫升。按以下梯度进行洗脱分离：
时间(min) 流速 水(含0.1％的三氟乙酸) 乙腈(含0.1％的三氟乙酸)
0 430 14％ 86％
10 430 14％ 86％
70 430 26％ 74％
用分析用HPLC分析每个组分的纯度，合并纯度大于98.5％的样品。然后将合并的样品用旋转蒸发仪，在水浴40摄氏度的温度下旋转蒸发，浓缩到浓度为10毫克/毫升后，放置冰箱冷冻，最终获得式(III)所示化合物的精品，纯度大于98％，LC-MS 845.42[M+H]+。
生物学评价
1.材料
(1)主要试剂与药品
试验化合物 自制
水合氯醛 中国医药集团化学试剂有限公司
红四氮唑(TTC) 中国医药集团化学试剂有限公司
多聚甲醛 上海凌峰化学试剂有限公司
(2)试验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，体重280-320克，清洁级，喂养
条件：室温20-25℃，湿度30-60％，通风良好，自由摄食摄水；
试验前，将动物在饲养环境中适应3天
2.建立大鼠右侧大脑中动脉缺血再灌注模型
采用4％水合氯醛(350mg/kg,ip.)麻醉大鼠后将大鼠背位固定，颈正中切口，分离右侧颈总动脉并穿2根缝线备用，再分离颈内、颈外动脉，结扎颈外动脉。在已分离的颈总动脉近心端用缝线结扎，远心端用动脉夹阻断血流，之间剪一小口，将一端加热成圆珠状(直径<0.3mm)的尼龙线(4-0)插入小口，去掉动脉夹，将尼龙线缓缓推入至大脑前动脉起始端(18-20mm)，通过阻断大脑中动脉的血供造成大脑中动脉缺血，缝合皮肤并用碘酒消毒。待4h或2h或1.5h后，重新剪开原创伤面，将尼龙线缓慢抽出至颈总动脉，并用缝线结扎固定，重新缝合皮肤并用碘酒消毒。
3.大鼠脑梗塞损伤比例测定方法
手术后不同时间对动物断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，用模具将大脑从前向后冠状切4刀分为5片，第一刀在脑前极与视交叉连线中点处，第二刀在视交叉部位，第三刀在漏斗柄处，第四刀在漏斗柄于叶尾极之间，每片厚度为3mm，2％红四氮唑(TTC)染色：1.5ml 2％TTC，3.4ml生理盐水，37℃避光孵育30min，正常组织呈红色，梗死组织呈白色或呈现中风囊在脑组织切片时缺损。将5片脑片按原顺序排列并拍照，以梗塞脑半球剩余体积(面积)占对侧脑半球体积(面积)的百分比作为脑梗塞损伤百分比。
4.测试样品的配制
将式(III)化合物溶于经121℃高温灭菌的PBS中配成0.1-9.6mg/ml的各种溶液，再经22μm微孔滤膜过滤，保存于4℃冰箱，临用时取出。配制过程全部于超净台内操作。
5.给药方法
从开始给药开始，每天1次，各剂量组0.1-9.6mg/kg分别在不同组动物腹腔注射。
6.神经评分
上述实验动物在实验开始前和开始后24小时、1，3，7，14，28，56，112天按如下方法进行神经行为学评分；
评分细则：参考Zea Longer评分与NSS评分，总分10分；
(一)提起动物尾巴：(满分1分)
前肢曲屈1
(二)将动物放置地面观察：(满分4分)
(三)将动物放置在平衡木上：(满分4分)
(四)观察动物状态：(满分1分)
出现Horner征，头部向一侧歪斜，一侧眼睑耷拉，眼角四周有明显出血 1
实施例2
健康雄性SD大鼠，体重280～320g，分为6次实验，皆为缺血1.5小时再灌注模型组(I1.5R+模型)。监测缺血1.5小时再灌注模型组在脑缺血再灌注损伤24小时及之后每周大鼠神经行为学症状评分情况。最终结果样本量：I1.5R+模型组共6次实验合并结果(动物数据：I1.5R+模型组共31只动物,另外，一周之前的数据为实验组与模型组数据的合并，24小时数据动物量为101只，1周数据动物量为106只)
SD大鼠缺血1.5小时再灌注模型在之后不同时间的体重与评分情况。结果提示：SD大鼠在缺血1.5小时再灌注模型之后体重一直呈现逐步上升趋势，24小时神经评分略高于4分，在1周时降低至3分，之后的评分长时间稳定在3分上下波动。结果详见图1和图2。大鼠脑梗塞损伤比例测定见图7和8。
实施例3
健康雄性SD大鼠，体重280～320g，分为3个实验。第1个实验中随机分为2组，分别为缺血1.5小时再灌注后一周开始给药，连续给药4周组(I1.5R+1周+给药4周)和未施用式(III)化合物的缺血1.5小时再灌注模型组(I1.5R+模型)。第2个实验中随机分为2组，分别为缺血1.5小时再灌注后两周开始给药，连续给药4周组(I1.5R+2周+给药4周)和未施用式(III)化合物的缺血1.5小时再灌注模型组(I1.5R+模型)。第3个实验中随机分为2组，分别为缺血1.5小时再灌注后3天开始给药，连续给药4周组(I1.5R+3天+给药4周)和未施用式(III)化合物的缺血1.5小时再灌注模型组(I1.5R+模型)。三个不同时间点开始给药的治疗组均为从开始给药起每天一次腹腔注射给药，给药量为3.6mg/kg，连续给药4周。监测各组在脑缺血再灌注损伤24小时及之后每周各组大鼠神经行为学症状评分情况，包括给药和停药后各周。最终结果样本量：I1.5R+1周+给药4周组五次实验结果合并图(动物数据：I1.5R+1周组共31只动物)。I1.5R+2周+给药4周组实验结果图(动物数据：I1.5R+2周+给药4周组共9只动物)。
