CN1062140A - 取代苯并嗪-和苯并噻嗪化合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明说明了新的药理学上有效的通式I的化 合物及其生理可接受的酸加合盐 式中的苯环上必要时是可取代的，而且其中：
X为氧或硫，
Y为氧或硫，
R1为氢或低碳烷基，
n为整数0-4，
R4为必要时被取代了的6元不饱和杂环，环上 含有1或2个不直接与哌嗪环相连结的氮原子。

Description

本发明涉及一类新的、在苯并噁嗪-3-酮和苯并噻嗪-3-酮的2-位带有一个被杂环取代的哌嗪基烷基的衍生物其及相应的3-硫酮衍生物，涉及它们的盐和含有这些化合物的药剂、以及制备这些化合物的方法。
在欧洲专利公布号No.0233728中载有在1，4-苯并噁嗪-3-酮的2-位有苯基哌嗪基烷基取代的衍生物。这些化合物具有突出的降压和血管扩张作用。
本发明的内容是：开发新的可用作抗过敏药的药用有效物质。本发明的内容还有制备有价值的药理性质的新的苯并噁嗪类衍生物。
现已发现，本发明的杂环取代的新化合物具有有价值的药理特性，表现为抗炎和抗过敏作用，并且有良好的作用特征，毒性低，耐受性好。本发明的物质由于具有其作用特征适于抗炎有效成分和抗过敏药，治疗炎症和过敏性疾病。
本发明涉及通式Ⅰ的新化合物及其生理可耐受的酸加合盐：
Figure 911105417_IMG7
式中
X代表氧或硫，
Y代表氧或硫，
R1代表氢或低碳烷基，
R2代表氢、低碳烷基，卤素、低碳烷氧基、羟基、硝基或三氟甲基，
R3代表氢、低碳烷基，卤素或低碳烷氧基或
R2和R3连结于相邻的碳原子上，并共同表示带有1-2个碳原子的烷撑二氧基，
n为整数0-4，
R4为6元不饱和的杂环，环上含有1或2个不直接与哌嗪环相连结的氮原子，该杂环必要时可被1-2个连结于碳原子的低碳烷基、低碳烷氧基和卤素取代。
如果式Ⅰ化合物中R2和R3以及R4基中的取代基是或含有低碳烷基，则这些烷基可能是直链的或支链的，特别是含1-4个碳原子，最好是含1-2个碳的烷基，尤其以甲基或甲氧基为最好。若取代基为卤素，可考虑为氟、氯和溴，最好是氯。环骨架中的苯环不宜于被取代。若该苯环被R2或被R2和R3两个取代基取代，尤以低碳烷基取代基，例如甲基取代基为宜。
取代基R1宜于是氢。若R1代表低碳烷基，可以是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，特别是含有1-2个碳原子的烷基。
式Ⅰ化合物中n为0-4，尤以含3-4个碳的亚烷基链为宜。
取代基R4可为含有1或2个氮原子的不饱和杂环，例如杂芳环基。适宜的R4基团例如有：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基，尤以吡啶基为宜。若R4是吡啶基，最好考虑吡啶-2-基，必要时吡啶环上可被取代，例如适宜的是被低碳烷基、特别是被甲基取代的或者是未被取代的吡啶基。特别适宜的基团是4-甲基吡啶-2-基。
本发明的式Ⅰ的新化合物及其酸加合盐可用如下已知的方法获得。
a）为制备通式Ⅰa的化合物（式中X，R1，R2，R3，n和R4的含义同上），使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的哌嗪衍生物反应：
Figure 911105417_IMG8
Ⅰa
Figure 911105417_IMG9
式Ⅱ中X，R1，R3和n的含义同上，R2′的含义与R2相同，但若是羟基时，要用以后可解离的保护基加以保护，L为可氨解分离的基团，特别是卤素。
式Ⅲ中的R4含义同上，或者
b）使通式Ⅳ的化合物（式中X，R1，R2，R3和n的含义同上）与通式Ⅴ的化合物（式中R4含义同上，L′为卤素）反应，然后解离可能存在的羟基保护基，或者
c）使通式Ⅰa的化合物转变为通式Ⅰb的化合物
Figure 911105417_IMG11
式Ⅰb中X，R1，R2，R3，n和R4的含义同上。
得到的通式Ⅰ中R1为氢的化合物，根据需要可烷基化成通式Ⅰ中R1为低碳烷基的化合物和/或将通式Ⅰ中R2为甲氧基的化合物的甲氧基裂解为羟基，或根据需要将式Ⅰ的游离化合物转变成酸加合盐，或将酸加合盐转变成通式Ⅰ的游离化合物。
按照方法a），式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应可按常规的胺类烷基化的方法进行。
该反应适宜于在反应条件下是惰性的有机溶剂中和碱性条件下进行。
