CN106243212A - 一种重组蛋白及其应用 - Google Patents

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吕丘仑
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Abstract

本发明公开了一种重组蛋白AGGF1。所述重组AGGF1蛋白能通过促进急性心肌梗死小鼠心脏中的血管生成，改善小鼠心功能，抑制心肌细胞凋亡和心脏纤维化。因此，所述重组AGGF1蛋白能制备促血管生成药物，用于缺血性疾病的治疗。同时所述重组AGGF1蛋白能通过抑制心脏缺血再灌注手术后，心肌内血管的渗漏及水肿，改善小鼠心功能，抑制心脏纤维化。因此，本发明提供的重组AGGF1蛋白能制备抑制血管渗漏药物，用于心脏缺血再灌导致血管渗漏，水肿及功能紊乱的治疗。

Description

一种重组蛋白及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，更具体地，涉及一种重组蛋白及其应用。
背景技术
急性心肌梗死(AMI)是冠状动脉粥样硬化疾病(CAD)的更严重表现，是世界头号致死因数之一。单单在美国，每年620，000个美国人中就会增加一个MI病人。295，000人为复发性心肌梗死，并且将近400，000的心肌梗死病人会因为它的突然性发作导致死亡。此外，每年估计有150，000人次的心梗病人没有被记载。急性心肌梗死是由冠状动脉闭塞导致的。它使得流向心肌处的冠状动脉血流紊乱，最后导致心肌细胞坏死及心功能损伤。
近期的统计显示，急性心肌梗死已经超过瓣膜病变性心脏疾病及动脉高血压
成为了如今导致心力衰竭的主要因素。虽然随着医疗条件的提高，新药的研发，PCI(经皮冠状动脉介入)治疗及冠状动脉旁路血管移植术的普及，急性心肌梗死病人的生存率得到了显著的提高。但是，现存的各种治疗手段都只能缓解心肌细胞的凋亡，对于已经受损的心肌细胞缺乏修复效果。而已经坏死的心肌细胞将成为瘢痕结缔组织，导致心脏重构发生，进一步造成正常的心肌细胞凋亡，最终病人发展成慢性心衰。并且12％的病人因为不合适的闭塞形式，弥漫性的冠状动脉粥样硬化，小血管闭塞或者一些其他复发病变，导致他们并不适合于PCI或者CABG治疗。因此，一种新的血管生成术治疗手段有益于这类患者。
血管生成术治疗被认为在CAD及MI的治疗中作为一种引人关注的新的 治疗策略。血管生成术治疗被定义为：利用血管生长因子去促进新生毛细血管及旁系血管的生长，使它们作为一种内源的旁路血管去提高血流量，并且增加缺血组织的血液灌注。然而，目前为止，还没有一种FDA认可的血管生成术治疗能对应对CAD，MI及其他的缺血类疾病。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种重组蛋白及其应用，其目的在于通过所述重组蛋白的促血管生成作用制备抗心肌梗死及抑制血管渗漏药物，由此解决现有药物无法通过促进血管生成从而制备抗心肌梗死及血管渗漏药物的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种重组蛋白，编码所述重组蛋白的核酸序列为：
(1)由SEQ ID No.1所示的核酸序列编码的蛋白质；或
(2)与序列SEQ ID No.1限定的核酸序列同源性在80％至100％编码相同功能蛋白质的核酸序列；或
(3)SEQ ID No.1所示的核酸序列经增加、缺失或替换一个或多个氨基酸密码子具有同等活性的由(1)衍生的序列。
优选地，编码所述重组蛋白的核酸序列为：
由SEQ ID No.1所示的核酸序列编码的蛋白质。
按照本发明的另一份方面，提供了所述的重组蛋白的应用，其应用于制备促血管生成药物。
按照本发明的另一份方面，提供了所述的重组蛋白的应用，其应用于制备抗心肌梗死药物。
按照本发明的另一份方面，提供了所述的重组蛋白的应用，其应用于制备抑制血管渗漏药物。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，本发明提供的重组AGGF1蛋白能通过促进急性心肌梗死小鼠心脏中的血管生成， 改善小鼠心功能，抑制心肌细胞凋亡和心脏纤维化。因此，本发明含有His标签的重组AGGF1蛋白能制备促血管生成药物，用于缺血性疾病的治疗。同时本发明中的含有His标签的重组AGGF1蛋白能通过抑制心脏缺血再灌注手术后，心肌内血管的渗漏及水肿，改善小鼠心功能，抑制心脏纤维化。因此，本发明提供的重组AGGF1蛋白能制备抑制血管渗漏药物，用于心脏缺血再灌导致血管渗漏，水肿及功能紊乱的治疗。
