CN106138139B - 人参提取物、人参皂苷、人参皂苷衍生物在制备治疗巨细胞病毒感染病症的药物中的应用 - Google Patents

人参提取物、人参皂苷、人参皂苷衍生物在制备治疗巨细胞病毒感染病症的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种人参提取物、人参皂苷、人参皂苷衍生物在制备用于治疗人类巨细胞病毒感染相关疾病药物中的新应用。所述相关疾病包括患者在罹患心脑血管疾病、器官移植，围产期，肿瘤，烧伤，艾滋病等疾病的治疗过程中被人类巨细胞病毒感染。试验证明，人参提取物、人参皂苷、人参皂苷衍生物治疗人类巨细胞病毒感染的疾病中疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的治疗人类巨细胞病毒感染药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为治疗人类巨细胞病毒感染提供了一种新的药物来源。

Description

人参提取物、人参皂苷、人参皂苷衍生物在制备治疗巨细胞病 毒感染病症的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种治疗人类巨细胞病毒感染的药物，特别 涉及一种中药人参提取物及其衍生物在治疗巨细胞病毒感染药物中的应用。
背景技术
人类巨细胞病毒(human Cytomegalovirus,HCMV)亦称细胞包涵体病毒，由 于感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体，故名。HCMV属于β疱疹病毒 亚科，直径约200nm，是最大的动物病毒之一，具有一个64nm的、含有病毒 DNA的内核，外包以110nm的20面体。完整的颗粒由一囊膜包裹，此囊至少 由25～30个病毒颗粒所编码的蛋白质或糖蛋白组成BJ。HCMv的基因组长约 235～240kb，分子量150～160×103kDa，线性双链DNA，属于DNA病毒。HCMV 由长(long，L)和短(short，s)两种成分或节段组成。由于两种成分在相互连接处 的方向不同或倒置，使DNA分子的结构有4种同质异构体。分布广泛，其他 动物皆可遭受感染，引起以生殖泌尿系统，中枢神经系统和肝脏疾患为主的各系 统感染，从轻微无症状感染直到严重缺陷或死亡。
HCMV基因结构上含有编码3种感染细胞特异性的多肽区段：即刻早期 蛋白区、早期蛋白区、晚期蛋白，3种蛋白具有免疫原性和时相性。HCMv转 录一翻译受自身与宿主细胞的调控，即刻早期基因和早期基因的表达受启动子 的调控，其检出多见于急性感染，晚期基因转录和翻译受IE、E基因和蛋白调控， 其检出标志着病毒处于潜伏期，病毒装配成熟，是HCMV感染的后期结果。 HCMV基因组上有3个诱导细胞转化的形态转化区，即mtrI、mtrⅡ、mtrⅢ。 mtrI位于ADl69株基因组U左侧末端的HindⅢ的E片段上，长588bp，可转化 NIH3T3、原代鼠胚细胞。mtrⅡ位于HCMVTowne株DNA的Xbal/Bam HIEM 片段上，长980bp，可转化NIH3T3、rat-2细胞，HCMV的ADl69、TdCMvTanaka 株上有其相对应的区域，并含有2个分离的启动子P1、P2，所有转化细胞及其 形成的肿瘤细胞中均存在mtrⅡ。mtrⅢ位于Xbal/BamHI片段上，可编码分子 量为72kD的主要即刻早期蛋白，该蛋白与病毒的反激活及自身调控有关，mtrⅢ 不存在在转化细胞中。
从细胞水平来看，感染分为3种：①产毒性感染；②潜伏感染；③细胞 转化或潜伏致癌。体外试验HCMv接种到人纤维母细胞后，可形成含病毒抗原 的细胞株，并有转化细胞的特点。将HCMV-DNA的特定片段提取出来转染细 胞，部分细胞可通过DNA整合到细胞染色体DNA，而发生转化，接种到无胸腺 的裸鼠上产生肿瘤。刘朝奇等应用HCMV IE转染建立的HPV永生化的人宫颈 上皮细胞系，结果发现HCMV整合到细胞染色体中，协同HPV16促进宫颈上 皮细胞恶性转化，在裸鼠中形成肿瘤，说明了HCMV与宫颈癌的关系密切。鲁 德银等利用紫外线灭活的HCMV接种到小鼠宫颈部，3次/周，共8周。结果 HCMV组宫颈癌前病变率为27.8％(23/83)，癌发生率为20.5％(17/83)。
CMV具有典型的疱疹病毒形态，其DNA结构也与HSV相似，但比HSV 大5％。本病毒对宿主或培养细胞有高度的种特异性，人巨细胞病毒(HCMV) 只能感染人，及在人纤维细胞中增殖。病毒在细胞培养中增殖缓慢，复制周期 长，初次分离培养需30～40天才出现细胞病变，其特点是细胞肿大变园，核变 大，核内出现周围绕有一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体。机体的细胞免疫功能对 CMV感染的发生和发展起重要作用，细胞免疫缺陷者，可导致严重的和长期的 CMV感染，并使机体的细胞免疫进一步受到抑制，如杀伤性T细胞活力下降， NK细胞功能减低等。机体原发感染CMV后能产生特异性抗体和杀伤性T淋巴 细胞，激活NM细胞。抗体有限CMV复制能力，对相同毒株再感染有一定抵抗 力，但不能抵抗内源性潜伏病毒的活化，及CMV其他不同毒株的外源性感染。 而通过特异性杀性T淋巴细胞和抗体依赖细胞毒性细胞能发挥最大的抗病毒作 用。