适于作式Ⅱ化合物中可胺解解离基团的L是卤素如氯、溴或碘，最好是溴或氯，或者也可以是酰氧基O-Z，Z为低碳链烷酰基或有机磺酸基，如低碳烷基磺酸基，例如甲磺酸基，或者是芳香族磺酸基，如苯磺酸基，或者被低碳烷基或卤素取代的苯磺酸基，例如甲基苯磺酸基或溴苯磺酸基。适宜的惰性有机溶剂优选为非质子性溶剂，例如芳香烃，如甲苯、二甲苯或苯，环醚如二噁烷，二甲基甲酰胺或低碳醇如乙醇，或者是上述溶剂的混合物。反应宜于在提高的温度下进行，例如在50-150℃，最好是在溶剂的沸腾温度下进行。反应宜加入有机或无机碱，不过也可以使用过量的式Ⅲ化合物，这时它是被作为内碱应用的。适宜的有机碱的实例有：有机叔胺，尤其是低碳烷基叔胺，如三乙胺，三丙胺，N-低碳烷基吗啉或N-低碳烷基哌啶。适宜的无机碱特别是碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，根据反应条件而定反应时间为2-8小时。可选择已知的醚保护基作为可能的羟基R2的保护基，该保护基以后可按已知方法进行溶剂离解或氢解，保护基例如是低碳烷基或苄基。
按照b）法，或Ⅳ的化合物与式Ⅴ的化合物反应可按常规的胺烷基化的方法进行。例如可以按对式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应所述的方法进行。
按照c）法，将式Ⅰa化合物的3-酮基转变成式Ⅰb化合物的3-硫羰基，可按常规方法把氧代化合物中的氧用硫交换。这样可以用已知的方法制备式Ⅰb的化合物，例如通过用五硫化二磷（如P4S10）处理式Ⅰa的化合物或按Lawesson等叙述的方法（见Bull.Soc.Chim.Belg.87，525-534（1978）），用式Ⅵ的2，4-双（甲氧苯基）-1，3-二硫代-2，4-二膦烷-2，4-二硫化物（已知的Lawesson试剂）和式Ⅰa的化合物反应
Ⅵ
该脱氧硫化反应宜于在反应条件下是惰性的有机溶剂中进行，例如在芳香烃类如甲苯或二甲苯中，在提高的温度下，例如在50-150℃，最适宜的是在反应混合物的沸腾温度下进行。反应结束后，可用过滤法使含硫化合物与膦衍生物分离。
得到的式Ⅰ中R1为氢的化合物，还可根据需要再用已知的方法烷基化成相应的N-烷基化合物。作为烷基化试剂可考虑卤代烷。尤其是碘化物，硫酸烷基酯或磺酸烷基酯。式Ⅰ的含酰胺基和硫代酰胺基的化合物宜于首先在惰性的极性溶剂中与强碱反应，例如与碱金属氢化物，碱金属氨化物或醇化物反应，然后再与烷基化剂反应。反应可在0℃到溶剂的沸腾温度间进行。根据使用的碱的不同，溶剂可用二甲基甲酰胺，或环醚，如四氢呋喃或二噁烷，或者若碱为金属醇化物时，也可用其相应的醇作溶剂。因此该反应在使用氢化钠的条件下例如宜于在二甲基甲酰胺中进行。
在R2是甲氧基的式Ⅰ化合物中，可用适于裂解甲氧芳醚的方法按已知的方式将甲氧基裂解生成羟基。例如醚裂解作用可以通过在反应条件下为惰性的一种溶剂中，例如乙酸酐中用碘化氢处理来实现，或用碘代三甲基硅烷或三溴化硼处理来实现。
式Ⅰ化合物可用已知的方法从反应混合物中分离出并加以纯化。酸加合盐可用常规方法转变成游离碱，或根据需要用已知的方法将游离碱转变为药用酸加合盐。
适宜于作式Ⅰ化合物的药用酸加合盐的，例如有它们和无机酸所成的盐，如和氢卤酸，特别是和盐酸、硫酸或磷酸所成的盐，或与有机酸所成的盐，例如和低碳脂肪族的一元或二元羧酸，如马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸或乙酸所成的盐，或者和磺酸类所成的盐，例如和低碳烷基磺酸，如甲（烷）磺酸所成的盐，或者必要时和在苯环上用卤素或低碳烷基取代的苯磺酸，如对-甲苯磺酸或环己氨基磺酸所成的盐。
式Ⅰ化合物在苯并噁嗪或苯并噻嗪骨架的2-位含有手性中心，它可以有两种旋光活性的对映体形式或以消旋体形式存在。
本发明既包括有式Ⅰ化合物的消旋混合物，也包括有完全旋光的异构体。
如果在合成时用式Ⅱ或Ⅳ化合物的消旋体，就得到式Ⅰ化合物的消旋体。用式Ⅱ或Ⅳ化合物的旋光性体作原料，就可得到旋光活性的式Ⅰ化合物。式Ⅰ的旋光活性化合物可用已知的方法由消旋混合物得到，例如通过色层分离法分离手性物质，或通过与适宜的旋光活性酸，如与酒石酸或10-樟脑磺酸反应，紧接着经过所得到的盐的分步结晶，分离成它们的旋光活性对映体。
式Ⅱ的原料可由式Ⅶ的2-氨基酚衍生物得到。
Figure 911105417_IMG13
Ⅶ
式中R1，R2，R3，和X的含义同上。
这样，式Ⅶ的化合物可用已知的方法与式Ⅷ的β-溴代酰溴缩合，生成式Ⅱa的化合物。
Figure 911105417_IMG14
式中n′为1-4，R1，R2，R3，X和L的含义同上。该缩合反应可在一种在反应条件下为惰性的溶剂例如卤代烷烃，如氯仿中、在碱例如碱金属碳酸氢盐或碳酸盐存在的条件下进行。最好在有相转移催化剂如氯化苄基三甲基铵存在下进行。式Ⅶ化合物也可与式Ⅸ的β-溴代-链烷羧酸甲酯按已知的方法反应，生成式Ⅱa化合物。
