CN106466320A - 一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，它的化学通式如I所示。本发明提供的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的制备方法简单、操作容易、易于规模化生产，制备的化合物I经过试验验证，其具有较强的HIV抑制活性，可在抗HIV病毒药物制剂中推广应用。

Description

一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的应用
本分案申请是申请号：201510315468.4、申请日：2015-06-10提交的一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物及其制备方法和应用的分案申请。
技术领域
本发明涉及抗HIV病毒类药物，具体地说是一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的应用。
背景技术
艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染所致。目前，用来治疗艾滋病的药物主要有三大类：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂以及蛋白酶抑制剂。由于艾滋病病毒具有极强的迅速变异能力，病人在服用某种抗HIV病毒药物后，不久就会产生耐药性。为此，临床医师常常将三种以上的不同抗HIV病毒药物进行联合用药。即便如此，病人仍会产生顽固的耐药性，因此，只有大量抗HIV病毒新药的不断问世，才能减轻目前临床治疗艾滋病用药的困扰。
近年来，氮杂糖类衍生物通过抑制糖苷酶或糖基转移酶的活性，具有良好的生物学作用而成为人们研究的热点，如单环氮杂糖野尻霉素(1-deoxynojirimycin,DNJ)、双环氮杂糖苦马豆素(Swainsonine,SW)、精氨栗碱(Castanospermine，CAS)等(Asano,N.Curr.Top.Med.Chem.2003,3,471-484；Greimel,P.,et al.,Curr.Top.Med.Chem.2003,3,513-523.)。可见，人们已对单、双环氮杂糖结构改造以及构效关系的研究做了大量工作。但是，已有的改造位点多集中在连接不同的取代基或并入含氮原子的吡咯、吡啶、咪唑、三唑、四唑、含氧原子的噁唑(嗪)等杂环以及含硫原子噻唑烷酮，但是，对于多元(三元以上)的稠合氮杂糖的合成以及生物活性的研究还未见相关报道。因此，开发多元稠合氮杂糖对临床寻求更多具有抗HIV病毒活性的化合物，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的就是提供一类含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，同时提供一种该类衍生物在制备抗HIV病毒药物制剂中的应用，以期为临床治疗艾滋病提供更多的用药选择。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，该衍生物的化学通式如I所示：
所述R为氢原子、甲基或乙基；X为次甲基；n为1或2；m为1；标以*的碳原子代表具有R构型、S构型的碳原子。
本发明提供的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，更优选地，化学通式I中所述R为氢原子或甲基；X为次甲基；n为1；m为1。
本发明提供的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，优选地，化学通式I中所述R为氢原子；X为次甲基；n为2；m为1。
本发明提供的化学通式I可等同于以下如化学通式II和III所示的一对非对映异构体：
本发明还提供了该含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将五元氮杂糖醛和氨基酸酯盐酸盐混合后溶解于有机溶剂中，在40-60℃下搅拌30-60min，加入巯基水杨酸或巯基烟酸，搅拌，在40-100℃反应8-15小时，调节反应液的pH值至中性，萃取，得到如化学通式IV所示的中间体化合物；五元氮杂糖醛、氨基酸酯盐酸盐和巯基水杨酸或巯基烟酸的摩尔比为1:0.8-2:1-5；
其中R为氢原子、甲基、乙基；R1为甲基或乙基；P为异丙亚基、乙酰基或苯甲酰基中一种；X为次甲基；n为1或2；m为1；标以*的碳原子代表具有R构型、S构型的碳原子；
(b)将步骤(a)得到的中间体化合物IV，在酸性条件下脱除保护基，在碱性条件下酰胺化关环，得如化学通式I所示化合物：
其中R为氢原子、甲基、乙基或苯基；X为次甲基；n为1或2；m为1；标以*的碳原子代表具有R构型、S构型的碳原子。
本发明提供的制备方法中步骤(a)所述的五元氮杂糖醛为(3aS,4R,6aR)-叔丁基-2,2-二甲基-4-甲酰基二氢-3aH-[1,3]二氧戊烷[4,5-c]吡咯-5(4H)-羧酸酯。
本发明提供的制备方法中步骤(a)所述的氨基酸酯盐酸盐为甘氨酸乙酯盐酸盐、L-丙氨酸甲酯盐酸盐、D-丙氨酸甲酯盐酸盐或氨基丙酸甲酯盐酸盐中的任意一种。
本发明提供的制备方法中步骤(a)所述的有机溶剂为甲苯；优选为新蒸甲苯。
本发明提供的制备方法中步骤(a)中在加入巯基水杨酸或巯基烟酸后，加入催化剂和脱水缩合剂，所述催化剂为N,N'-二环己基碳酰二亚胺，脱水缩合剂为N,N'-二环己基碳酰二亚胺；所述催化剂与氨基酸酯盐酸盐的摩尔比为1:5；所述脱水缩合剂与氨基酸酯盐酸盐的摩尔比为1:1.2-2。
本发明提供的制备方法中步骤(a)所述的中性是指pH值为6.5-7.5。
本发明提供的制备方法中步骤(a)所述的加入巯基水杨酸或巯基烟酸，优选巯基水杨酸。
本发明提供的制备方法中步骤(a)所述的反应条件优选为：在40-60℃反应10-12小时。
本发明中取代基的定义为：
本发明提供的制备方法中步骤(b)在酸性条件下脱除保护基是指将中间体化合物IV在室温条件下加入质量比浓度为90％的三氟醋酸水溶液，反应1-2h后，减压蒸除三氟醋酸和水。