HCMV在人群中感染极为普遍，能引起多种疾病的发生。成人感染则多 发于免疫缺陷或免疫抑制状态下。尤其多处于器官移植、骨髓移植而接受免疫 抑制剂治疗及恶性肿瘤患者接受放疗和化疗后。极易受HCMV感染。艾滋病患 者HCMV感染发病者也很高。由于HCMV感染的普遍性及其可能造成严重后果， 因而在全世界范围内受到高度重视，对HCMV感染的流行病学、诊断技术、治 疗与预防以及有关病毒学基础研究均有非常重要的意义。肿瘤患者在接受化疗 或放疗后。免疫功能大大低于正常人，潜伏的人巨细胞病毒(HCMV)易重新激活而导致严重感染.是影响肿瘤患者生存率和生活质量的重要感染因素。
巨细胞病毒感染症是由巨细胞病毒(CMV)引起的先天性或后天性感染， 由CMV引起的先天性或后天性感染，CMV是双链DNA病毒，属于疱疹病毒 群，其形态与其他疱疹病毒相似，对宿主或组织培养细胞有明显的种属特异性， 人类CMV仅能在人胚纤维母细胞中分离、培养。
HCMV在人群中感染非常广泛，我国成人感染率达95％以上，成人感染 多发于免疫缺陷或免疫抑制状态下。尤其多处于器官移植、骨髓移植而接受免 疫抑制剂治疗及恶性肿瘤患者接受放疗和化疗后。极易受HCMV感染。多数感 染者无临床症状，但在一定条件下侵袭多个器官和系统可产生严重疾病。病毒可 侵入肺、肝、肾、唾液腺、乳腺其他腺体，以及多核白细胞和淋巴细胞，可长 期或间隙地自唾液、乳汗血液、尿液、精液、子宫分泌物多处排出病毒。通常 口腔，生殖道，胎盘，输血或器官移植等多途径传播。
(一)先天性感染妊娠母体HCMV感染可通过胎盘侵袭胎儿引起先天性感 染，少数造成早产、流产、死产或生后死亡。患儿可发生黄疸，肝脾肿大，血 小板减少性紫斑及溶血性贫血。存活儿童常遗留永久必性智力低下，神经肌肉 运动障碍，耳聋和脉络视网膜炎等。
(二)围产期感染产妇泌尿道和宫颈排出HCMV，则分娩时婴儿经产道可被 感染，多数和症状轻微或无临床症状的亚临床床感染，有的有轻微呼吸道障碍 或肝功能损伤。
(三)儿童及成人感染通过吸乳、接吻、性接触、输血等感染、通常为亚临 床型，有的也能导致嗜异性抗体阴性单核细胞增多症。由于妊娠，接受免疫抑 制治疗，器官移植，肿瘤等因素激活潜伏在单核细胞、淋巴细胞中病毒，引起 单核细胞增多症、肝炎、间质性肺炎、视网膜炎、脑炎等。
(四)细胞转化和可能致癌作用经紫外线灭活的HCMV可转化啮齿类动物 胚胎纤椎母细胞。在某些肿瘤如宫颈癌、结肠癌、前列腺癌、Kaposis肉瘤中 HCMV DNA检出率高，HCMV抗体滴度亦高于正常人，在上述肿瘤建立的细 胞株中还发现病毒颗粒，提示HCMV与其疱疹病毒一样，具有潜在致癌的可能 性。肿瘤患者在接受化疗或放疗后。免疫功能大大低于正常人，潜伏的人巨细 胞病毒(HCMV)易重新激活而导致严重感染.是影响肿瘤患者生存率和生活质量 的重要感染因素。
由于HCMV感染患者大多处于潜伏感染状态；即使HCMV在体内复制 活动，也多为无症状性感染。目前又无有效、安全的抗HCMV药物，故对HCMV 感染的治疗，仍限于症状性感染时的对症处理；更昔洛韦因有骨髓抑制等毒副 作用，因此只能在症状性感染时谨慎使用。丙氧鸟苷(ganciclovirDHPG)有防止 HCMV扩散作用。如与高滴度抗HCMV免疫球蛋白合用，可降低骨髓移植的 HCMV肺炎并发症死亡率，如果耐丙氧鸟苷的HCMV感染可选用磷甲酸钠，虽能持久地减少HCMV扩散，但效果比前者差。国外研制HCMV病毒活疫苗， 能诱导产生抗体，但排除疫苗的致癌潜能，有待解决。
中药人参是名贵药材，人参皂苷作为人参的主要有效成分，被广泛研究 和使用，其中以人参提取物及其衍生物最为引人瞩目，其作为人参的主要有效 成分，安全性良好，已经被制成抗肿瘤口服制剂应用于临床，作为注射剂被深 入研究。
本发明人通过大量的现代科学研究，采用先进的分离纯化技术从人参药 材中提取其治疗人巨细胞病毒感染的有效成分人参提取物及其衍生物，并对人 参提取物及其衍生物及其相应的药物制剂进行了治疗人巨细胞病毒感染的药效 学、药理学研究，结果表明人参提取物及其衍生物单体药理作用清楚，治疗人 巨细胞病毒感染功效强，毒副作用低，安全性高，可以为治疗人巨细胞病毒感染 提供一种高效低毒的药物。
发明内容
本发明的首要目的是针对上述治疗人巨细胞病毒感染病症存在的技术问 题，提供人参提取物、人参皂苷或人参皂苷衍生物在制备治疗人巨细胞病毒感 染病症的药物中的新用途，人参提取物、人参皂苷、人参皂苷衍生物具有治疗 人巨细胞病毒感染的性能和功效。
为实现上述目的，本发明一方面提供一种人参提取物、人参皂苷或人参 皂苷衍生物在制备用于治疗人巨细胞病毒感染病症的药物中的应用。
其中，人巨细胞病毒感染所引起的相关疾病包括患者在治疗心脑血管疾 病、肿瘤，烧伤，艾滋病，器官移植或处于围产期等过程中感染人类巨细胞病 毒所导致的疾病。
在筛选具有治疗人巨细胞病毒感染作用的天然活性成分的过程中，发明 人发现人参的化学成分中人参提取物、人参皂苷、人参皂苷衍生物具有强烈的 治疗人巨细胞病毒感染的作用。
其中，所述药物由人参提取物、人参皂苷或人参皂苷衍生物和药学上可 接受的载体组成。