式中n′和L的含义同上。该反应例如可于二甲基甲酰胺中在无机碱例如碱金属碳酸盐存在下进行。
通式Ⅶa的化合物是已知的，或可按已知的方法由通式ⅩⅢ化合物得到：
Ⅶa
Figure 911105417_IMG17
式中R1，R2′和R3的含义同上。可将式ⅩⅢ化合物按已知方法烷基化引入烷基R1，生成通式ⅩⅣ的化合物。
Figure 911105417_IMG18
ⅩⅣ
式中R2′和R3的含义同上，R1′为低碳烷基。
式ⅩⅢ和ⅩⅣ化合物可按已知的方法在碱性水介质中进行热裂，例如于碱金属氢氧化物的溶液中沸煮，转变成式Ⅶa化合物。
通式Ⅶb化合物是已知的，或可按已知的方法，或按类似于已知的方法制取。
Figure 911105417_IMG19
Ⅶb
式中R1，R2′和R3的含义同上。2-烷胺基酚化合物（R1＝低碳烷基）可由相应的2-氨基酚化合物制取。为此首先将其酰化，在酰化时，不仅酚上羟基，而且氨基都给加上酰基保护基予以保护。得到的酰胺酯化合物按已知的方法进行烷基化，也就是使该化合物在强碱存在下，必要时在相转移催化剂存在下，与烷基化剂反应。烷基化剂例如有低碳烷基卤化物、低碳烷基硫酸酯或低碳烷基磺酸酯，强碱例如有碱金属氢化物或碱金属氢氧化物，相转移催化剂例如有氯化苄基三甲基铵。该反应可按例如前述的式Ⅰ化合物的烷基化条件下进行。烷基化后可按已知的方法经酸性或碱性水解将酰基保护基解离。
式Ⅱ化合物（n＝0）可由式Ⅹ化合物制得。
Figure 911105417_IMG20
Ⅹ
式中R1，R2′R3和X的含义同上。为了制备式Ⅱb化合物，可用已知的方法通过用卤化剂例如用磺酰氯处理将一卤素取代基L′（特别是氯）引入式Ⅹ化合物中。
Figure 911105417_IMG21
Ⅱb
该氯化反应可在反应条件下为惰性的溶剂中，例如在卤代烷烃类，如二氯甲烷中进行。
式Ⅹ化合物是已知的，或可用已知方法制取，例如将式Ⅶ化合物与氯代乙酰氯缩合。该缩合反应可按制备式Ⅶa化合物时所述的反应条件进行。
式Ⅳ化合物迄今未见文献报导，它们是制备有药理活性的物质例如式Ⅰ化合物的新的有价值的中间体。
式Ⅳ化合物可按已知的方法制备，例如使式Ⅱ化合物与过量的哌嗪反应。该反应可按胺的烷基化的常规方法进行，例如在前述的式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应条件下进行。
式Ⅳ化合物也可由通式Ⅺ化合物制取：
Figure 911105417_IMG22
Ⅺ
式中R1，R2′，R3，X和n的含义同上，Q代表胺保护基。反应后胺保护基按已知的方法解离。胺保护基可考虑已知的、常用来保护氨基功能的保护基，例如可水解解离的酰基或可氢解解离的苄基。适宜的保护基例如已从E.McOmie著“有机化学中的保护基”，Plenum出版社，伦敦（1971），44页中得知，尤以甲酰基或低碳烷氧羰基保护基为宜。这些保护基可按已知的方法经酸性或碱性水解解离。
式Ⅺ化合物可用已知方法制取，例如通过式Ⅱ化合物与式Ⅻ化合物反应来制取。
Figure 911105417_IMG23
Ⅻ
式中Q的含义同上。反应可按胺的烷基化常用的方法进行，例如按式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应时所述的反应条件下进行。
式Ⅲ化合物是已知的，或可按已知的方法制取，例如使式Ⅴ化合物与过量哌嗪反应，或与式Ⅻ的一种化合物反应，然后再解离保护基团Q。
式Ⅰ化合物及其药用加合盐的特点是具有重要药理性质，有抗炎和抗过敏作用，尤其是在治疗哮喘疾患中这些化合物呈现良好的作用特征，毒性低，耐受性好。
哮喘是慢性炎症肺疾患，其特征是发作出现的可逆的呼吸道障碍。通常认为，哮喘病及发作的原因是由于称作肥大细胞的实体细胞和间隙细胞所致，这些肥大细胞含已预先生成的炎症介质和致痉剂，特别是组胺。它们也可合成由脂质膜产生的一系列介质。肥大细胞也与能合成炎性介质或前炎性介质的许多种伴随细胞一起发生作用。
只要没有引起过敏的条件，肥大细胞就处于准未参与的等待状态。启动过敏反应的关键是在血循环中存在的高浓度的IgE抗体。当这些抗体与相应的抗原结合时，它们这两者既活化了已形成的介质的脱粒和释放，也活化了其它介质的新合成。
因为哮喘是炎性障碍的肺疾患，对其治疗主要依靠两种途径：给以支气管扩张药如β-拟交感神经药，黄嘌呤衍生物和抗胆碱能药，以减轻症状;给以抗炎药如色甘酸二钠和甾类药;以及对抗特定的介质，例如针对组胺的治疗。解除症状的治疗大约占抗哮喘药的50%，但没有一个属于解除炎症病因的药。抗炎药物能够阻止炎症，但常常有不希望的副作用，常常与支气管扩张药同时给药。由于有许多介质，故只针对一种特定的介质进行治疗是完全不够的。