本发明提供的制备方法中步骤(b)在碱性条件下酰胺化关环是指加入新蒸二氯甲烷，在N2保护下加入干燥的三乙胺和三乙烯二胺，在40-60℃下搅拌，反应10-12h即可。
本发明提供含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，通过实验证明其具有较强的抗HIV病毒的性能，所以其可在制备抗HIV病毒药物制剂中得到应用。
本发明提供的化合物与药理允许使用的载体均匀混合，按照常规的制剂方法可以制备成用于抗HIV病毒的各种形式的药物制剂。
如本发明合成的化合物为活性成份，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等组分组合制备成口服液体制剂；与赋形剂(乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖)、崩解剂(淀粉)、润滑剂(硬脂酸、滑石粉)、粘合剂(明胶、聚乙烯醇)等组分组合制备成片剂或胶囊剂。
本发明合成的化合物作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。
本发明在用于临床时可参考的有效剂量是10～20mg/人/日，每日2～3次。医师也可依据患者个体差异，拟定服用剂量。
本发明首次设计合成了含硫结构片段的四环氮杂糖类化合物，该化合物经过实验检测证明，其具有良好的HIV逆转录酶抑制活性，可作为非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的主要活性成分得以推广应用。该类药物的成功研制，将大大扩展了治疗艾滋病药物的选择范围，可以在一定程度上缓减医师对于HIV病毒耐药性用药的困扰。
本发明提供的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的制备方法简单、操作容易、易于规模化生产，制备的化合物I经过试验验证，其具有较强的HIV抑制活性，可以在抗HIV病毒药物制剂中得以推广应用。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
制备原料五元氮杂糖醛化合物1a((3aS,4R,6aR)-叔丁基-2,2-二甲基-4-甲酰基二氢-3aH-[1,3]二氧戊烷[4,5-c]吡咯-5(4H)-羧酸酯)
其制备方法如下：
(1)合成化合物II-b((3aS,6R,6aS)-6-[(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧戊烷-4-醇)：
1000mL圆底烧瓶中加入20g无水D-甘露糖(化合物I-a，0.11mol，属市购商品)、600mL丙酮，搅拌下加入14.0mL浓硫酸(含量98％)，在氮气的保护下，室温搅拌约5h(TLC监测反应)，反应完全后，加入无水碳酸钠粉末，中和反应液至无色，抽滤除去未反应的碳酸钠，用少量丙酮(20-30mL)洗涤滤饼，减压蒸除去丙酮，加入200mL二氯甲烷溶解，依次用水洗100mL×2，饱和食盐水洗100mL×3，有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤除去无水硫酸镁，减压蒸除二氯甲烷，再加入30mL二氯甲烷溶解，加入200mL石油醚，静置，白色固体状化合物II-b析出，产率93％；
(2)合成化合物III-c((R)-[(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基][(4R,5R)-2,2-二甲基-5-{[(甲磺酰基)氧]甲基}-1,3-二氧戊烷-4-基]甲基甲磺酸盐)：
500mL圆底烧瓶中加入化合物II-b(17g，0.065mol)，加入200mL无水乙醇溶解，再加入硼氢化钠(NaBH4，1.0当量)，室温条件下搅拌4小时，薄层色谱监测原料反应完全，加入氯化铵粉末至烧瓶中无气泡产生，抽滤过量的盐，蒸干得无色油状物；将11.46g所述油状物(0.044mol)加入到于250mL圆底烧瓶中，加入150mL吡啶溶解，再加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.2当量)，N2保护、0℃条件下利用恒压滴液漏斗加入甲基磺酰氯(Mscl)(4.0当量)搅拌3小时，薄层色谱监测原料化合物反应完全，加入3mol/L的盐酸中和反应液至中性，用乙酸乙酯萃(200mL×3)，饱和食盐水洗(100mL×1)，无水硫酸钠(NaSO4)干燥有机相，抽滤除去无水硫酸钠，减压浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝4:1)得化合物III-c，产率34％；
(3)合成化合物IV-d((3aS,4S,6aR)-2,2-二甲基-5-苄基-4-[(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]四氢-3aH-[1,3]二氧戊烷[4,5-c]吡咯)：
250mL圆底烧瓶中加入9.2g化合物III-c(0.02mol)，然后加入苄胺(0.2mol，10当量)，N2保护下130℃搅拌12小时后，薄层色谱监测原料化合物反应完全，加入3mol/L的盐酸中和反应液至中性，用CH2Cl2萃取(200mL×3)，饱和食盐水洗(100mL×1)，无水硫酸钠(NaSO4)干燥有机相，抽滤除去无水硫酸钠，减压浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1)得化合物IV-d，产率38.4％；
(4)合成化合物V-e((R)-1-[(3aS,4S,6aR)-2,2-二甲基-5-苄基四氢-3aH-[1,3]二氧戊烷[4,5-c]吡咯-4-基]-1,2-乙二醇)：
500mL圆底烧瓶中将化合物IV-d(37.4g，0.1mol)溶于250mL质量百分比浓度为80％冰醋酸水溶液中，油浴50℃反应30h，加饱和NaOH溶液中和至碱性，冷却至室温后，用CH2Cl2萃取(200mL×3)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水硫酸钠(NaSO4)干燥有机相，抽滤除去无水硫酸钠，减压浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1)分离得褐色油状物V-e，产率80％；