特别是，所述的人参提取物选择人参醇提取物、人参水提取物；所述人 参皂苷为人参总皂苷、人参二醇类皂苷、20(R)-人参皂苷rg3；所述人参皂苷衍 生物为20(R)-人参皂苷rg3衍生物。
尤其是，所述人参皂苷rg3衍生物为20(R)-人参皂苷Rg3八正丁酸酯，其 分子式为：C86H144O21；结构式如式(Ⅰ)：
Figure RE-BDF0000008542530000051
其中，所述人参醇提取物按照如下步骤制备而成：
1)将药材人参与提取溶剂混合均匀后，进行浸泡处理；
2)对浸泡后的人参与提取溶剂混合物进行加热提取，过滤并收集提取液；
3)将收集的提取液浓缩处理，制成浸膏后进行干燥处理，即得。
特别是，步骤1)所述浸泡处理时间为30-60min，优选为30min。
尤其是，人参药材与提取溶剂的重量份配比为1:8-12，优选为1:10。
特别是，所述提取溶剂为体积百分比浓度≥50％的乙醇溶液，优选为 50-75％的乙醇溶液。
其中，步骤2)中所述加热提取次数为2-3次，优选为3次。
特别是，每次加热提取过程中，所述人参药材与提取溶剂的重量份配比 为1:8-12，优选为1:8；每次加热提取的温度为60-80℃，优选为70℃；加热提 取时间为0.5-2h，优选为1h。
其中，步骤3)中所述浓缩处理过程中浓缩温度65-85℃，优选为80℃；浓 缩后的浸膏的相对密度为1.05-1.15，优选为1.1；所述干燥处理过程中温度为 70-90℃，优选为85℃。
特别是，所述人参醇提取物中人参总皂苷含量为2-5％(检测方法按照国家 标准：GB/T19506-2009附录B的方法进行检测)。
其中，所述人参水提取物按照如下步骤制备而成：
1)将药材人参与水混合均匀后，进行浸泡处理；
2)对浸泡后的人参与提取溶剂混合物进行煎煮提取，过滤并收集提取液；
3)将收集的提取液浓缩处理，制成浸膏后进行干燥处理，即得。
特别是，步骤1)所述浸泡处理时间为30-60min，优选为30min。
尤其是，人参药材与水的重量份配比为1:8-12，优选为1:10。
其中，步骤2)中所述煎煮提取次数为2-3次，优选为3次。
特别是，每次煎煮提取过程中，所述人参药材与水的重量份配比为1:8-12， 优选为1:8；每次煎煮提取的温度为90-100℃，优选为90-95℃；加热提取时间 为0.5-2h，优选为1h。
其中，步骤3)中所述浓缩处理过程中浓缩温度70-95℃，优选为80℃；浓 缩后的浸膏的相对密度为1.05-1.15，优选为1.1；所述干燥处理过程中温度为 70-95℃，优选为85℃。
特别是，所述人参水提取物中人参总皂苷含量为2-5％(检测方法按照国家 标准：GB/T19506-2009附录B的方法进行)。
其中，所述人参总皂苷按照如下步骤制备而成：
1)将药材人参与提取溶剂混合均匀后，进行浸泡处理；
2)对浸泡后的人参与提取溶剂混合物进行加热提取，过滤并收集提取液；
3)将收集的人参提取液采用大孔树脂柱进行分离处理，收集、合并洗脱液， 得到人参树脂柱洗脱液；
4)对人参树脂柱洗脱液进行浓缩、干燥处理，即得。
特别是，步骤1)所述浸泡处理时间为30-60min，优选为30min。
尤其是，人参药材与提取溶剂的重量份配比为1:8-12，优选为1:10。
特别是，所述提取溶剂为体积百分比浓度≥50％的乙醇溶液，优选为 50-75％的乙醇溶液。
其中，步骤2)中所述加热提取次数为2-3次，优选为3次。
特别是，每次加热提取过程中，所述人参药材与提取溶剂的重量份配比 为1:8-12，优选为1:8；每次加热提取的温度为60-80℃，优选为70℃；加热提 取时间为0.5-2h，优选为1h。
特别是，还包括将步骤2)收集是人参提取液进行浓缩处理，制成人参浓 缩液后再进行所述的大孔树脂柱分离处理。
尤其是，浓缩处理后获得的人参浓缩液每毫升含有生药人参1-3.5g，即相 当于1-3.5g生药/ml，优选为2.5g生药/ml。
其中，步骤3)中所述大孔树脂柱层析处理包括以下顺序进行的步骤：3A) 将人参提取液注入大孔树脂柱，接着采用水为洗脱剂进行洗脱；3B)采用体积百 分比浓度为30％-50％的乙醇溶液为洗脱剂进行洗脱并收集乙醇洗脱液，获得人 参树脂洗脱液。
特别是，大孔树脂柱层析过程中，人参提取液中人参的重量与大孔树脂 体积之比为1：0.8-2.5，优选为1：1。
尤其是，大孔树脂柱分离处理过程中，大孔树脂柱的柱直径与树脂的柱 高之比为1：5-10，优选为1：5-7，进一步优选为1：5.5-5.9。
其中，步骤3)中所述的大孔吸附树脂选择X-5、AB-8、NK-2、NKA-2、 NK-9、D3520、D101、WLD中的一种，优选为D101。
特别是，步骤3A)中水的用量与大孔树脂柱的柱体积之比为2-4：1，优选 为4：1；步骤3B)中体积百分比浓度为30％-50％的乙醇溶液的用量与大孔树脂 柱的柱体积之比为2-8：1，优选为4-8：1，进一步优选为8：1。
尤其是，步骤3B)中洗脱剂乙醇溶液的体积百分比浓度为50％。
其中，步骤4)中浓缩处理过程中浓缩温度65-90℃，优选为80℃；所述干 燥处理过程中温度为75-95℃，优选为85℃。