附图说明
图1是实施例3新生成血管结果图，其中图1A为免疫组化照片，图1B为统计结果；
图2是实施例3假手术组和治疗组的急性心肌梗死小鼠生存曲线图；
图3是实施例3治疗组心脏功能生理指标数据图，其中图3A是射血分数，图3B是缩短分数，图3C是左室舒张内径，图3D是收缩期内径；
图4是实施例3重组AGGF1蛋白抑制心肌梗死导致的心脏纤维化结果图，其中图4A是Masson染色照片，图4B是统计数据，图4C是左室室壁厚度减少结果统计；
图5是实施例3的TUNEL实验结果，其中图5A为使用重组AGGF1蛋白治疗心肌梗死能抑制心肌细胞凋亡，图5B为统计数据；
图6是实施例5AGGF1敲除小鼠促进血管渗漏结果图，其中图6A是不同组小鼠脑，胰腺及肝脏的照片，图6B是不同组小鼠爪子及耳朵Evans蓝注射后血管渗漏情况的照片，及统计图，图6C左是AGGF1敲除小鼠及野生型小鼠内皮细胞中western blot检测VE-Cadherin磷酸化结果，图6C右是AGGF1敲除小鼠及野生型小鼠内皮细胞中western blot检测VE-Cadherin的膜蛋白结果。图6D左是AGGF1蛋白处理内皮细胞后western blot检测VE-Cadherin磷酸化结果，图6D右是AGGF1蛋白处理内皮细胞后western blot检测VE-Cadherin的膜蛋白结果，图6E是AGGF1蛋白处理内皮细胞后免疫荧光实验检测VE-Cadherin的内吞结果。
图7是实施例5重组AGGF1蛋白抑制缺血再灌手术后心脏中血管的渗 漏结果图；
图8是实施例5重组AGGF1蛋白改善心肌梗死后，缺血再灌注小鼠的心功能，其中心脏功能生理指标数据图，其中图8A是射血分数，图8B是缩短分数；
图9是实施例5重组AGGF1蛋白抑制缺血后再灌小鼠心脏梗死面积，其中图9A为小鼠心脏Masson染色的显微镜照片，图9B为心肌梗死面积的统计图；
图10是实施例5重组AGGF1蛋白治疗能显著抑制小鼠心脏缺血再灌手术后、心脏的坏死、渗漏及水肿结果图，其中图10A为心脏坏死情况评分统计图，其中图10B为心脏渗漏情况评分统计图，其中图10C为心脏水肿情况评分统计图；
图11是重组AGGF1蛋白治疗能显著抑制小鼠心脏缺血再灌手术后心肌细胞的炎症激活，其中图11A为假手术组免疫组织化学显微镜照片，图11B为缺血后再灌注手术组照片，图11C为重组AGGF1蛋白治疗组照片。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
为了解决那部分不适合PCI及CABG治疗的心肌梗死病人的治疗问题，本发明提供一种体外纯化的重组蛋白，即AGGF1蛋白，制备促血管生成药物，所述药物通过促心肌内血管生成，具有治疗急性心肌梗死的效果。本发明提供的一种重组蛋白，编码所述重组蛋白的核酸序列为：
(1)由SEQ ID No.1所示的核酸序列编码的蛋白质；或
(2)与序列SEQ ID No.1限定的核酸序列同源性在80％至100％编码相 同功能蛋白质的核酸序列；或
(3)SEQ ID No.1所示的核酸序列经增加、缺失或替换一个或多个氨基酸密码子具有同等活性的由(1)衍生的序列。
所述重组蛋白命名为AGGF1蛋白，其编码基因通过基因连锁定位分析，在先天性静脉畸形骨肥大综合征(Klippel-Trenaunay syndrome，简称KTS)中发现并克隆出的新基因。AGGF1蛋白在内皮细胞，平滑肌细胞及成骨细胞中有着极高的表达量。并且在各种组织的血管中，都能检测到AGGF1的较高表达量。鸡胚绒毛实验研究发现，重组的AGGF1蛋白和VEGF一样，有强烈的促血管生成能力。并且AGGF1裸质粒注射能显著提高后肢缺血小鼠的缺血后肢血流灌注并且抑制缺血后肢的组织坏死。但是使用AGGF1的纯化蛋白对心肌梗死等相关疾病形成促血管生成治疗目前尚无报道。
以下为实施例：
实施例1AGGF1重组蛋白的制备