(5)合成化合物VI-f((R)-1-[(3aS,4S,6aR)-2,2-二甲基四氢-3aH-[1,3]二氧戊烷[4,5-c]吡咯-4-基]-1,2-乙二醇)：
250mL圆底烧瓶中将化合物V-e(5.0g，0.02mol)溶于100mL无水乙醇，加入冰醋酸1.5ml，10％钯碳(Pd/C)1.0g，抽真空后通入氢气，剧烈搅拌下反应40h，加入碳酸钠中和，抽滤回收钯碳，减压浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1)分离得浅黄色固体化合物VI-f，产率81％；
(6)合成化合物VII-g((3aS,4S,6aR)-叔丁基-2,2-二甲基-4-[(R)-1,2-二羟基乙基]二氢-3aH-[1,3]二氧戊烷[4,5-c]吡咯-5(4H)-羧酸酯)：
250mL圆底烧瓶中将化合物VI-f(2.8g，13.7mmol)溶于30mL甲醇中，加入10mL三乙胺(Et3N)，二碳酸二叔丁酯(Boc2O，6.1g，27.4mmol)，室温搅拌1h，反应完全后用CH2Cl2萃取(200mL×3)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1)分离得白色固体化合物VII-g，产率80％；
(7)合成氮杂糖醛1a((3aS,4R,6aR)-叔丁基-2,2-二甲基-4-甲酰基二氢-3aH-[1,3]二氧戊烷[4,5-c]吡咯-5(4H)-羧酸酯)：
100mL圆底烧瓶中将化合物VII-g(3.3g，10.9mmol)溶于50mL质量比浓度为80％的乙醇水溶液，冰浴下加入高碘酸钠(NaIO4，4.7g，22.0mmol)，升至室温后搅拌3h，反应完毕后直接蒸去溶剂，用CH2Cl2萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×2)，无水NaSO4干燥有机相，抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1)分离得黄色粘稠状产品1a，产率92％。MS(ESI):294.1([M+Na]+)。
其化学反应式流程如下：
实施例2
合成(4R)-叔丁基4-[(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-羰基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基]-2,2-二甲基二氢-3aH-[1,3]二噁唑[4,5-c]吡咯-5(4H)-羧酸盐(简称化合物2a)和(4R)-叔丁基4-[(R)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-羰基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基]-2,2-二甲基二氢-3aH-[1,3]二噁唑[4,5-c]吡咯-5(4H)-羧酸盐(简称化合物2b)
其化学反应流程如下：
具体方法为：
在25mL的茄形烧瓶中加入五元氮杂糖醛1a(127mg，0.47mmol，1.2当量)和甘氨酸乙酯盐酸盐(54mg，1当量)、NaHCO3粉末(34mg，1当量)，用新蒸甲苯溶解，N2保护下40℃搅拌30分钟后，薄层色谱监测，五元氮杂糖醛1a反应完全加入巯基水杨酸(120mg，2eq)，加入N,N'-二环己基碳酰二亚胺(DCC，96.5mg，1.2当量)和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP，9.45mg，0.2当量)，油浴40℃继续反应12小时后加Na2CO3粉末中和至中性(pH值为7.0)，过滤(用乙醚洗涤)，浓缩，柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)得到如上结构所示的一对不同光学异构体的化合物2a和化合物2b。
化合物2a：黄色油状物。收率21％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm):8.01(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.34(1H,d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.23(1H,t,J＝7.2Hz,AR-H),7.17(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),5.35(0.5H,d,J＝17.4Hz,CH),5.24(0.5H,d,J＝17.4Hz,CH),4.86(0.5H,d,J＝3.0Hz,CH),4.83(0.5H,t,J＝5.4Hz,CH),4.76(0.5H,t,J＝5.4Hz,CH),4.70(0.5H,d,J＝3.0Hz,CH),4.64(0.5H,d,J＝3.0Hz,CH),4.57(1H,dd,J＝9.4Hz,J＝5.4Hz,CH2),4.53(0.5H,d,J＝1.8Hz,CH),4.19-4.26(2H,m,CH2),3.76(1H,dd,J＝17.4Hz,J＝13.8Hz,CH2),3.65(0.5H,d,J＝17.4Hz,CH2),3.48(0.5H,d,J＝12.6Hz,CH2),2.95(1H,dd,J＝13.2Hz,J＝4.8Hz,CH2),2.88(1H,dd,J＝17.4Hz,J＝13.8Hz,CH2),1.25-1.41(18H,m,CH3)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ(ppm):170.3,164.8,156.1,135.5,133.7,130.6,129.5,127.8,127.7,112.8,84.9,83.8,81.5,80.8,69.3,68.0,62.3,55.4,51.3,28.6,27.4,26.8,26.2,26.1,25.2,14.5；MS(ESI):C25H34N2O7SNa([M+Na]+):529.6.