特别是，所述人参总皂苷含量为20-50％(检测方法按照国家标准： GB/T19506-2009附录B的方法进行)。
其中，所述人参二醇类皂苷按照如下步骤制备而成：
1)将药材人参与提取溶剂混合均匀后，进行浸泡处理；
2)对浸泡后的人参与提取溶剂混合物进行加热提取，过滤并收集提取液；
3)将收集的人参提取液采用大孔树脂柱进行第一次大孔树脂层析分离处 理，收集、合并洗脱液，得到人参树脂柱第一洗脱液；
4)将人参树脂柱第一洗脱液采用大孔树脂柱进行第二次大孔树脂层析分 离处理，收集、合并洗脱液，得到人参树脂柱第二洗脱液；
5)对人参树脂第二洗脱液进行浓缩、干燥处理，即得。
特别是，步骤1)所述浸泡处理时间为30-60min，优选为30min。
尤其是，人参药材与提取溶剂的重量份配比为1:8-12，优选为1:10。
特别是，所述提取溶剂为体积百分比浓度≥50％的乙醇溶液，优选为 50-75％的乙醇溶液。
其中，步骤2)中所述加热提取次数为2-3次，优选为3次。
特别是，每次加热提取过程中，所述人参药材与提取溶剂的重量份配比 为1:8-12，优选为1:8；每次加热提取的温度为60-80℃，优选为70℃；加热提 取时间为0.5-2h，优选为1h。
特别是，还包括步骤2A)，即将步骤2)收集的人参提取液进行浓缩处理， 制成人参浓缩液后再进行所述的第一次大孔树脂柱层析分离处理。
尤其是，浓缩处理后获得的人参浓缩液每毫升含有生药人参1-3.5g，即相 当于1-3.5g生药/ml，优选为2.5g生药/ml。
其中，步骤3)中所述第一次大孔树脂柱层析处理包括以下顺序进行的步 骤：3A)将人参提取液注入大孔树脂柱，接着采用水为洗脱剂进行洗脱；3B)采 用体积百分比浓度为30％-50％的乙醇溶液为洗脱剂进行洗脱并收集乙醇洗脱 液，获得人参-大孔树脂第一洗脱液。
特别是，大孔树脂柱层析过程中，人参提取液中人参的重量与大孔树脂 体积之比为1：0.8-2.5，优选为1：1。
尤其是，大孔树脂柱分离处理过程中，大孔树脂柱的柱直径与树脂的柱 高之比为1：5-10，优选为1：5-7，进一步优选为1：5.5-5.9。
其中，步骤3)中所述的大孔吸附树脂选择X-5、AB-8、NK-2、NKA-2、 NK-9、D3520、D101、WLD中的一种，优选为D101。
特别是，步骤3A)中水的用量与大孔树脂柱的柱体积之比为2-4：1，优选 为4：1；3B)中体积百分比浓度为30-50％的乙醇溶液的用量与大孔树脂柱的柱 体积之比为2-8：1，优选为4-8：1，进一步优选为8：1。
尤其是，步骤3B)中洗脱剂乙醇溶液的体积百分比浓度为50％。
特别是，还包括将步骤3)收集的人参树脂第一洗脱液进行浓缩处理，制 成人参树脂第一浓缩液后再进行所述的第二次大孔树脂柱层析分离处理。
尤其是，浓缩处理后获得的人参浓缩液每毫升含有生药人参3.5-6g，即相 当于3.5-6g生药/ml，优选为5.0g生药/ml。
特别是，步骤4)中所述第二次大孔树脂柱层析处理包括以下顺序进行的 步骤：4A)将人参树脂柱第一洗脱液注入大孔树脂柱，接着采用体积百分比浓度 为50～60％的乙醇溶液为洗脱剂进行洗脱；4B)采用体积百分比浓度为70～ 80％的乙醇溶液为洗脱剂进行洗脱并收集乙醇洗脱液，获得人参树脂第二洗脱 液。
特别是，步骤4)第二次大孔树脂柱层析过程中，人参树脂柱第一洗脱液 中人参的重量与大孔树脂体积之比为1：0.8-2.5，优选为1：1。
尤其是，大孔树脂柱分离处理过程中，大孔树脂柱的柱直径与树脂的柱 高之比为1：5-10，优选为1：5-7，进一步优选为1：5.5-5.9。
其中，步骤4)中所述的大孔吸附树脂选择HPD-200、D203、XAD-4、 HPD-100中的一种，优选为HPD-100。
特别是，步骤4A)中体积百分比浓度为50～60％的乙醇溶液的用量与大 孔树脂柱的柱体积之比为2-4：1，优选为4：1；步骤4B)中质量百分比浓度为 70～80％的乙醇溶液的用量与大孔树脂柱的柱体积之比为2-8：1，优选为4-8： 1，进一步优选为8：1。
其中，步骤5)中所述浓缩处理过程中浓缩温度65-95℃，优选为80℃；所 述干燥处理过程中温度为70-95℃，优选为85℃。
特别是，所述人参二醇类皂苷含量为30-70％检测方法按照国家标准： GB/T19506-2009附录B的方法进行)。
其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量为1％～98％；优选为30～80％， 进一步优选为60％。
特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1％，优选为≥30％，进一步优 选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。
其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3衍生物含量为1％～98％；优选为30～ 80％，进一步优选为60％。
特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3衍生物含量≥1％，优选为≥30％，进 一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。