在大肠杆菌BL21中表达AGGF1蛋白表达质粒pet28-AGGF1，其中AGGF1序列如SEQNO.1所示。将表达菌株在20ml卡那霉素抗性的LB培养基中过夜培养。第二天，将这20ml培养基加入到1L卡那霉素抗性的LB培养基中，37℃摇床培养2.5小时。然后加入1mM的IPTG诱导蛋白表达。IPTG是一种高度稳定的乳糖类似物，它可以抑制lac阻遏蛋白，诱导β-半乳糖苷酶的合成。这种酶能促进乳糖的利用。IPTG能用来诱导被lac操纵子调控的目的基因的表达。加入IPTG诱导后，大肠杆菌在培养基中继续生长5.5小时。再离心培养基，4000rpm，4℃，10mins。如果不立即分离蛋白，则把大肠杆菌沉淀储存在-20℃。纯化重组蛋白采用的是QIAexpressionist高水平表达和六联组氨酸标记蛋白纯化手册(Qiagen)。配制6ml缓冲液((50mM NaH2PO4,300mM NaCl,20mM imidazole,0.05％Tween-20,pH 8.0)，加入蛋白酶抑制剂混合物(6μg/ml chymostatin,1μg/ml E64,2μg/ml aprotinin,0.5μg/mlphosphoramidon,1μg/ml pepstatin A,5μg/ml leupeptin,5μg/ml antipain,0.1mMbenzamidine(Sigma))。将缓冲液加入到1L培养基离心后的大肠杆菌沉淀中，重悬菌体，在悬浮液中加入1mg/ml溶菌酶(Invitrogen)，冰浴30分钟。利用超声波破碎仪的超声探头破碎悬浮液。功率300W，每次超声时间10s，间隙时间10s，进行6次。将破碎后的产物转入EP管中，离心，12000rpm，4℃，50mins。吸取上清液，保存在冰上。Ni-NTA琼脂糖珠用来从上清液中纯化带his-tag标签的蛋白。Ni-NTA金属螯合亲和层析对带有六联组氨酸标签的生物分子有非常高的亲和力。Ni-NTA珠子用5ml的PBS洗两次，将上清液加入到珠子中(每份珠子加1ml上清液)，混合液在4℃摇床孵育过夜。第二天，离心弃上清。珠子用缓冲液(50mMNaH2PO4,300mM NaCl,20mM imidazole,0.05％Tween-20,pH 8.0)洗三次，减少非特异性结合蛋白。6X-his tag标记蛋白用1ml洗脱液(50mM NaH2PO4,300mM NaCl,250mM imidazole,0.05％Tween-20,pH 8.0)洗脱。洗脱下来的蛋白透析两次，在4℃1X PBS中用Spectra/Pordialysis tubing(Spectrum Laboratories,Inc.,USA)进行透析。透析后将纯化的蛋白质分装保存在-80℃，即为本发明提供的重组蛋白。
实施例2AGGF1同源重组蛋白制备
对含有AGGF1重组蛋白质氨基酸序列有100％，99％，98％，97％，96％，95％，94％，93％，92％，91％，90％，89％，88％，87％，86％，85％，84％，83％，82％，81％及81％同源性的蛋白质制备。构建获得AGGF1同源性蛋白质的pet28蛋白表达质粒，按照全长的AGGF1蛋白重组方式，进行制备，制备方法同实施例1。
实施例3
实施例1中合成的重组蛋白促血管生成效果及在制备抗心肌梗死药物中的应用
将C57BL/6小鼠分为3组：假手术组(Sham)，心肌梗死手术给安慰剂组(MI+IgG)，心肌梗死手术给重组AGGF1蛋白组(MI+AGGF1),每组小鼠12只。在手术前及心肌梗死手术后，用小动物超声成像系统对小鼠的心功能进行评估。手术后一天，小鼠用超声检测，确定心梗手术成功。手术成功一周后，小鼠尾静脉注射重组AGGF1蛋白或者相同剂量的IgG做为对照，一周两次，持续2周。蛋白给药剂量为：0.25mg/kg。
比较了假手术组小鼠，用重组AGGF1蛋白治疗的急性心肌梗死小鼠及使用对照IgG治疗的急性心肌梗死小鼠心脏中，新生成血管的多少(CD31染色)，如图1A所示，统计结果如图1B所示。发现和对照IgG治疗组的小鼠相比，重组AGGF1蛋白治疗的急性心肌梗死小鼠的心脏中，新生血管明显增多。
同时，本发明实施例中，对比了假手术组小鼠，用重组AGGF1蛋白治疗的急性心肌梗死小鼠及使用对照IgG治疗的急性心肌梗死小鼠的生存率。生存曲线数据如图2所示，显示重组AGGF1蛋白治疗能显著抑制急性心肌梗死小鼠的死亡。