本发明物质的特征是：它们有抗炎活性，而且是针对这三种介质-组胺、白三烯和血小板聚集因子-中的一种或多种而起作用，这三种介质不仅参与急性支气管痉挛，而且维持慢性炎症，本发明物质也可通过对介质的特异受体对抗有关的靶细胞。这些化合物的抗炎和抗过敏特性用离体和在体的药理标准试验方法加以证实。
试验方法说明
1.测定被动皮肤过敏性（P.C.A）抑制作用和组胺诱发的过敏性样的皮肤反应的抑制作用
P.C.A反应按Goose等（J.N.Immunology  16（1969），749）和Martin等（Arch.Pharmacol.316（1981），186）所述的方法进行。
本试验使用的富IgE卵白蛋白-抗血清是由免疫过的Brown-Norway大鼠获得的。为使大鼠免疫，腹腔注射100μg卵白蛋白和百日咳杆菌悬浮混合物（Vaxicoq，制造者：Merieux研究所，含有5×109个杆菌和1.25mgAl（OH）3）。20天后动物再腹腔注射10μg卵白蛋白溶于0.5ml生理食盐水的溶液以进行再免疫，再过4天后，动物放血，血液离心，得到的抗血清贮于-20℃备用。
被动皮肤过敏性和组胺诱发的过敏性样的皮肤反应抑制作用的测定按下述进行：
为造成对卵白蛋白的被动致敏作用，体重150-180g  Sprague-Dawley大鼠侧腹皮下注射50μl  1∶75稀释度的富IgE卵白蛋白-抗血清溶于生理食盐水的溶液。
致敏24小时后，为使大鼠造成被动皮肤过敏，按Martin等方法静脉注射7.25mg/kg卵白蛋白和26.4mg/kg蓝染料（伊文斯盐）的溶液。卵白蛋白刺激在该抗血清的注射部位发生了局部性过敏反应。
为了测定组胺诱发的过敏性样的皮肤反应，在动物注射血清的另一腹侧直接静脉注射含有卵白蛋白和蓝色染料溶液以前，皮下注射含50μl  0.8mg/ml组胺的生理食盐溶液。
在检验的当天，把受试物质溶解于含有1（体积）%的二甲基甲酰胺和1（体积）%吐温（TweenR）20（＝聚氧乙烯（20）脱水山梨醇单月桂酸酯）的蒸溜水。在给于卵白蛋白造成刺激前一小时，每个动物口服2×10-5摩尔/kg受试物质的0.5ml溶液。为经比较对照组只给溶剂。
用静脉注射卵蛋白注射液进行刺激造成水肿过敏性反应（P.C.A）和组胺诱发的过敏性样反应，这些过敏反应表现为水肿，肿胀和蓝色染料的渗出，是在静脉注射卵白蛋白注射剂进行刺激后30分钟评价的，观察测定水肿形成部位蓝色染料出现的程度。借助于比例标度将受试物质引起过敏性和过敏性样反应同未用受试物质处理的对照动物的反应进行比较，来确定百分抑制率。
用式Ⅰ化合物按上述试验方法得到的结果列于下表A中。式Ⅰ化合物的实施例号是后面制备实施例号。
表A
受试物质  在大鼠中皮肤过敏性和过敏性样的反应，在剂量
实施例号 为2×10-5摩尔/公斤P.O的情况下的抑制%
被动皮肤过敏性  组胺诱发的过敏性样的反应
（P.C.A）
22  69  45
7  70  40
9  60  30
1  88  55
8  73  60
12  80  50
13  55  30
15  60  30
16  50  45
17  70  35
11  55  20
10  70  35
3  80  55
18  80  53
19  80  60
21  78  55
24  80  60
25  50  15
27  60  35
28  65  40
2.最小毒性剂量的测定
体重20-25g雄性小鼠口服受试物质最大剂量300mg/kg。仔细观察动物的毒性症状3小时，并再记录给药后24小时内动物的全部症状和死亡数。也要观察并记录伴随症状。若发现动物死亡或严重毒性，小鼠再逐渐减少给药剂量。引起死亡或严重毒性的最低剂量作为最小毒性剂量列于表B中
表B
受试物质  P.O的最小毒性剂量毫克/公斤鼠
实施例号
1  300
22  300
8  100
9  300
2  ＞300
11  ＞300
12  300
13  100
16  300
3.离体测定组胺-（H1）-受体拮抗作用引起的抗组胺-（H1）活性。
为了测定本发明物质对组胺（H1）-受体拮抗作用，测定对组胺诱发离体器官平滑肌收缩的抑制作用。为此，宜于用回肠的器官条。在器官浴的生理食盐水溶液中加入组胺，回肠条发生收缩。由于加入了本发明化合物，会降低因组胺的加入引起的回肠条平滑肌的收缩作用。收缩作用消失的程度是化合物抗组胺-（H1）活性的指标。该测定法是按类似于最初由Magnus（pflügers  Arch.102，123（1904））所述的方法进行的。