其中，所述人参醇提取物中人参总皂苷含量为2-5％；所述人参水提取物 中人参总皂苷含量为2-5％；所述人参总皂苷中人参总皂苷含量为20-50％；所 述人参二醇类皂苷中人参二醇皂苷含量为30-70％。
特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为 药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》 (HandbookofPharmaceutical excipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑； AmericanPharmaceutical Association出版， Washington and The Pharmaceutical Press，London，1994)等工具书中找到。
尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁 等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、 糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；
其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液 剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴 膏剂或贴膏剂形式存在。
本发明另一方面提供一种含有人参提取物、人参皂苷或人参皂苷衍生物 的治疗人巨细胞病毒感染疾病的药物。
其中，所述的人参提取物选择人参醇提取物、人参水提取物；所述人参 皂苷为人参总皂苷、人参二醇类皂苷、20(R)-人参皂苷rg3；所述人参皂苷衍生 物为20(R)-人参皂苷rg3衍生物。
特别是，所述人参皂苷rg3衍生物为20(R)-人参皂苷Rg3八正丁酸酯。
其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量为1％～98％；优选为30～80％， 进一步优选为60％。
特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1％，优选为≥30％，进一步优 选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。
其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3衍生物含量为1％～98％；优选为30～ 80％，进一步优选为60％。
特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3衍生物含量≥1％，优选为≥30％，进 一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。
其中，所述人参醇提取物中人参总皂苷含量为2-5％；所述人参水提取物 中人参总皂苷含量为2-5％；所述人参总皂苷中人参总皂苷含量为20-50％；所 述人参二醇类皂苷中人参二醇皂苷含量为30-70％。
特别是，所述人参提取物、人参皂苷或人参皂苷衍生物的重量与所述药 物的总重量之比为0.01-10：100，优选为0.1～10：100，进一步优选为1～10： 100。
特别是，所述药物中还包括山豆根提取物、苍耳子提取物、半枝莲提取 物、苦参提取物、蒲公英提取物、金银花提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、 石榴子提取物、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物中的一种或多种。
所述药物可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、丸 剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜 剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂等。
本发明还提供了一种治疗人巨细胞病毒感染病症的方法，包括向受试者 给予治疗有效量的人参提取物、人参皂苷或人参皂苷衍生物，其治疗有效量为 0.6～12mg/kg·d，优选为1～6mg/kg·d，进一步优选为1.5～3mg/kg·d。
除非另外说明，本文所用的术语“治疗有效量”为需要产生有效作用的药物 的用量；“治疗有效量”是可以调整和变化的，最终由医务人员确定，其所考虑 的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄等一般情况以及所治 疗疾病的性质和严重程度。
与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：
