CN106397338A - 一种氟喹酮的高产率制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟喹酮的高产率制备方法，该方法以靛红酸酐为起始原料，首先经硝化、还原、乙酰化合成了关键中间体N‑(2‑氨基‑5‑乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺，再经氨解、环合、氟交换、脱保护得到目标产物氟喹酮；本发明氟喹酮的高产率制备方法，原料廉价易得，降低了生产成本，革除了现有文献方法中高毒高害试剂氟代乙酰氯的使用，具有安全、环保的优点，同时在氟交换反应中使用四丁基溴化铵作为反应的相转移催化剂，大大提高了该步反应的转化率，由起始原料靛红酸酐制备目标产物氟喹酮的总收率可达60.0％以上。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种氟喹酮的高产率制备方法。
背景技术
氟喹酮1983年在日本首次上市，由日本田边株式会社开发，经过二十多年的临床应用，证明是一个对面、颈部肌肉痉挛有良好疗效的松弛剂。作为肌肉松弛药，氟喹酮主要作用于脊上位中枢较广泛的部位而使肌肉紧张性亢进状态缓解。它的中枢肌肉松弛活性大约是甲苯丙醇的22-29倍，是氯美扎酮的8-10倍。与已知的肌松药相比，氟喹酮的副作用和毒性都较小，具有很好的安全性。
在本发明给出之前，氟喹酮的主要合成方法：
US3966731报道了以N-(2-氨基-5-硝基苯甲酰基)邻甲苯胺为原料，先与氟代乙酰氯缩合后再在醋酸酐作用下环合生成6-硝基-2-氟甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮，最后在Pd-C催化作用下氢化还原得到氟喹酮。该工艺总收率达66.6％，但是该工艺使用了氟代乙酰氯，该化合物沸点低，毒性大、腐蚀性大且价格昂贵，目前尚未产业化。
JP51105083报道了以N-(2-氨基-5-硝基苯甲酰基)邻甲苯胺为原料，首先与氯乙酰氯直接环合生成2-氯甲基-3-(2-甲基苯基)-6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮，接着进行氟交换和还原反应生成最终产品氟喹酮。该工艺总收率41.1％，该法用氯乙酰氯替代氟代乙酰氯，操作更安全，但是在对该工艺进行验证过程中发现关键的氟交换步骤硝基同时也能被氟取代，导致该步反应收率非常低，生产成本居高不下。
JP51105082报道了以N-(2-氨基-5-硝基苯甲酰基)邻甲苯胺为原料，先与氯乙酰氯环合，再进行硝基还原后上保护，接着进行氟交换和水解脱保护得到最终产品氟喹酮。
该工艺总收率28％，该法同样用氯乙酰氯替代氟乙酰氯，但不仅增加了氟交换反应还增加了上保护和脱保护反应，反应步骤多，总收率较低，成本高。对该工艺进行验证过程中发现在Pd-C通氢还原过程中发现脱氯现象，导致该步反应的收率非常低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种氟喹酮的高产率制备方法，具有产率高，生产成本低的优点。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种氟喹酮的高产率制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式(1)所示的靛红酸酐溶于质量浓度为95％-98％的浓硫酸中，于0-10℃内缓慢滴加硝化试剂，滴完后保温反应0.5-2h，反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出黄色固体，抽滤、水洗、真空干燥得式(2)所示的5-硝基靛红酸酐；所述靛红酸酐与硝化试剂的投料物质的量比为1:1.1-1.3；
(2)将式(2)所示的5-硝基靛红酸酐、有机溶剂A及雷尼镍加入高压釜中，通氢气维持釜内压力为0.5-2.0MPa，搅拌并升温至30-80℃反应0.5-4h，过滤回收雷尼镍，滤液中直接加入乙酸酐，室温下继续搅拌反应0.5-2h，减压浓缩回收溶剂，残留物经真空干燥得式(3)所示的5-乙酰氨基靛红酸酐；所述5-硝基靛红酸酐与雷尼镍的投料质量比为1:0.03-0.08；5-硝基靛红酸酐与乙酸酐的投料物质的量比为1:1.0-1.2；
(3)将式(3)所示的5-乙酰氨基靛红酸酐溶于有机溶剂B中，加入邻甲苯胺，50-110℃内反应3-5h，减压浓缩回收溶剂和过量的邻甲苯胺，残留物经真空干燥得式(4)所示的N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺；所述5-乙酰氨基靛红酸酐与邻甲苯胺的投料物质的量比为1:1.0-1.5；
(4)将式(4)所示的N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺溶于冰醋酸中，室温搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，搅拌并升温回流反应1-5h，减压浓缩至干，残留物经真空干燥得式(5)所示的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮；所述N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:0.9-1.1；