化合物2b：黄色油状物。收率20％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm):8.12(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.42(1H,dd,J＝10.8Hz,J＝7.8Hz,Ar-H),7.25-7.31(2H,m,Ar-H),5.09(0.5H,d,J＝17.4Hz,CH),4.84(0.5H,d,J＝16.8Hz,CH),4.70(0.5H,d,J＝6.6Hz,CH),4.53(0.5H,dd,J＝13.8Hz,J＝4.8Hz,CH),4.46(0.5H,d,J＝5.4Hz,0.5H,CH),4.40(0.5H,d,J＝9.6Hz,CH),4.34(0.5H,d,J＝9.6Hz,CH),4.20-4.226(2H,m,CH2),4.12(1H,d,J＝13.8Hz,CH2),3.90(0.5H,d,J＝17.4Hz,CH),3.72(0.5H,d,J＝12.6Hz,CH2),3.60(0.5H,d,J＝17.9Hz,CH2),3.35(0.5H,dd,J＝13.2Hz,J＝4.2Hz,CH2),1.26-1.46(18H,m,CH3)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ(ppm):194.3,169.9,156.6,134.1,131.7,130.7,130.2,129.1,127.4,112.7,84.7,82.5,80.6,69.1,62.6,61.6,60.1,53.0,51.9,28.7,28.6,27.1,24.9,20.9,14.5；MS(ESI):C25H34N2O7SNa([M+Na]+):529.5.
实施例3
合成(3aS,4R,6aR)-叔丁基4-{(S)-3-[(S)-1-乙氧基-1-氧代丙基-2-基]-4-羰基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基}-2,2-二甲基二氢-3aH-[1,3]二噁唑[4,5-c]吡咯-5(4H)-羧酸盐(简称化合物2c)和(3aS,4R,6aR)-叔丁基4-{(R)-3-[(S)-1-乙氧基-1-氧代丙基-2-基]-4-羰基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基}-2,2-二甲基二氢-3aH-[1,3]二噁唑[4,5-c]吡咯-5(4H)-羧酸盐(简称化合物2d)
其化学反应流程如下：
具体方法为：
于25mL茄形烧瓶中加入五元氮杂糖醛1a(164mg，0.60mmol)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(93mg，1.0当量)、NaHCO3粉末(1.2当量)，用新蒸甲苯溶解，N2保护下55℃搅拌1小时后，薄层色谱监测，化合物1a反应完全加入巯基水杨酸(188mg，2.0当量)，N,N'-二环己基碳酰二亚胺(DCC，150mg，1.2当量)和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP，15mg，0.2当量)，油浴55℃反应10小时后加Na2CO3粉末中和至中性(pH值为7.0)，过滤(用乙醚洗涤)，浓缩，柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)得到如结构所示的一对不同光学异构体的化合物2c和化合物2d(黄色油状物，收率7％)。
化合物2c：黄色油状物。收率11％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm):7.85-7.94(1H,dd,J＝10.8Hz,J＝7.8Hz,Ar-H),7.44(1H,d,J＝1.8Hz,Ar-H),7.32(1H,t,J＝9.0Hz,Ar-H),7.27(1H,dd,J＝7.8Hz,J＝15.0Hz,Ar-H),5.28(0.5H,dd,J＝13.8Hz,J＝7.2Hz,CH),5.17(0.5H,d,J＝3.6Hz,CH),5.13(0.5H,d,J＝3.6Hz,CH),4.83(0.5H,d,J＝3.6Hz,CH),4.78(0.5H,d,J＝6.0Hz,CH),4.73(0.5H,s,CH),4.71(0.5H,d,J＝3.0Hz,CH),4.67(0.5H,dd,J＝13.8Hz,J＝7.2,CH),3.78(1.5H,s,CH3),3.74(1.5H,s,CH3),3.67(0.5H,d,J＝13.2Hz,CH2),3.53(0.5H,d,J＝13.2Hz,CH2),3.08-3.14(1H,m,CH2),1.79(1.5H,d,J＝7.2Hz,CH3),1.67(1.5H,d,J＝6.6Hz,CH3),1.29-1.53(15H,m,CH3)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δC(ppm):171.5,163.9,154.8,134.5,131.9,129.3,125.9,111.4,84.3,83.3,80.9,79.6,69.6,62.2,59.5,56.3,54.2,53.2,51.5,27.2,25.9,23.7,22.8,16.1,15.0；MS(ESI):C24H32N2O7SNa([M+Na]+):515.2.