1、本发明对人参提取物、人参皂苷或人参皂苷衍生物发掘了新的药用价 值，将其用于治疗人巨细胞病毒感染的相关疾病，所述相关疾病包括心脑血管 疾病、器官移植，围产期，肿瘤，烧伤，艾滋病等疾病治疗过程中患者的人类 巨细胞病毒感染，尤其是处于器官移植、骨髓移植而接受免疫抑制剂治疗及恶 性肿瘤患者接受放疗和化疗后，处于免疫缺陷或免疫抑制状态下的人巨细胞病毒 感染。并可制备成用于治疗人巨细胞病毒感染的药物，从而为人参药材的应用 开拓了一个新的领域。
2、本发明的系列试验研究证明人参提取物、人参皂苷或人参皂苷衍生物具有显著的预防、治疗人 巨细胞病毒感染的功效。
3、本发明的人参提取物、人参皂苷或人参皂苷衍生物药理作用强，用于治疗人巨细胞病毒感染的 功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具有良好的药用前景。
4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种剂型，且服量小， 使用方便，因此易于推广。
5、本发明既可采用人参提取物、人参皂苷或人参皂苷衍生物活性成分制备治疗人巨细胞病毒感染 的药物，又可采用人参提取物、人参皂苷或人参皂苷衍生物与其它活性成分(例如与山豆根提取物、苍 耳子提取物、半枝莲提取物、苦参提取物、蒲公英提取物、金银花提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、 石榴子提取物、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物中的一种或多种)共同组方，制备治疗人 巨细胞病毒感染的复方药物。
具体实施例方式
下面通过具体实施方式来进一步描述本发明及其有益效果，这些实施例仅是范例性的，并不对本发 明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的配方思路、用途范围下可以 对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1人参醇提取物的制备方法
1、第一次提取处理
向中药多功能提取罐内中加入粉碎后的人参(300g)、体积百分比浓度为70％的乙醇溶液(3000g)， 混合均匀，浸泡30min后，开启多功能提取罐电源，加热，对人参药材进行第一次加热提取处理，在温 度保持70℃下恒温提取1小时后过滤，得到第一次提取液和第一药渣；其中，人参与提取溶剂(乙醇溶 液)的重量配比为1:10。
本发明中人参与提取溶剂的重量配比除了为1:10之外，其他配比如1：8-12均适用于本发明；浸泡 时间除了30min之外，其他浸泡时间≥30min均适用于本发明，优先为30-60min；提取溶剂除了体积百 分比浓度为70％的乙醇溶液之外，其他体积百分比浓度≥50％的乙醇溶液均适用于本发明，优选浓度为 50-75％的乙醇溶液、无水乙醇；提取温度60-80℃、加热提取时间0.5-2h均适用于本发明。
2、第二次提取处理
向第一药渣中加入体积百分比浓度为70％的乙醇溶液，加热，对人参药材进行第二次加热提取处理， 在温度保持70℃下恒温提取1小时后过滤，得到第二次提取液和第二滤渣；其中，人参与提取溶剂的重 量配比为1:10。
3、第三次提取处理
向第二药渣中加入体积百分比浓度为70％的乙醇溶液，加热，对人参药材进行第三次加热提取处理， 在温度保持70℃下恒温提取1小时后过滤，得到第三次提取液；其中，人参与提取溶剂的重量配比为1:10。
本发明实施例中人参醇提取物进行第二、第三次提取过程中使用的提取溶剂除了体积百分比浓度为 70％的乙醇溶液之外，其他体积百分比浓度≥50％的乙醇溶液均适用于本发明，优选浓度为50-75％的乙醇 溶液、无水乙醇；提取温度60-80℃均适用于本发明；加热提取时间0.5-2h均适用于本发明。
本发明实施例中人参醇提取物制备过程中加热提取次数为3次，提取次数为2-3次均适用于本发明。
4、浓缩、干燥处理
将3次过滤得到的第一、二、三次提取液合并后置于旋转蒸发器中在温度80℃下进行蒸发浓缩处理， 得到相对密度为1.1的浸膏，然后置于烘箱中于85℃下干燥至恒重，即得人参醇提取物。
人参醇提取物为浅棕黄色粉末，有特殊气味，溶于乙醇。采用国家标准(GB/T19506-2009附录B 方法，地理标志产品吉林长白山人参)方法测量人参醇提取物中人参总皂苷的含量，含有人参总皂苷3％。
本发明的人参醇提取物浓缩处理过程中，浓缩温度65-85℃、浓缩后的浸膏的相对密度为1.05-1.15 均适用于本发明；干燥过程中温度70-90℃均适用于本发明。采用本发明方法制备的人参醇提取物中人 参总皂苷含量为2-5％。
实施例2人参水提取物的制备方法
1、浸泡处理
将粉碎后的人参(300g)、提取溶剂自来水(3000g)置于中药多功能提取罐内，混合均匀，并进行 浸泡处理，其中浸泡时间为30min；人参与提取溶剂水的重量配比为1:10。
本发明人参水提取物的制备过程中，浸泡时间≥30min均适用于本发明，优先为30-60min；人参与 提取溶剂水的重量配比除了为1:10之外，其他配比如1：8-12均适用于本发明。
2、第一次提取处理
浸泡30min后，开启多功能提取罐电源，加热，对人参药材进行第一次煎煮提取处理，在温度保持 95℃下恒温提取1小时后过滤，得到第一次提取液和第一药渣；
