CN106220570B - 咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物及其制备方法和应用。该化合物为1‑甲基‑咪唑‑5‑羧基‑4‑酰基‑脱氢枞胺或为1‑甲基‑咪唑‑4,5‑二酰基‑脱氢枞胺。本发明的咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物拓展了脱氢枞胺基酰胺化合物种类，为研究脱氢枞胺基酰胺化合物结构与性能之间的关系创造条件。同时，该咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物，表现出良好的抗癌活性。为抗宫颈癌、乳腺癌新药物的开发提供依据。咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物的制备方法易操作，方法中所需物品毒性小，结合天然产物，具有很好的实用性。
Description
技术领域
本发明涉及脱氢枞胺基化合物，具体涉及咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
随着石油等一次性资源的逐渐枯竭以及人类环境保护意识的普遍提高，利用松香等可再生的天然资源代替石油来发展精细化工已成为国内外的一种趋势。我国和美国是松香出产量最大的两个国家，全世界每年生产120万吨松香，我国和美国就约占总产量的50％，是世界松香市场主要的供应国，印度，葡萄牙，印度尼西亚，巴西，及墨西哥等也是松香出产国。改性过的松香在美国被使用和出口，而在我国则恰恰相反，原料松香被大量使用及出口，这与我国松香产业的发展趋势并不相符，这一国情更不能适应我国化工、材料、制药等产业对松香产品的需求。对我国的资源保护和经济发展也十分不利。基于此，《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》要求我国主要林化产品深加工率要提高到60％以上，林业高技术产业总产值占林业总产值10％-15％以上。因此，急需开辟松香深加工利用研究，改变我国松香资源深度加工落后的不利局面。现在，先天的资源优势以及政策上的倾斜，使得松香改性产品在中国的发展具有得天独厚的优势。
脱氢枞胺(如式I所示)是松香重要的改性产品之一，原料丰富，价格相对便宜，松香经过一系列结构改性得到歧化松香胺，脱氢枞胺具有一些独特理化性质，如有稳定的性质，良好的光学活性，较大的比旋光度等，这是其它松香衍生物不具备的。近年来，随着脱氢枞胺的提取和纯化技术的不断增强，其性能得到 了提高，同时进一步扩大了应用范围。脱氢枞胺可作为良好的光学拆分剂是因为结构中天然手性碳的存在。脱氢枞胺也可用作特效的杀虫剂、杀菌剂和防霉剂这是因为脱氢枞胺本身有一定的生物活性，另外，在金属缓蚀剂、润滑油添加剂、原油破乳剂、木材防腐剂、抗静电剂、表面活性剂、染料和涂料助剂、水处理剂等领域，脱氢枞胺及其衍生物也被广泛使用，在光化学拆分、造纸、金属加工、选矿、纺织印染、涂料、石油开采、医药、农药等领域的应用前景同样不可小觑。随着脱氢枞胺提取和纯化技术的进步，产品质量的提高，预计脱氢枞胺在医药、农药、金属加工、选矿、表面活性剂、染料、涂料、光化学拆分领域将得到更广泛的应用，
脱氢枞胺苯环改性可以引入不同的官能团，得到不同结构和性能的脱氢枞胺基化合物。Tsutsumi等以脱氢枞胺为原料，经氯甲基化、无机氰化物取代、雷尼镍还原等反应合成了脱氢枞胺衍生物，这些衍生物能用于尼龙和聚亚胺酯的改性，并有杀菌和防腐活性[Tsutsumi T,Sakata C.Novel phenanthlene der ivative and its production[P].JP02104565,1990]。Wada等合成了脱氢枞胺芳环衍生物，这些化合物具有抗溃疡活性[WadaH,Kodato S,Kawamori M,Morikawa T,Nakai H,Takeda M,Saito S,Onoda Y,and TamakiH.Antiulcer actiity of dehdroabietic acid derivaties[J].Chem Pharm Bull(Tokyo),1985,(33):1472-1487.]