实施例4
合成(3aS,4R,6aR)-叔丁基4-{(S)-3-[(R)-1-乙氧基-1-氧代丙基-2-基]-4-羰基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基}-2,2-二甲基二氢-3aH-[1,3]二噁唑[4,5-c]吡咯-5(4H)-羧酸盐(简称化合物2e)
其化学反应流程如下：
具体方法为：
于25mL茄形烧瓶中加入五元氮杂糖醛1(164mg，0.60mmol)和D-丙氨酸甲酯盐酸盐(93mg，1.0当量)、NaHCO3粉末(1.2当量)，用新蒸甲苯溶解，N2保护下55℃搅拌1小时后，薄层色谱监测，化合物1a反应完全加入巯基水杨酸(188mg，2.0当量)，N,N'-二环己基碳酰二亚胺(DCC，150mg，1.2当量)和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP，15mg，0.2当量)，油浴55℃反应12小时后加Na2CO3粉末中和至中性(pH值为6.5)，过滤(用乙醚洗涤)，浓缩，柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)得到如结构所示的光学异构体化合物2e。
化合物2e：黄色油状物。收率9％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm):7.97(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.81(1H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.71(1H,d,J＝8.4Hz,J＝7.2Hz,Ar-H),7.48(1H,d,J＝7.8Hz,J＝7.2Hz,Ar-H),5.31(1H,d,J＝7.2Hz,CH),4.59(1H,m,CH),3.75(3H,s,CH2),1.28-1.71(15H,m,CH3)；MS(ESI):C24H33N2O7S([M+H]+):493.2.
实施例5
合成(3aS,4R,6aR)-叔丁基4-[(S)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羰基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基]-2,2-二甲基二氢-3aH-[1,3]二噁唑[4,5-c]吡咯-5(4H)-羧酸盐(简称化合物2f)和(3aS,4R,6aR)-叔丁基4-[(R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羰基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基]-2,2-二甲基二氢-3aH-[1,3]二噁唑[4,5-c]吡咯-5(4H)-羧酸盐(简称化合物2g)
其化学反应流程如下：
具体方法为：
于25mL茄形烧瓶中加入五元氮杂糖醛1(164mg，0.60mmol)和氨基丙酸甲酯盐酸盐(86mg，1.0当量)、NaHCO3粉末(1.2当量)，用新蒸甲苯溶解，N2保护下60℃搅拌1小时后，薄层色谱监测，原料化合物1a反应完全加入巯基水杨酸(188mg，2.0当量)，N,N'-二环己基碳酰二亚胺(DCC，150mg，1.2当量)和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP，15mg，0.2当量)，油浴60℃反应12小时后加Na2CO3粉末中和至中性(pH值为7.5)，过滤(用乙醚洗涤)，浓缩，柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)得到如结构所示的一对不同光学异构体的化合物2f和化合物2g。
化合物2f：黄色油状物。收率18％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm):7.91(1H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),7.40-7.43(1H,m,Ar-H),7.23-7.28(2H,m,Ar-H),5.12(0.5H,d,J＝3.6Hz,CH),5.09(0.5H,d,J＝3.6Hz,CH),5.87(1H,t,J＝5.4Hz,CH),4.69(1H,dd,J＝9.0Hz,J＝6.0Hz,CH),4.62(0.5H,d,J＝3.6Hz,CH),4.55(1H,m,CH),4.37(0.5H,m,CH),4.10(1H,q,J＝7.2Hz,CH2),3.70(2H,s,CH2),3.58(0.5H,d,J＝13.2Hz,CH2),3.45(1H,m,CH2),2.89(2H,m,CH2),2.75(1H,m,CH2),2.01(1H,s,CH2),1.23-1.40(15H,m,CH3)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δC(ppm):172.4,163.2,154.6,133.7.,132.1,128.9,128.3,126.2,111.4,83.5,82.5,80.9,80.1,79.4,68.0,66.9,61.3,60.1,59.0,50.0,45.4,32.4,27.2,25.8,23.6,13.1；MS(ESI):C24H32N2O7SNa([M+Na]+):515.8.