3、第二次提取处理
向第一药渣中加入自来水，加热，对人参药材进行第二次煎煮提取处理，在温度保持90℃下恒温提 取1小时后过滤，得到第二次提取液和第二滤渣；其中，人参与提取溶剂的重量配比为1:10。
4、第三次提取处理
向第二药渣中加入自来水，加热，对人参药材进行第三次煎煮提取处理，在温度保持90℃下恒温提 取1小时后过滤，得到第三次提取液；其中，人参与提取溶剂的重量配比为1:10。
本发明实施例中人参水提取物进行第一、二、三次提取过程中人参药材与提取溶剂水的重量配比除 了为1:10之外，其他配比如1：8-12均适用于本发明；提取温度90-100℃均适用于本发明，优选为 90-95℃；加热提取时间0.5-2h均适用于本发明，优选为1h。
本发明实施例中人参水提取物制备过程中加热提取次数为3次，提取次数为2-3次均适用于本发明。
5、浓缩、干燥处理
将3次过滤得到的第一、二、三次提取液合并后置于旋转蒸发器中在温度80℃下进行蒸发浓缩处理， 得到相对密度为1.1的浸膏，然后置于烘箱中于85℃下干燥至恒重，即得人参水提取物。
人参水提取物为浅棕黄色粉末，有特殊气味，水溶性良好。采用GB/T19506-2009附录B方法测量 人参水提取物中人参总皂苷的含量，含有人参总皂苷2％。
本发明的人参醇提取物的浓缩处理过程中，浓缩温度70-95℃、浓缩后的浸膏的相对密度为 1.05-1.15适用于本发明；干燥温度70-95℃均适用于本发明。采用本发明方法制备的人参水提取物中人 参总皂苷含量为2-5％。
实施例3人参总皂苷的制备方法
1、第一次提取处理
与实施例1相同。
2、第二次提取处理
与实施例1相同。
3、第三次提取处理
与实施例1相同。
4、浓缩处理
将3次过滤得到的第一、二、三次提取液合并后置于旋转蒸发器中在温度80℃下进行浓缩处理，得 到人参浓缩液(120ml)，相当于2.5g生药/ml的人参溶液。
本发明浓缩处理过程中人参浓缩液浓度除了每毫升浓缩液相当于2.5g生药之外，其他每毫升浓缩液 相当于1-3.5g生药(即1-3.5g生药/ml)也适用于本发明。
5、大孔树脂柱层析
将人参浓缩液上样于大孔树脂柱上，进行大孔树脂柱分离处理，其中，大孔吸附树脂选择D101型 大孔吸附树脂，树脂柱内树脂的体积(300ml)与人参重量(干重)之比为1：1(即如果人参干重1公 斤，大孔树脂的体积是1L；如果药材干重1g，则大孔树脂的体积为1ml)，待浓缩后的上清液完全流入 树脂柱后，先用4倍柱体积的水洗涤，弃去洗脱液；接着用8倍柱体积的体积百分比浓度为50％的乙醇 溶液洗脱，收集洗脱液，得人参-大孔树脂洗脱液；
本发明人参浓缩液进行大孔树脂柱层析过程中人参提取液中人参的重量与大孔树脂体积之比为1： 0.8-2.5均适用于本发明；大孔吸附树脂除了D101之外，其他X-5、AB-8、NK-2、NKA-2、NK-9、D3520、 D101、WLD均适用于本发明；水洗脱过程中，水的用量与大孔树脂柱的柱体积之比为2-4：1适用于本 发明；洗脱剂为乙醇溶液时，乙醇溶液的体积百分比浓度除了50％之外，其他30％-50％均适用；乙醇溶 液的用量与大孔树脂柱的柱体积之比为2-4：1适用于本发明。
6、浓缩、干燥处理
将人参-大孔树脂洗脱液置于旋转蒸发器中在温度80℃下进行减压浓缩处理，回收溶剂，浓缩残留 物置于干燥箱内于85℃下进行干燥处理，得人参总皂苷2.6g。
人参总皂苷为浅棕黄色粉末，有特殊气味。采用GB/T19506-2009附录B方法测量制得的人参总皂 苷的含量，含有人参总皂苷32％。
本发明的人参-大孔树脂洗脱液的浓缩处理过程中，浓缩温度65-90℃均适用于本发明；干燥温度 75-95℃均适用于本发明。采用本发明方法制备的人参总皂苷含量为20-50％。
实施例4人参二醇类皂苷的制备方法
1、第一次提取处理
与实施例3相同。
2、第二次提取处理
与实施例3相同。
3、第三次提取处理
与实施例3相同。
4、浓缩处理
与实施例3相同。
5、第一次大孔树脂柱层析
与实施例3相同，获得人参-大孔树脂第一洗脱液。
6、第二次大孔树脂柱层析
将人参-大孔树脂第一洗脱液置于旋转蒸发器中在温度80℃下进行浓缩处理，得到人参-大孔树脂第 一浓缩液(60ml)，相当于5.0g生药/ml的人参溶液；
将人参-大孔树脂第一浓缩液上样于大孔树脂柱上，进行大孔树脂柱分离处理，其中，大孔吸附树 脂选择HPD-100型大孔吸附树脂，树脂柱内树脂的体积(300ml)与人参重量(干重)之比为1：1(即 如果人参干重1公斤，大孔树脂的体积是1L；如果药材干重1g，则大孔树脂的体积为1ml)，待浓缩后 的上清液完全流入树脂柱后，先用4倍柱体积的体积百分比浓度为60％的乙醇溶液洗涤，弃去洗脱液； 接着用8倍柱体积的体积百分比浓度为80％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，得人参-大孔树脂第二洗脱液。
本发明浓缩处理过程中人参浓缩液浓度除了每毫升浓缩液相当于5.0g生药之外，其他每毫升浓缩液 相当于3.5-6g生药(即3.5-6g生药/ml)也适用于本发明。