同时，利用脱氢枞胺可生成很多N-C衍生物，这是目前对脱氢枞胺基化合物研究最多的结构。例如脱氢枞胺与氯乙酸在氢氧化钠存在下生成脱氢枞胺乙酸[宋湛谦,向凤仙,等.脱氢枞胺及其醋酸盐的合成和应用[J].林业科学,1981,(1):69-71]。脱氢枞胺与β-丙羟酸内酯反应得到脱氢枞胺丙酸[宋湛谦,向凤仙,等.脱氢枞胺及其醋酸盐的合成和应用[J].林业科学,1981,(1):69-71]。岑波等从歧化松香胺中分离提纯脱氢枞胺，经N,N-二甲基脱氢枞胺中间体，合成了N-脱氢枞基-N,N-二甲基羧甲基甜菜碱这种新型两性表面活性剂[岑波,段文贵,赵树凯,等.N-去氢枞基新型甜菜碱类两性表面活性剂的合成[J].化学世界,2004,45(3):150-153]。
在脱氢枞胺基N-C衍生物中，希夫碱结构的研究引起了广泛关注。饶小平等报道了脱氢枞胺与取代苯甲醛生成希夫碱的反应[饶小平,宋湛谦,高宏.脱氢枞胺及其衍生物的研究与应用进展[J].化学通报,2006,(3):168-172]，E·Hadious等报 道合成了脱氢枞胺的(取代)水杨醛希夫碱[E·Hadioudis,J.Argyroglou.An Unusual Solid StateReaction Leading to the Photochromic N-(3,5-Dichlorosal-icylidenem)-4-Aminopyridine[J].Opt.Mol.Cryst.Liq.Cr yst,1986,134(1-4):245-253]。
众所周知，癌症能够危害人类的健康和生命，具有极高的死亡率，而化学治疗则一直被看作是治疗癌症的十分重要的手段之一，多年的研究表明，大部分希夫碱及其衍生物具有非常良好的杀菌抗癌活性。例如，氧自由基负离子(·O2-)是引起肿瘤及癌变的重要成分，在陈德余[陈德余,江银枝.过渡金属L-丙氨酸希夫碱配合物的合成及其抗O2-性能[J].应用化学,1997,14(3):5-8.]等的研究报道中，希夫碱钴(II)配合物的希夫碱和部分水溶性锰(II)的配合物[石先莹，魏俊发，高中强等.水溶性希夫碱型锰配合物的合成、表征及其模拟超氧化物歧化酶活性研究[J].有机化学,2007,27(8):1027-1030.]对氧自由基负离子(·O2-)有清除作用；在唐慧安[唐慧安,王哲民,朱巧军等.主族元素Sn的含硫希夫碱配合物的合成、表征、抗肿瘤活性[J].兰州大学学报(自然科学版),2001,37(1):121-122.]等的研究报道中，指出了某些希夫碱类配合物因含有硫原子而具有非常良好的抗肿瘤效果。这些年来人们均广泛关注由α-氨基酸所形成的希夫碱及其过渡金属配合物的抗癌活性。研究结果表明：水杨醛-甘氨酸铜(II)配合物对小鼠艾氏腹水癌的抑制率可达到100％，而2,4-二羟基苯甲醛-L精氨酸与铜(II)、镍(II)的配合物对小鼠艾氏腹水癌的抑制率也能达到53％及51％，这一研究表明了氨基酸希夫碱与金属离子生成的配合物是一类具有优良前景的抗癌剂。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物，该化合物具有良好的抗宫颈癌和乳腺癌活性。本发明的另一目的是提供一种上述的咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物的制备方法。本发明还有一目的是提供上述脱氢枞胺酰胺类化合物的应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物，为1-甲基-咪唑-5-羧基-4-酰基-脱氢枞胺，其结构式如下：
或为1-甲基-咪唑-4,5-二酰基-脱氢枞胺，其结构式如下：
一种制备所述的咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物的方法：以4,5-二羧基-1-甲基-1H-咪唑和HOBT为原料，用乙酸乙酯溶解；加入DCC，控温搅拌反应。滴加脱氢枞胺的乙酸乙酯溶液，反应过夜；TLC反应完全；再冰浴搅拌，使得DCU充分析出；过滤除去DCU，滤液稀释，用5％NaHCO3、10％柠檬酸洗2-3遍，饱和食盐水洗涤；乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液点板，两个点，过柱子将两个点分开，得到咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物。
所述的咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
有益效果：与现有技术相比，本发明的咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物拓展了脱氢枞胺基酰胺化合物种类，为研究脱氢枞胺基酰胺化合物结构与性能之间的关系创造条件。同时，该咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物，表现出良好的抗癌活性。为抗宫颈癌、乳腺癌新药物的开发提供依据。咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物的制备方法易操作，方法中所需物品毒性小，结合天然产物，具有很好的实用性。
附图说明
图1是化合物L1、L2的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
在以下实施例中产物的表征中，红外光谱是在德国布鲁克公司VERTEX-80上采用KBr压片法测得的。MS谱在美国热电公司LTQ Orbitrap XL液相质谱联用仪上测得。1H-NMR、13C-NMR光谱在瑞士布鲁克拜厄斯宾公司AVANCEⅢ600MHz型核磁共振光谱仪上测定。