测定对5×10-6摩尔浓度的组胺引起豚鼠回肠离体平滑肌收缩作用的抑制活性的试验说明
取体重300-500g  Dunkin  Hartley豚鼠的回肠段长1.5cm进行试验。
每个平滑肌条固定在有10ml Krebs-Henseleit生理食盐溶液的等张测定回肠肌条长度变化的常规仪器上（自动化的Celaster测定仪），使该组织承受1g的拉力。浴漕中通入5%CO2和95%O2的混合气体，调整PH为7.40，加入组胺，使终浓度为5×10-6mol/l，平衡后引起组织的等张收缩。加入组胺后30秒种再将组铵洗掉。只有在10分钟内有三次可重复的收缩的组织，可用于下面的试验。然后加入受试物质使终浓度为5×10-6mol/l。测定30秒后出现的收缩作用。最后在10分钟后将该组织多次洗涤。然后再加入组胺引起收缩刺激。30秒后再测定出现的收缩，只加入组胺引起的收缩的幅度与有受试物质存在时发生收缩幅度的差值经测定后计算百分抑制率。
下表C列出了用受试物质按上述方法得到的结果。表中列出了给受试物质30秒钟后对组胺诱发收缩作用的抑制活性以及对10分钟后给组胺引起的收缩作用的抑制活性。
表C
受试物质 离体（H1）受体拮抗作用，在组胺浓度为5×
实施例号 10-6摩尔/升和受试物浓度为10-6摩尔/
升时对组胺诱发的回肠收缩的抑制作用%
30秒后  10分钟以后
7  85  74
8  42  5
13  42  15
16  30  27
11  32  35
2  51  60
10  42  36
3  66  28
18  78  83
19  60  42
21  50  89
23  70  83
24  70  86
25  50  32
27  16  72
28  38  45
4.离体测定抗P.A.F活性
P.A.F（＝血小板活化因子＝血小板聚集因子）是磷酸脂质介质，具有多种活性。血小板聚集作用的活化导致长时间持续的气管收缩和呼吸道的过份活跃。本试验按Mikashima等叙述的方法（Jap.J.Pharmacol.44（1987）387-391）测定受试物质对从家兔血中获得的血小板悬液中因加入P.A.F而引起的血小板聚集作用的影响。
由家兔血来源的血小板悬液，浓度为4×109血小板/ml，用改良的Tyrode缓冲液（＝Tyrode溶液
Figure 911105417_IMG24
加1.2mM/lCaCl2和2.5g/l明胶）调节PH为7.4。血小板是由3只家兔（新西兰杂种兔，体重3-4kg）采集10ml血样制得的。为此，将血样用乙二胺四乙酸处理并按Artley等方法洗涤（Brit.J.Hematol.19（1970），7-17）。然后先离心（20分钟，400×g），分离出富含血小板的血浆。再进行1400×g 15分钟的离心，将血小板自血浆中分出。离心后沉降下的血小板悬浮于Tyrode缓冲溶液中（但无CaCl2）。然后加入0.4mMol赖氨酸乙酰水杨酸盐，15分钟后血小板又沉降下来，沉降物用上述改良的Tyrode缓冲溶液再悬浮，得到的悬浮液按所需的含量调整血小板数目。
＊Tyrode溶液＝每升水溶液中含136.9mmol  NaCl，2.68mmol  KCl，2.31mmolCaCl2，1.0mmol MgCl2，11.9mmol NaHCO3，1.45mmol NaH2PO4和5.55mmol葡萄糖
加入作为试剂的40×10-9摩尔的P.A.F溶液，该溶液是由1.8×10-3摩尔浓度的氯仿贮液制成的。为此将10μl贮液蒸发至干，溶于180μl的改良Tyrode溶液，后者加入0.25%的无脂质的牛血清白蛋白。然后由此制成10-5摩尔浓度的操作溶液，冷冻贮存，为了测定将此溶液作相应的稀释。
测定时在带有小磁搅拌子的聚集管中，加入330μl改良Tyrode缓冲溶液，搅拌下加入50μl血小板悬浮液和10μl 4×10-5摩尔浓度的受试化合物溶液。这相当于受试物质的终浓度为10-5Mol/l。预温孵90秒钟后，加入10μl P.A.F制剂。4-5分钟时，用计算机化的凝聚仪测定聚集管中出现的聚集作用。
只含有血小板悬浮液的试管中出现的聚集作用定为0%，而含血小板悬浮液和P.A.F制剂的试管中出现的聚集作用定为100%。加入受试物质引起由于P.A.F诱发的血小板聚集的增强作用受到了抑制，测定还会出现的聚集作用，由此计算出聚集作用的百分抑制率。
表D列出了按上述方法测定式Ⅰ化合物得到的结果
表D
受试物质  离体抗P.A.F.作用。在受试物质浓
实施例号 度为10-5摩尔/升时，P.A.F.