化合物2g：黄色油状物。收率19％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm):8.06(1H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.51(1H,m,Ar-H),7.38(2H,m,Ar-H),4.78(3H,m,CH),4.73(0.5H,d,J＝11.4,CH),4.66(0.5H,d,J＝6.0Hz,CH),4.33(1H,m,CH),4.22(1H,d,J＝11.4Hz,CH),4.12(1H,d,J＝7.2Hz,CH),3.96(0.5H,d,J＝13.2Hz,CH),37.1(3H,d,J＝3.6Hz,CH2),3.48(0.5H,m,CH2),3.41(0.5H,d,J＝3.6Hz,CH2),3.38(0.5H,d,J＝3.6Hz,CH2),3.22(1H,m,CH2),2.84(1H,m,CH2),2.68(1H,m,CH2),1.27-1.50(15H,m,CH3)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δC(ppm):172.5,163.1,155.2,133.3,132.5,130.2,127.6,125.9,111.3,83.4,82.9,81.1,80.3,79.8,79.2,67.4,60.0,58.9,50.9,50.5,46.7,46.4,32.6,27.2,25.5,23.3；MS(ESI):C24H32N2O7SNa([M+Na]+):515.5.
实施例6
合成(1S,2R,13aS,13bR)-1,2-二羟基-1,2,3,13b-四氢苯并[e]吡咯并[2',1':3,4]吡嗪并[2,1-b][1,3]噻嗪-5,8(6H,13aH)-二酮(简称化合物4a)
化学反应流程如下：
具体方法为：
称取化合物2a(实施例2合成的化合物2a)0.1mmol于25ml圆底烧瓶中，室温条件下加入质量百分比浓度为90％的三氟醋酸(CF3COOH)水溶液10mL，反应1h后，减压蒸除CF3COOH和H2O，柱层析分离(V二氯甲烷:V甲醇＝5:1)得到化合物3a；将40mg化合物3a(0.6mmol)置于25mL的茄形烧瓶中，加入新蒸二氯甲烷3mL溶解，在N2保护下加入干燥的三乙胺(Et3N)1mL、三乙烯二胺(DABCO，3.8mg，0.3当量)50℃搅拌，反应12h，浓缩，柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1)得到化合物4a。
称取化合物2b(实施例2合成的化合物)，以上述相同方法，脱除保护基并酰胺化关环，可得到化合物4b；
称取化合物2c(实施例3合成的化合物)，以上述相同方法，脱除保护基并酰胺化关环，可得到化合物4c；
称取化合物2d(实施例3合成的化合物)，以上述相同方法，脱除保护基并酰胺化关环，可得到化合物4d；
称取化合物2e(实施例4合成的化合物)，以上述相同方法，脱除保护基并酰胺化关环，可得到化合物4e；
称取化合物2f(实施例5合成的化合物)，以上述相同方法，脱除保护基并酰胺化关环，可得到化合物4f；
称取化合物2g(实施例5合成的化合物)，以上述相同方法，脱除保护基并酰胺化关环，可得到化合物4g；
经检测：
化合物4a：黄色固体，收率85％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm):8.01(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.26-7.41(2H,m,Ar-H),7.37(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),5.70(1H,d,J＝5.4Hz,CH),4.43(1H,dd,J＝7.8Hz,J＝3.6Hz,CH2),4.38(1H,dd,J＝7.8Hz,J＝3.6Hz,CH2),3.95(1H,d,J＝16.2Hz,CH),37.3(1H,d,J＝13.2Hz,CH),2.99(1H,s,CH),2.86(1H,s,CH2),2.81(1H,s,CH2)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δC(ppm):166.2,163.5,137.9,133.7,131.8,130.1,129.3,127.7,81.6,74.9,71.4,63.2,51.1,50.0,46.2；HRMS(ESI):calcd forC14H14N2O4SNa([M+Na]+),329.0572,found:329.0571.
化合物4b：化学名称为(1S,2R,13aR,13bR)-1,2-二羟基-1,2,3,13b-四氢苯并[e]吡咯并[2',1':3,4]吡嗪并[2,1-b][1,3]噻嗪-5,8(6H,13aH)-二酮，黄色固体，收率85％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm):7.96(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.50(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.44(1H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),7.34(1H,t,J＝7.2Hz,Ar-H),5.32(1H,d,J＝10.2Hz,CH),4.51(1H,d,J＝14.4Hz,CH),4.14(1H,d,J＝16.8Hz,CH2),4.06(1H,s,CH2),4.01(1H,s,CH),3.91(1H,dd,J＝10.2Hz,J＝7.8Hz,CH),3.39(1H,s,CH2),2.51(1H,s,CH2)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δC(ppm):167.7,164.9,136.3,133.8,131.3,130.0,128.6,127.5,76.6,70.7,62.1,61.8,51.4,49.9,46.4；HRMS(ESI):calcd for C14H14N2O4SNa([M+Na]+),329.0572,found:329.0568.