(5)将式(5)所示的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮溶于有机溶剂C中，再加入现烘活化过的氟化钾，在季铵盐相转移催化剂的作用下搅拌回流反应1-5h，反应结束后经分离纯化得到式(6)所示的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮；所述6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮与氟化钾、季铵盐相转移催化剂的投料物质的量比为1:3.0-5.0:0.1-0.2；
(6)将式(6)所示的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮投入到NaOH的乙醇-水混合溶液中，升温至40-80℃搅拌反应1-3h，反应结束后先减压回收乙醇，水层再用二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩至干，所得残留物经异丙醇重结晶，真空干燥后得到式(7)所示的6-氨基-2-氟甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮，即氟喹酮；
优选的，步骤(1)中所述硝化试剂选自浓硝酸或发烟硝酸。
优选的，步骤(1)中所述浓硫酸的用量以靛红酸酐的质量计为3-6mL/g；所述硝化试剂为65wt％-68wt％的浓硝酸。
优选的，步骤(2)中有机溶剂A选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或它们任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂A的加入量以5-硝基靛红酸酐的质量计为10-15mL/g。
优选的，步骤(3)中有机溶剂B选自乙腈、四氢呋喃、C1-C4的醇或它们任意比例的混合溶剂；所述的机溶剂B的加入量以5-乙酰氨基靛红酸酐的质量计为4-6mL/g。
优选的，步骤(4)中冰醋酸的加入量以N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺计的质量计为4-6mL/g。
本发明有益效果：
与现有技术相比，本发明的积极效果在于以价廉易得的靛红酸酐为起始原料合成关键中间体N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺，大大降低了生产成本。革除了现有文献方法中高毒高害试剂氟代乙酰氯的使用，具有安全、环保的优点。在氟交换反应中使用四丁基溴化铵作为反应的相转移催化剂，大大提高了该步反应的转化率。由起始原料靛红酸酐制备目标产物氟喹酮的总收率可达60.0％以上。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
在250mL三口烧瓶中加入浓硫酸(100mL)，机械搅拌下在0-10℃时缓慢加入靛红酸酐1(30.0g,0.18mol)，搅拌溶解后滴加65％的浓硝酸(21.4g,0.22mol)，维持温度0-10℃，1h滴加完毕，并保温继续反应1h，停止搅拌，将反应液缓慢倒入300mL冰水混合物中，搅拌20min，固体充分析出，过滤，水洗，干燥后得5-硝基靛红酸酐2(37.5g,收率：97.9％)。m.p.264.8-265.5℃；HPLC测量纯度为98.4％(流动相为乙腈:20mmol/LKH2PO4水溶液(pH3.25)＝30:70，V/V)
实施例2：
5-硝基靛红酸酐2的合成
在250mL三口烧瓶中加入浓硫酸(100mL)，机械搅拌下在0-10℃时缓慢加入靛红酸酐1(30.0g,0.18mol)，搅拌溶解后滴加98％的发烟硝酸(14.2g,0.22mol)，维持温度0-5℃，1h滴加完毕，并保温继续反应1h，停止搅拌，将反应液缓慢倒入300mL冰水混合物中，搅拌20min，固体充分析出，过滤，水洗，干燥后得5-硝基靛红酸酐2(37.0g,收率：96.6％)。m.p.263.8-265.3℃；HPLC测量纯度为97.2％(流动相为乙腈:20mmol/LKH2PO4水溶液(pH3.25)＝30:70，V/V)
实施例3：
5-乙酰氨基靛红酸酐3的合成
在500mL高压釜内依次加入5-硝基靛红酸酐2(20.0g,96.0mmol)，四氢呋喃(200mL)，雷尼镍(1.00g，购买自阿拉丁试剂(上海)有限公司，货号为R111435，规格为500g，20-40目，本说明书其他实施例所用的雷尼镍与此相同)，先用氮气置换空气三次，检查气密性后再用氢气置换氮气三次，通氢气维持压力为2.0Mpa，在60℃下反应2h，停止反应，滤除雷尼镍，在室温条件下，向滤液中加入醋酐(9.79g,96.0mmol)，搅拌反应1h后减压浓缩，干燥得到5-乙酰氨基靛红酸酐3(20.1g,收率：95.0％)。m.p.215.1-216.0℃；HPLC测量纯度为98.0％(流动相为乙腈:20mmol/LKH2PO4
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (6)