诱发的家兔血小板聚集作用的抑制%
22  42
9  51
8  48
11  96
2  60
18  76
21  37
10  74
27  35
28  45
5.离体测定对环氧合酶和5-脂氧合酶的抑制作用
在细胞膜中含有的花生四烯酸在细胞被活化后代谢方式有两种：在5-脂氧合酶（＝5-LO）作用下生成白三烯类，其中有白三烯C4，和在环氧合酶（＝CO）作用下生成前列腺素类，在离体系统中这些代谢产物自细胞中分泌出。
为了研究受试物质对环氧合酶和5-脂氧合酶的抑制活性，体外测定受试化合物对小鼠腹腔巨噬细胞上花生四烯酸衍生物白三烯C4（＝LTC4）和6-酮基-前列腺素F1α（6-酮-PGF1α）的生物合成的抑制作用。为此按照Scott等（J.Exp.Med.152（1980），324-335）和（Prostaglandins，33（1987），579-589）所述的酵母聚糖刺激法，测定培养基中小鼠腹腔巨噬细胞中LTC4和6-酮-PGF1α的含量。
8-10周令的雄性小鼠的腹腔巨噬细胞按已知方法制成细胞悬浮液。作为细胞培养基可用市售的商品名为RPMI1640的溶液（制造厂：Gibco），加入肝素（10国际单位/ml）和抗生素（根据Bonney等的受体，Biochem.J.176（1978），422-433）。细胞在悬浮液中浓度调至每ml 106个细胞，并分置在含有24个1ml滴度池（凹眼）的滴度板中。将此置于湿润的含有70%CO2的空气的保温箱中2小时。然后将未固着在滴度池壁的细胞经洗涤除掉。剩下的固着于壁上的巨噬细胞在加有0.1%牛血清白蛋白（BSA＝牛血清白蛋白）的悬浮培养基中保温12小时。然后将悬浮培养基用Hanks盐溶液（＝Hank's平衡盐溶液＝HBSS）与10mMHepes（＝羟乙基哌嗪基乙烷磺酸）置换，在10mMHepes中加入0.1%受试物质的1%二甲基甲酰胺水溶液或只加入溶剂。15分钟后，花生四烯酸代谢作用由于加入了10份的酵母聚糖（＝糖蛋白混合物，由酵母菌细胞壁中分离出，Sigma化学公司厂家出品，慕尼黑）滴度细胞受到刺激。2小时后用酶学免疫测定法（＝EIA）测定每个试样的上清液中6-酮-PGF1α和LTC4的含量。该EIA按Pradelles等方法（Analytical chem.57（1985），1170-1173）进行。LTC4和6-酮-PGF1α的测定是对测定样品的适宜稀释作比较标示（LTC4测定：1∶50-1∶250;6-酮-PGF2α测定1∶250-1∶1250）。为了测定化合物浓度为10-5摩尔浓度的抑制作用，要确定有关的二十碳化合物的含量，并由此计算出相对于酵母聚糖-对照组的抑制作用的百分率。表E列出了用这种方法得到的结果。
表E
受试物质 受酵母聚糖刺激的鼠腹腔巨噬细胞在浓度为10-5
实施例号 摩尔/升时对释放出的6-酮-PGE1α和LTG4
的离体抑制作用%
6-酮-PGF1αLTC4
7  17  46
9  32  65
1  27  48
5  36  72
15  46  9
11  0  42
基于上述的作用，式Ⅰ化合物作为较大的哺乳动物，特别是人的抗炎和抗过敏药物，适于治疗炎症和过敏性疾患。本发明口服有效的化合物可在许多方面起作用，因为它们对许多种参与炎症地过程和哮喘病的主要介质有作用。基于这些作用特征可得出如下结论：本发明化合物在治疗过敏性或非过敏性哮喘病的范围内，不仅能减轻与哮喘病相联系的症候群，而且也能减轻与此有关的炎症。
给药剂量因人而异，这当然根据疾病状况、给药的类型和用药方式而变化。例如非经胃肠道给药剂型含有的有效成份少于口服剂型。适用于较大的哺乳动物特别是人的单个剂型中有效成分的含量通常是10-250mg。
式Ⅰ化合物的辅料包括有格林制剂的常规药用辅料，例如有片剂，胶囊剂，栓剂或溶液。这些格林制剂可按已知的方法制备，用常规固体载体如乳糖，淀粉或滑石粉，或液体石蜡油，并且应用常规的制剂辅料，例如片剂崩解剂，助溶剂或防腐剂。
下面实施例对本发明作详细说明，但并不限于此。
实施例1
2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮
A）将45.3g（0.23m）6-溴己酸在搅拌下与63.6g（0.235m）三溴化磷混合，然后加入75.1g（0.047m）溴，前一半溴滴加，后一半快速加入，将此混合物加热至85-90℃，并在温度下保持1.5小时。然后在此温度下再加入18.4g溴，反应混合物于85-90℃保持18小时。为了分离，将反应混合物冷却到20℃，并将它加入由700ml冷水与500ml冷己烷组成的混合物中，分出有机相，水相再用己烷洗涤2次，每次100ml，合并有机相，用硫酸钠干燥。然后蒸除溶剂，油状剩余物为2，6-二溴己酰溴，通过红外（IR）光谱及核磁共振（NMR）光谱得到了证明，无需进一步精制即可用于下一步。
B）将9.25g（0.07m）2-氨基硫酚、27.9g氯化苄基三甲铵和25g碳酸氢钠在搅拌下加到150ml氯仿中，使得到的悬浮液冷却到-5℃，在搅拌下向此悬浮液中缓缓加入25.3g  2，6-二溴己酰溴的70ml氯仿溶液，需时30分钟，温度于-5℃-+5℃。混合物于温度下再保持1小时。然后加热回流7小时。冷却后过滤，从得到的滤液中蒸除氯仿。剩余物用水和甲苯混合。分出有机相，干燥后柱层析分离。分出2-（4-溴丁基）-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮组分。在乙醚中结晶后得到5.9g2-（4-溴丁基）-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，为浅米黄色结晶，mp：100℃。
C）将3.6g（0.012m）2-（4-溴丁基）-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，2.12g（0.012m）N-（4-甲基吡啶-2-基）哌嗪和1.83g（0.018m）三乙胺于100ml甲苯的混合物，在搅拌下加热回流9小时。在回流3小时后再加入0.46g三乙胺，于6小时后再加入0.9g三乙胺。