实施例1
在100mL圆底烧瓶中加入1mmol 4,5-二羧基-1-甲基-1H-咪唑，1mmol HOBT，用20mL乙酸乙酯溶解，0℃搅拌30min。加入1mmol DCC，0℃反应2.5h，磁力搅拌。滴加1mmol脱氢枞胺的乙酸乙酯溶液5mL，反应过夜。TLC跟踪反应至反应完全。再冰浴搅拌半小时，使得DCU充分析出。过滤除去DCU，滤液稀释至200mL，用5％NaHCO3(10mL*3)、10％柠檬酸(10mL*3)洗2-3遍，饱和食盐水(10mL*3)洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液点板，两个点，过柱子将两个点分开，得到化合物L1和化合物L2，分别表征。L1产率为34.7％，L2产率为35.1％。
产物的红外光谱图如图1所示，在产物L1中脱氢枞胺氨基的吸收峰3400cm-1在反应后消失，3437cm-1为酰胺的N-H伸缩振动特征吸收峰；2922cm-1是甲基和亚甲基的反对称伸缩振动峰；1582cm-1为酰胺的N-H特征吸收峰；在产物L2中脱氢枞胺氨基的吸收峰3400cm-1和4,5-二羧基-1-甲基-1H-咪唑羧基的吸收峰1720cm-1在反应后均消失，说明已生成新物质；1656cm-1为酰胺的C＝O特征吸收峰。
L1的1H-NMR(CDCl3，δ/ppm，300MHz)：1.01(3H，s，H-19)；1.21～1.27(9H，s，H-1，2，14)；1.35～1.40(2H，m，H-17)；1.45～1.50(1H，m，H-15α)；1.69～1.72(2H，m，H-16)；1.75～1.81(2H，m，H-11)；1.96～2.04(1H，m，H-15β)；2.80～2.83(2H，m，H-10)；2.90～2.91(1H，m，H-3)；3.17，3.57(2H，dd，J＝3.72Hz，H-20)；6.89(1H，d，H-5)；6.97，6.99(1H，dd，J＝0.78Hz，H-9)；7.15(1H，d，H-8)；7.46(1H，s，H-a)；7.82(1H，t，H-23)；16.52(1H，s，H-22)。
L1的13C-NMR(CDCl3，δ/ppm，151MHz)：18.51，18.83，19.12，23.87，24.87，25.45，25.57，30.29，33.34，33.79，35.42，36.19，37.52，37.89，38.11， 45.20，49.93，123.88，124.13，125.98，126.94，134.66，136.21，140.36，145.64，146.80，159.44，164.29。
L1的质谱：m/z：437.27[L1+H]+。
以上表征结果表明：得到1-甲基-咪唑-5-羧基-4-酰基-脱氢枞胺，其结构式如下：
L2的1H-NMR(CDCl3，δ/ppm，600MHz)：0.99(3H，s，H-19)；1.03(3H，s，H-19’)；1.22～1.29(18H，s，H-1，1’，2，2’，14，14’)；1.37～1.41(4H，m，H-17，17’)；1.44～1.50(2H，m，H-15α)；1.56～1.66(4H，m，H-16，16’)；1.74～1.79(4H，m，H-11，11’)；2.07(2H，m，H-15β)；2.81～2.85(4H，m，H-10，10’)；2.90～2.93(2H，m，H-3，3’)；3.49，3.50(2H，dd，J＝66.6Hz，H-20)；4.02(2H，dd，J＝9.0Hz，H-20’)；6.89，6.89(2H，d，H-5，5’)；6.98，6.99(2H，dd，J＝1.8Hz，H-9，9’)；7.17，7.19(2H，d，H-8，8’)；7.38(1H，s，H-23)；7.86(1H，t，H-21)；11.41(1H，t，H-21’)。
L2的13C-NMR(CDCl3，δ/ppm，151MHz)：18.93，19.14，19.17，23.85，23.90，23.97，24.05，25.53，25.55，30.35，30.45，33.39，36.08，36.14，36.16，37.54，37.79，37.84，38.19，38.35，45.06，45.20，49.58，49.79，60.336，123.63，123.78，124.24，126.78，126.90，127.87，134.76，134.89，135.07，138.82，145.26，145.49，147.03，147.31，159.61，165.54。
L2的质谱：m/z：705.03[L2+H]+
以上表征结果表明：得到1-甲基-咪唑-4,5-二酰基-脱氢枞胺，其结构式如下：
实施例2
1)采用MTT法研究1-甲基-咪唑-5-羧基-4-酰基-脱氢枞胺对Hela的抑制作用，结果显然IC50为18.71μmol/L；采用MTT法研究1-甲基-咪唑-4,5-二酰基-脱氢枞胺对Hela的抑制作用，结果显然IC50为43.93μmol/L。
MTT法具体操作如下：取对数生长期的待测试细胞，配制成105个/毫升的单细胞悬液，在96孔培养板上接种，每孔100微升，于体积分数为5％的二氧化碳、饱和湿度、37℃培养箱中培养一天；之后，将100微升不同浓度的待测样品加入到培养板上，每种浓度均为2个复孔；继续培养24h后，每孔加20微升的MTT染色液，在培养箱中继续培养4h，小心去除上层清液，然后每孔加200微升THF，充分震荡半小时后，在酶标仪上595nm波长处测定OD样值，实验的空白组是用100微升无血清的DMEM培养液代替样品的，这时的吸光度值为OD空白值，通过以下公式计算样品对Hela细胞抑制率：