1.一种氟喹酮的高产率制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式(1)所示的靛红酸酐溶于质量浓度为95％-98％的浓硫酸中，于10-20℃内缓慢滴加硝化试剂，滴完后保温反应0.5-2h，反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出黄色固体，抽滤、水洗、真空干燥得式(2)所示的5-硝基靛红酸酐；所述靛红酸酐与硝化试剂的投料物质的量比为1:1.3-1.6；
(2)将式(2)所示的5-硝基靛红酸酐、有机溶剂A及雷尼镍加入高压釜中，通氢气维持釜内压力为0.5-2.0MPa，搅拌并升温至30-80℃反应0.5-4h，过滤回收雷尼镍，滤液中直接加入乙酸酐，室温下继续搅拌反应0.5-2h，减压浓缩回收溶剂，残留物经真空干燥得式(3)所示的5-乙酰氨基靛红酸酐；所述5-硝基靛红酸酐与雷尼镍的投料质量比为1:0.03-0.08；5-硝基靛红酸酐与乙酸酐的投料物质的量比为1:1.0-1.2；
(3)将式(3)所示的5-乙酰氨基靛红酸酐溶于有机溶剂B中，加入邻甲苯胺，50-110℃内反应3-5h，减压浓缩回收溶剂和过量的邻甲苯胺，残留物经真空干燥得式(4)所示的N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺；所述5-乙酰氨基靛红酸酐与邻甲苯胺的投料物质的量比为1:1.0-1.5；
(4)将式(4)所示的N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺溶于冰醋酸中，室温搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，搅拌并升温回流反应1-5h，减压浓缩至干，残留物经真空干燥得式(5)所示的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮；所述N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:0.9-1.1；
(5)将式(5)所示的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮溶于有机溶剂C中，再加入现烘活化过的氟化钾，在季铵盐相转移催化剂的作用下搅拌回流反应1-5h，反应结束后经分离纯化得到式(6)所示的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮；所述6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮与氟化钾、季铵盐相转移催化剂的投料物质的量比为1:3.0-5.0:0.1-0.2；
(6)将式(6)所示的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮投入到NaOH的乙醇-水混合溶液中，升温至40-80℃搅拌反应1-3h，反应结束后先减压回收乙醇，水层再用二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩至干，所得残留物经异丙醇重结晶，真空干燥后得到式(7)所示的6-氨基-2-氟甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮杂萘酮，即氟喹酮；
2.如权利要求1所述的氟喹酮的高产率制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述硝化试剂选自浓硝酸或发烟硝酸。
3.如权利要求1所述的氟喹酮的高产率制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述浓硫酸的用量以靛红酸酐的质量计为3-6mL/g；所述硝化试剂为65wt％-68wt％的浓硝酸。
4.如权利要求1所述的氟喹酮的高产率制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述有机溶剂A选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或它们任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂A的加入量以5-硝基靛红酸酐的质量计为10-15mL/g。
5.如权利要求1所述的氟喹酮的高产率制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述有机溶剂B选自乙腈、四氢呋喃、C1-C4的醇或它们任意比例的混合溶剂；所述的机溶剂B的加入量以5-乙酰氨基靛红酸酐的质量计为4-6mL/g。
6.如权利要求1所述的氟喹酮的高产率制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，所述冰醋酸的加入量以N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺计的质量计为4-6mL/g。
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