为了分离，使反应混合物冷却到20℃，加入200ml水，分出有机相，蒸除甲苯。将剩余物溶解于50ml  20%盐酸水溶液，用甲苯洗涤溶液。碱化水相至PH9，然后用二氯甲烷萃取，洗涤二氯甲烷液后用氯化钙干燥。蒸除二氯甲烷。剩余物为本标题化合物的粗制品。经柱层析精制后用甲苯∶异丙醇为50∶50（体积比）的混合物进行重结晶，得到2.4g2-｛4-[4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]-丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，为无色结晶，mp：119℃。
实施例2
2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-硫酮
将5.95g（0.015m）2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮（制法见实施例1）于60℃溶解于60ml二甲苯中。向此溶液中加入6.9gP4S10，反应混合物在搅拌下加热回流1小时。
为分离而使混合液冷却，分离出析出的沉淀，将它加入由160ml  2N氢氧化钠水溶液和200ml二氯甲烷组成的混合液中。再加入50ml水和50ml二氯甲烷得到有少量沉淀的反应溶液，过滤除去沉淀，然后分离出有机相，干燥后蒸除溶剂。得到5.2g剩余物，用柱色层法分离出剩余物。从含有本标题化合物的组份中用乙醚∶乙酸乙酯50∶50（V/V）重结晶得到本标题化合物3.1g  2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-硫酮，为灰黄色结晶mp：119℃。
实施例3
4-甲基-2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-1-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮
将2g（0.005m）2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮（制备见实施例1）在搅拌下溶解于20ml无水二甲基甲酰胺中。在氮气保护下加入0.151g氢化钠，使得到的悬浮液在室温下保持10分钟。然后一次加入0.86g碘甲烷，将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，为分离而蒸除溶剂，在剩余物中加100ml水，用100ml乙酸乙酯萃取，通过使溶剂蒸发来浓缩有机相，剩余物为本标题化合物的粗品，用柱层析法精制，把得到的碱溶解于2.3N异丙醇盐酸中。滤去作为白色沉淀析出的本标题化合物的盐酸化物得到0.7g4-甲基-2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮二盐酸化物，总分子式为C23H30N4OS.2Hcl.2.5H2O，mp：163℃。
实施例4
4-甲基-2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮A）将0.1M2-氨基苯并噻唑和0.1M碘甲烷于50ml无水乙醇中加热回流12-15小时。分离出析出的2-亚氨基-3-甲基苯并噻唑氢碘化物，并溶于热水中。在溶液中添加饱和碳酸钠水溶液使呈碱性。分离析出的2-亚氨基-3-甲基苯并噻唑，用水洗后减压干燥。
B）将上面得到的产物于50%氢氧化钾溶液中加热回流36小时。为了分离用水稀释此溶液，加入5N乙酸水溶液调节到PH6。然后多次用乙酸乙酯萃取此水溶液。合并有机相。减压蒸除溶剂。剩余物为2-（甲胺基）-硫酚，无需进一步纯化，就可用于下步反应。
C）将4.5g（0.032m），2-（甲胺基）硫酚，6g氯化三乙基苄铵和11.20g碳酸氢钠加到120ml氯仿中。使生成的混悬液冷却至5℃，然后缓缓滴加10.88g2，6-二溴己酰溴在20ml氯仿中所成的溶液。勿使温度超过5℃，为此滴加所需时间为20分钟。然后使反应混合物升温至室温，再加热回流4小时。为了分离，将反应混合物冷却和过滤，洗涤氯仿相后用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用柱层析法由剩余物中得到生成的2-（4-溴丁基）-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，重2.78g，为白色结晶，mp：116℃。
D）将上面得到的产物用类似于实施例1C）所述方法与N-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪的甲苯溶液在加入三乙胺的条件下进行反应。得到的4-甲基-2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，按实施例3所述的方法转化成它的二盐酸化物，其总式为C23H30N4OS.2Hcl.2.5H2O，mp：163℃。
实施例5
2-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮
A）在10mM2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮的10ml二氯甲烷混悬液中在搅拌和室温下滴入0.8ml（＝1当量）磺酰氯。将反应混合物在室温下再搅拌5小时。为了分离，在减压下将反应混合物蒸发至干。剩余物为2-氯-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮（mp.189-210℃，分解）。无需进一步纯化就可进入下步处理。