式(III)化合物在缺血1.5小时再灌注后1周后开始连续给药4周的体重和评分变化。结果提示：I1.5R+1周+给药4周组动物从开始给药起，相对于未施用式(III)化合物的模型组体重逐步增加，神经评分逐步下降，且神经评分的数据结果在手术后第二周，第三周，第四周，第五周，第七周都具有统计学意义。结果详见图3和图4。
式(III)化合物在缺血1.5小时再灌注后2周开始给药，持续给药4周的体重和评分变化。结果提示：I1.5R+2周+给药4周组动物从开始给药起，相对于未施用式(III)化合物的模型组体重逐步增加，但由于在给药之前给药组的体重数据相对于未施用式(III)化合物的模型组已经具有统计意义，所以这里的体重数据不能成为证明性数据。同时，I1.5R+2周+给药4周组动物从开始给药起，相对于未施用式(III)化合物的模型组神经评分也有所下降，评分数据在手术后第五周时具有统计学意义。结果详见图5和图6。大鼠脑梗塞损伤比例测定结果见图7和8。
通过上述实验数据，可以看出包含本发明的化合物的药物组合物对于治疗或改善缺血性脑卒中后遗症具有明显的效果。在不背离本发明的发明构思的情况下，在本发明的基础上所做出的适当修改或变型均落入了本发明的范围内。

Claims (11)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
H-(NH-CHR1-CO)-(NH-CHR2-CO)-(NH-CHR3-CO)-(NH-CHR4-CO)-(NH-CHR5-CO)-(NH-CHR6-CO)-(NH-CHR7-CO)-OH (I)
其中，R1、R4和R6各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R2为任选取代的五元至十元杂芳基取代的C1-C6烷基，所述取代是指被卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、硝基或氰基取代；
R3为卤素、羟基、巯基、或氨基取代的C1-C6烷基；
R5为氨基甲酰基取代C1-C6烷基；
R7为任选取代的C6-C14芳基取代的C1-C6烷基，所述取代是指被卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、硝基或氰基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述杂芳基选自五元至六元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述五元至十元杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基或苯并噻唑基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述芳基选自苯基、萘基或蒽基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基；
所述烯基选自乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；
所述炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基；
所述烯基选自乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；
所述炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述的药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、碱金属盐、碱土金属盐以及所述化合物的内盐。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物以及任选的药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物在制备用于治疗缺血性脑卒中后遗症的药物中的用途。
11.根据权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗缺血性脑卒中后遗症的药物中的用途。
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