化合物4c：化学名称为(1S,2R,6S,13aS,13bR)-1,2-二羟基-6-甲基-1,2,3,13b-四氢苯并[e]吡咯并[2',1':3,4]吡嗪并[2,1-b][1,3]噻嗪-5,8(6H,13aH)-二酮，黄色油状，收率80％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm):8.02(1H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),7.49(2H,m,Ar-H),7.38(1H,d,J＝13.8Hz,Ar-H),5.81(1H,d,J＝3.6Hz,Ar-H),4.80(1H,q,J＝7.2Hz,CH),4.42(2H,d,J＝3.0Hz,CH),4.32(1H,t,J＝3.0Hz,CH2),3.70(1H,d,J＝13.2Hz,CH2),3.60(1H,dd,J＝13.2Hz,J＝4.2Hz,CH2),1.57(3H,d,J＝4.8Hz,CH3)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δC(ppm):169.3,165.2,137.0,132.2,130.4,129.0,127.8,126.2,74.0,69.6,61.6,57.5,53.3,50.2,16.7；HRMS(ESI):calcd for C15H16N2O4SNa([M+Na]+),343.0723,found:343.0725.
化合物4d：化学名称为(1S,2R,6S,13aR,13bR)-1,2-二羟基-6-甲基-1,2,3,13b-四氢苯并[e]吡咯并[2',1':3,4]吡嗪并[2,1-b][1,3]噻嗪-5,8(6H,13aH)-二酮，黄色油状，收率82％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm):8.04(1H,dd,J＝10.8Hz,J＝7.2Hz,Ar-H),7.50(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),7.42(1H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),7.36(1H,t,J＝7.8Hz,Ar-H),5.25(1H,d,J＝7.2Hz,CH),5.04(1H,d,J＝7.2Hz,CH),4.24(1H,t,J＝3.6Hz,CH),4.18(1H,dd,J＝3.6Hz,J＝7.8Hz,CH2),4.08(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝7.8Hz,CH2),3.65(1H,d,J＝13.2Hz,CH2),3.59(1H,dd,J＝12.6Hz,J＝4.2Hz,CH2),,1.56(3H,d,J＝7.8Hz,CH3)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δC(ppm):169.1,163.5,135.3,132.2,129.9,128.8,127.1,126.1,75.9,69.2,61.0,59.1,53.1,50.2,18.1；HRMS(ESI):calcd for C15H16N2O4SNa([M+Na]+),343.0723,found:343.0722.
化合物4e：化学名称为(1S,2R,6R,13aS,13bR)-1,2-二羟基-6-甲基-1,2,3,13b-四氢苯并[e]吡咯并[2',1':3,4]吡嗪并[2,1-b][1,3]噻嗪-5,8(6H,13aH)-二酮，黄色油状，收率84％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm):8.14(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.46-7.51(2H,m,Ar-H),7.36(1H,t,J＝8.4Hz,J＝6.6Hz,Ar-H),5.59(1H,d,J＝3.6Hz,CH),4.54(1H,t,J＝6.6Hz,CH),4.29(1H,t,J＝2.4Hz,J＝3.0Hz,CH),4.27(2H,t,J＝3.0Hz,CH2),3.66(2H,d,J＝2.4Hz,CH2),1.64.(3H,d,J＝6.6Hz,CH3)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δC(ppm):168.3,167.1,152.5,132.0,131.0,129.6,128.0,125.8,74.0,68.8,63.5,57.5,53.2,51.1,16.5；HRMS(ESI):calcd for C15H16N2O4SNa([M+Na]+),343.0723,found:343.0726.
化合物4f：化学名称为(1S,2R,14aS,14bR)-1,2-二羟基-2,3,6,7-四氢-1H-苯并[5,6][1,3]噻嗪并[3,2-a]吡咯并[2,1-c][1,4]哒嗪-5,9(14aH,14bH)-二酮，棕色油状，收率87％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH(ppm)7.96(1H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),7.42(1H,t,J＝7.8Hz,J＝6.0Hz,Ar-H),7.32(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.28(1H,t,J＝7.2Hz,Ar-H),4.70(1H,d,J＝9.6Hz,CH),4.49-4.53(1H,m,CH),4.04-4.06(1H,m,CH),4.02(1H,dd,J＝7.2Hz,J＝4.8Hz,CH),3.46-3.51(1H,m,CH),3.29(1H,t,J＝2.4Hz,CH2),3.06(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝4.2Hz,CH2),2.84-2.89(1H,m,CH2),2.77(1H,dd,J＝12.0Hz,J＝3.0Hz,CH2),2.68-2.72(1H,m,CH2)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δC(ppm):172.6,163.7,133.8,132.0,129.3,128.9,127.7,125.7,75.1,72.1,65.9,62.4,51.0,50.0,32.8；HRMS(ESI):calcd forC15H16N2O4SNa([M+Na]+),343.0723,found:343.0725.