此外，本发明实施例中，对比了假手术组小鼠，用重组AGGF1蛋白治疗的急性心肌梗死小鼠及使用对照IgG治疗的急性心肌梗死小鼠的心功能。相比对照IgG治疗组的小鼠，重组AGGF1蛋白治疗的急性心肌梗死小鼠心功能有明显好转，射血分数LVEF(图3A)，缩短分数(图3B)升高，并且左室舒张末期内径LVEDD(图3C)及收缩期内径LVESD(图3D)显著降低。重组AGGF1蛋白治疗的急性心肌梗死小鼠能显著抑制心肌梗死导致的心脏纤维化(图4A),其统计数据为图4B，并且能够抑制心肌梗死小鼠心脏左室室壁厚度的减少(图4C)。图5A，TUNEL实验显示使用重组AGGF1蛋白治疗心肌梗死能抑制心肌细胞凋亡，图5B为统计数据。Caspase3活性检测也说明，AGGF1能抑制心肌细胞中的凋亡信号活性。
综上所述，本发明中的含有His标签的重组AGGF1蛋白能通过促进急 性心肌梗死小鼠心脏中的血管生成，改善小鼠心功能，抑制心肌细胞凋亡和心脏纤维化。因此，本发明含有His标签的重组AGGF1蛋白能制备促血管生成药物，用于缺血性疾病的治疗。
实施例4
实施例2中合成的重组蛋白促血管生成效果及在制备抗心肌梗死药物中的应用
实验方法如实施例3所示。结果显示实施例2中制备的重组蛋白，有着不同程度的促血管生成作用，能应用于制备抗心肌梗死药物。
实施例5AGGF1蛋白质在制备抑制血管渗漏药物中的应用
通过对AGGF1基因敲除小鼠Aggf1GEO/+及野生小鼠Aggf1+/+的研究中发现，小鼠中Aggf1缺失会导致小鼠脑部，胰脏及肝脏血管渗漏加强(图6A)。Evans蓝染色实验显示，Aggf1缺失会导致小鼠爪子及耳朵血管渗漏加强(图6B)。
机制上研究发现，小鼠中Aggf1缺失会导致内皮细胞中VE-Cadherin的磷酸化增加，细胞膜上VE-Cadherin降低(图6C)。使用重组的AGGF1蛋白质处理内皮细胞，可以降低VE-Cadherin磷酸化，并且促进VE-Cadherin的上膜(图6D)。免疫荧光实验也显示出Aggf1缺失的内皮细胞中，VE-Cadherin内吞增加，重组AGGF1蛋白质处理能抑制VE-Cadherin的内吞(图6E)。
小鼠心肌缺血后再灌注实验：
实验分为3组：假手术组(Sham)，缺血再灌组(IR+Veh)及缺血再灌后AGGF1蛋白治疗组(IR+AGGF1)。结果显示，IR手术后，心脏中血管的血管渗漏增强，AGGF1蛋白治疗能显著抑制这种效果(图11)。同时AGGF1蛋白治疗能够显著提高心脏缺血再灌手术后的心功能(图8)。同时重组的AGGF1蛋白能够抑制心脏缺血再灌手术后心肌细胞的梗死(图9)。对不同组小鼠的心脏中的坏死，渗漏及水肿进行评分，发现重组AGGF1蛋白治疗 能显著抑制小鼠心脏缺血再灌手术后，心脏的坏死，渗漏及水肿(图10)并且抑制炎症的激活(图11)。
综上所述，本发明中的含有His标签的重组AGGF1蛋白能通过抑制心脏缺血再灌注手术后，心肌内血管的渗漏及水肿，改善小鼠心功能，抑制心脏纤维化。因此，本发明含有His标签的重组AGGF1蛋白能制备抑制血管渗漏药物，用于心脏缺血再灌导致血管渗漏，水肿及功能紊乱的治疗。
实施例6
实施例2中合成的重组蛋白在制备抑制血管渗漏药物中的应用
实验方法如实施例3所示。结果显示实施例2中制备的重组蛋白，有着不同程度的抑制血管渗漏的作用，能应用于制备抑制血管渗漏药物。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种重组蛋白，其特征在于，编码所述重组蛋白的核酸序列为：
(1)由SEQ ID No.1所示的核酸序列编码的蛋白质；或
(2)与序列SEQ ID No.1限定的核酸序列同源性在80％至100％编码相同功能蛋白质的核酸序列；或
(3)SEQ ID No.1所示的核酸序列经增加、缺失或替换一个或多个氨基酸密码子具有同等活性的由(1)衍生的序列。
2.如权利要求1所述的重组蛋白，其特征在于，编码所述重组蛋白的核酸序列为：
由SEQ ID No.1所示的核酸序列编码的蛋白质。
3.一种如权利要求1或2所述的重组蛋白的应用，其特征在于，应用于制备促血管生成药物。
4.一种如权利要求1或2所述的重组蛋白的应用，其特征在于，应用于制备抗心肌梗死药物。
5.一种如权利要求1或2所述的重组蛋白的应用，其特征在于，应用于制备抑制血管渗漏药物。
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