B）将7g（0.035m）2-氯-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，6.2gN-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪和7g三乙胺于100ml甲苯中搅拌加热回流5小时。为了分离将混悬液用200ml甲苯稀释，滤集沉淀，溶解于20%盐酸水溶液中。在此溶液中加入氢氧化铵溶液使呈碱性，滤集生成的沉淀，水洗后干燥。得到2g灰黄色结晶的2-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，mp：245℃。
实施例6
7-羟基-2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮
将360mg  7-羟基-2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮（见实施例19，制法类似于实施例1）在隔绝湿气条件下加到5ml二氯甲烷中。冷到-5℃时，在搅拌下将0.73g三溴化硼溶液，滴加到1ml二氯甲烷中。然后于室温下再搅拌30分钟。为了分离，将反应混合物在搅拌下加到冰和碳酸氢钠水溶液的混合液中。然后加入200ml氯仿，用水洗涤有机层，用硫酸钠将其干燥，过滤后在减压下浓缩。用分级的柱层析法由剩余物获得本标题化合物。浓缩含有本标题化合物的组分并与乙醚混合。得到30mg7-羟基-2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮，为白色结晶，mp.212℃。
按照上述实施例所述的方法也可得到下面表Ⅰ中所列的式Ⅰ化合物。
实施例Ⅰ
含有2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮的片剂
每个片剂按如下处方制成片剂
2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-
基）-哌嗪-1-基〕丁基｝-2H-
1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮  20mg
玉米淀粉  60mg
乳糖  135mg
明胶（为10%溶液）  6mg
将有效成份、玉米淀粉和乳糖与10%明胶溶液制成药团。膏状物分散成颗粒，得到的颗粒置于适宜的金属板上，在45℃下干燥。干燥后的颗粒进入粉碎机后，再于混合机中与如下辅料混合：
滑石粉  5mg
硬脂酸镁  5mg
玉米淀粉  9mg
然后压成重240mg的片剂。
Figure 911105417_IMG25

Claims (11)

1、通式Ⅰ的化合物及其生理可接受的酸加合盐
Figure 911105417_IMG2
式中
X为氧或硫，
Y为氧或硫，
R1为氢或低碳烷烃，
R2为氢、低碳烷基，卤素，低碳烷氧基，羟基，硝基或三氟甲基，
R3为氢，低碳烷基，卤素或低碳烷氧基，或者R2和R3连结于相邻的碳原子上，并与1-2个碳原子共同形成烷撑二氧基，
n为整数0-4，
R4为6元不饱和的杂环，环上含有1或2个不直接与哌嗪环相连结的氮原子，该杂环必要时可被1-2个连结在碳原子上的如下基团取代：低碳烷基，低碳烷氧基和卤素。
2、按照权利要求1的化合物，其特征是，Y为氧。
3、按照上述权利要求之一中的化合物，其特征是n为3或4。
4、按照上述权利要求之一中的化合物，其特征是，R4为在此情况下被取代了的吡啶基。
5、按照权利要求4的化合物，其特征是，R4为4-低碳烷基吡啶-2-基。
6、按照上述权利要求之一中的化合物，其特征是R1为氢。
7、按照上述权利要求之一中的化合物，其特征是，R2为氢或低碳烷烃，R3为氢。
8、按照权利要求1的化合物，其特征是，X为氧或硫，Y为氧，R1为氢，R2为氢或低碳烷基，R3为氢，n为3或4，R4为在此情况下被低碳烷基取代了的吡啶基。
9、按照权利要求8的2-｛4-〔4-（4-甲基吡啶-2-基）-哌嗪-1-基〕-丁基｝-2H-1，4-苯并噻嗪-3（4H）-酮及其生理可接受的酸加合盐。
10、含有按照权利要求1的化合物的有效药理量及常规制药用辅料和/或载体的药剂。
11、制备通式Ⅰ的化合物及其酸加合盐的方法
Figure 911105417_IMG3
式中
X为氧或硫，
Y为氧或硫，
R1为氢或低碳烷烃基，
R2为氢、低碳烷基，卤素，低碳烷氧基，羟基，硝基或三氟甲基，
R3为氢，低碳烷基，卤素或低碳烷氧基，或者
R2和R3连结于相邻的碳原子上，并与1-2个碳原子共同形成烷撑二氧基，
n为整数0-4，
R4为6元不饱和的杂环，环上含有1或2个不直接与哌嗪环相连结的氮原子，该杂环必要时可被1-2个连结在碳原子上的如下基团取代，低碳烷基，低碳烷氧基和卤素。
其特征是：
a）为了制备通式Ⅰa化合物（式中X，R1，R2，R3，n和R4的含义同上），使通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ哌嗪衍生物反应：
Figure 911105417_IMG4
式Ⅱ中X，R1，R2，R3和n的含义同上，R2′的含义与R2相同，但若是羟基时，要用以后可裂解的保护基保护，L为可氨基分解裂解的基团，特别是卤素。
式Ⅲ中的R4的含义同上，或者
b）使通式Ⅳ化合物（式中X，R1，R2′，R3和n的含义同上）与通式Ⅴ化合物（式中R4含义同上，L′为卤素）反应，然后裂解掉可能存在的羟基保护基。
Figure 911105417_IMG5
c）使通式Ⅰa化合物转变为通式Ⅰb化合物
式中X，R1，R2，R3，n和R4的含义同上。
得到的通式Ⅰ中R1为氢的化合物，根据需要可烷基化成通式Ⅰ中R1为低碳烷基化合物和/或将获得的通式Ⅰ中R2为甲氧基的化合物的甲氧基裂解成羟基，或根据需要将式Ⅰ的游离的化合物转变成酸加合盐，或将酸加合盐转变成通式Ⅰ的游离化合物。
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