化合物4g：化学名称为(1S,2R,14aR,14bR)-1,2-二羟基-2,3,6,7-四氢-1H-苯并[5,6][1,3]噻嗪并[3,2-a]吡咯并[2,1-c][1,4]哒嗪-5,9(14aH,14bH)-二酮，棕色油状，收率85％。1H NMR(600MHz,DMSO)δH(ppm):7.97(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.42-7.45(1H,m,Ar-H),7.34(1H,d,J＝7.2Hz,Ar-H),7.29(1H,t,J＝7.2Hz,Ar-H),4.66(1H,d,J＝9.0Hz,CH),4.37-4.41(1H,m,CH),4.01(1H,q,J＝4.8Hz,CH),3.60-3.65(1H,m,CH2),3.31(1H,dd,J＝9.0Hz,J＝4.8Hz,CH2),3.03(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝4.8Hz,CH2),2.84-2.89(1H,m,CH2),2.79-2.82(1H,m,CH2),2.72-2.77(1H,m,CH2)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δC(ppm):172.7,163.7,134.6,132.0,129.1,129.0,127.3,125.6,75.2,71.8,66.7,63.6,50.9,50.8,32.7；HRMS(ESI):calcd for C15H16N2O4SNa([M+Na]+),343.0723,found:343.0719.
上述化合物4b-4g的化学结构式如下所示：
实施例7
本发明制备的化合物4a-4g对HIV-RT抑制活性测试
测试方法：
抗HIV-RT活性测试使用的是从罗氏公司购得的逆转录酶试剂盒(ReverseTranscriptase Assay,Colorimetric kit,Roche Diagnostics GmbH,Roche AppliedScience,Sandhofer Strasse 116,D-68305Mannheim,Germany)，所有操作都遵循试剂盒上的实验说明。实验操作过程如下：装有2’-脱氧-核苷酸-5’-三磷酸盐(dNTPs)、用缓冲溶液配制的逆转录酶及抑制剂的实验组和没有加抑制剂的阳性对照组的多孔板，37℃恒温1h后，把反应溶液转移到涂有链霉菌类抗生物素蛋白的微孔板(MTP)上，因为具有活性的逆转录酶与链霉菌类抗生物素蛋白的结合，生物素标记的dNTPs被吸附到多孔板上，用洗液洗去没有被吸附的dNTPs，在MTP中加入抗地高辛-氧化酶(DIG-POD)，吸附到微孔板上的被DIG标记的dNTPs与抗-DIG-POD抗体结合。洗去没有结合的抗-DIG-POD，在MTP中加入过氧化底物(ABST)，经过氧化酶的催化得到颜色不同的反应液，通过酶标仪在OD405nm下测定样品的吸光率，所得的吸光强度与逆转录酶的活性成正比。样品的逆转录酶抑制活性计算公式如下：样品逆转录酶抑制活性％＝100-[(样品组OD405nm/空白组OD405nm)×100]。
测试结果：见表1。
表1本发明化合物(4a～4g)对HIV-RT抑制活性
由表1可见，本发明化合物对HIV-RT均具有较强的抑制活性，尤其是化合物4b、4e和4g，显示出更强的抑制活性，对HIV-RT抑制的IC50值分别达到0.82、2.01和1.90μM，抑制率明显高于阳性对照AZT，提示该这三个化合物具有更好的抗HIV病毒活性。这是四环氮杂糖类化合物作为非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的首次报道。此外，新生成的碳原子的立体构型以及七元环的引入对化合物HIV-RT抑制活性影响不大。以上研究，对于后续高活性的HIV-RT抑制剂的设计、合成具有重要的意义。
实施例8
取实施例5制备的化合物4b 5mg，乳糖60mg，马铃薯粉30mg，聚乙烯醇2mg，硬脂酸镁1mg，用药剂学常用片剂制备方法，制备成口服片剂。
本发明中实施例2-5制备的化合物2a-2g中所用的原料五元氮杂糖醛(化合物1a)可通过实施例1所示的方法制备，也可通过市售渠道获得。
本发明列举的实施例2-6旨在阐明含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的制备方法以及该类化合物对HIV-RT的抑制活性，实施例不单是说明它本身所述的具体的化合物的合成方法及抗HIV活性，同时也可以用来说明改变原料的种类和数量，合成其同系物和类似物，而不对本发明的范围构成任何限制。

Claims (1)

1.一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物在制备抗HIV病毒药物制剂中的应用，所述含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的化学通式如I所示：
其中R为氢原子、甲基或乙基；X为次甲基；n为1或2；m为1；标以*的碳原子代表具有R构型、S构型的碳原子。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103275105A (zh) * 2012-08-07 2013-09-04 河北大学 一种氮杂糖并噻嗪烷酮衍生物及合成方法和其在药物制剂中的应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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XIAOLIU LI等: "Synthesis and biological activity of bi/tricyclic azasugars fused thiazolidin-4-one and thiazinan-4-one by microwave-assisted tandem Staudinger/aza-Wittig/cyclization", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

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