m＝1-n＝1-OD样/OD空白。式中，m：抑制率，n：细胞存活率。
然后通过以下公式算出IC50：
lgIC50＝a-b(c-(3-d-e)/4)。式中，a：lg最大浓度；b：lg(最大浓度/相邻浓度)；c：抑制率总和；d：最大抑制率；e：最小抑制率。
2)采用MTT法分别研究L1、L2对HepG2的抑制作用，方法同上，结果IC50分别为为6.91μmol/L、38.36μmol/L。
3)采用MTT法分别研究L1、L2对对Mcf-7的抑制作用，方法同上，结果IC50分别为5.86μmol/L、3.51μmol/L。
4)采用MTT法分别研究L1、L2对Huvec的抑制作用，方法同上，结果IC50分别为37.18μmol/L、35.15μmol/L。
实施例5
在100mL圆底烧瓶中加入11mmol 4,5-二羧基-1-甲基-1H-咪唑，10mmol HOBT，用50mL乙酸乙酯溶解，0℃搅拌30min。加入11mmol DCC，0℃反应2.5h，磁力搅拌。滴加10mmol脱氢枞胺的乙酸乙酯溶液30mL，反应过夜。TLC跟踪反应至反应完全。再冰浴搅拌半小时，使得DCU充分析出。过滤除去DCU，滤液稀释至200mL，用5％NaHCO3(20mL*3)、10％柠檬酸(20mL*3)洗2-3遍，饱和食盐水(20mL*3)洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液点板，两个点，过柱子将两个点分开，得到化合物L1和化合物L2，分别表征。L1产率为32.3％，L2产率为30.4％。
实施例6
改用三氯甲烷做溶剂，发现DCU不能充分析出，产率低于上述方法。L1产率为29.1％，L2产率为26.5％。
Claims (4)
1.一种咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物，其特征在于：为1-甲基-咪唑-5-羧基-4-酰基-脱氢枞胺，其结构式如下：
或为1-甲基-咪唑-4,5-二酰基-脱氢枞胺，其结构式如下：
2.一种制备权利要求1所述的咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物的方法，其特征在于：以4,5-二羧基-1-甲基-1H-咪唑和HOBT为原料，用乙酸乙酯溶解；加入DCC，控温搅拌反应；滴加脱氢枞胺的乙酸乙酯溶液，反应过夜；TLC反应完全；再冰浴搅拌，使得DCU充分析出；过滤除去DCU，滤液稀释，用5％NaHCO3、10％柠檬酸洗2-3遍，饱和食盐水洗涤；乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液点板，两个点，过柱子将两个点分开，咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述的4,5-二羧基-1-甲基-1H-咪唑和HOBT用量比为1:1～1:2；DCC与脱氢枞胺用量比为1:1～1:2。
4.权利要求1所述的咪唑脱氢枞胺酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Application publication date: 20161214 Assignee: SPECTRUM DETECTION (SUZHOU) Co.,Ltd. Assignor: Nanjing Forestry University Contract record no.: X2019320000186 Denomination of invention: Imidazole dehydroabietylamine amide compound and preparation method and application thereof Granted publication date: 20190730 License type: Common License Record date: 20191029 |
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Assignee: SPECTRUM DETECTION (SUZHOU) Co.,Ltd. Assignor: NANJING FORESTRY University Contract record no.: X2019320000186 Date of cancellation: 20201223 |
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Application publication date: 20161214 Assignee: SPECTRUM DETECTION (SUZHOU) Co.,Ltd. Assignor: NANJING FORESTRY University Contract record no.: X2020320000405 Denomination of invention: Imidazole dehydroabietylamine amides and their preparation and Application Granted publication date: 20190730 License type: Common License Record date: 20201228 |
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