本发明人参-大孔树脂第一浓缩液进行大孔树脂柱层析过程中人参-大孔树脂第一浓缩液中人参的重 量与大孔树脂体积之比为1：0.8-2.5均适用于本发明；大孔吸附树脂除了HPD-100之外，其他HPD-200、 D203、XAD-4均适用于本发明；60％的乙醇溶液洗脱过程中，60％的乙醇溶液的用量与大孔树脂柱的柱 体积之比为2-4：1适用于本发明；80％的乙醇溶液洗脱过程中，80％的乙醇溶液的用量与大孔树脂柱的 柱体积之比为2-4：1适用于本发明。
7、浓缩、干燥处理
将人参-大孔树脂第二洗脱液置于旋转蒸发器中在温度80℃下进行减压浓缩处理，回收溶剂，浓缩 残留物置于干燥箱内于85℃下进行干燥处理，得人参二醇类总皂苷0.7g。
人参二醇类皂苷为浅黄色粉末，有特殊气味。水溶性良好。采用2010年版中国药典一部附录Ⅵ高 效液相色谱法测得制得的人参二醇类皂苷的含量，含有人参二醇类皂苷59％。
本发明的人参-大孔树脂洗脱液的浓缩处理过程中，浓缩温度65-95℃均适用于本发明；干燥温度 70-95℃均适用于本发明。采用本发明方法制备的人参二醇类皂苷中人参二醇皂苷含量为30-70％。
实施例5人参醇提取物片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000141
2、将人参醇提取物和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例6人参醇提取物片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000142
2、将人参醇提取物和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例7人参醇提取物片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000143
2、将人参醇提取物和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例8人参醇提取物胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000144
2、将人参醇提取物、山豆根提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例9人参醇提取物颗粒剂
1、按照如下重量配比备料
Figure BDA0000755201640000145
Figure BDA0000755201640000151
2、将人参醇提取物、生姜提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
实施例10人参醇提取物口服液
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000152
2、取人参醇提取物用少量乙醇溶解后、加入半枝莲提取物、苦参提取物、葡萄糖糖浆,最后补加去离子 水至100ml，即得。
实施例11人参水提取物片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000153
2、将人参水提取物和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例12人参水提取物片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000154
2、将人参水提取物和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例13人参水提取物片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000155
Figure BDA0000755201640000161
2、将人参水提取物和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例14人参水提取物胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000162
2、将人参水提取物、山豆根提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例15人参水提取物颗粒剂
1、按照如下重量配比准备原料
Figure BDA0000755201640000163
2、将人参水提取物、生姜提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
实施例16人参水提取物口服液
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000164
2、取人参水提取物用少量乙醇溶解后、加入半枝莲提取物、苦参提取物、葡萄糖糖浆,最后补加去离子 水至100ml，即得。
实施例17人参总皂苷片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000165
Figure BDA0000755201640000171
2、将人参总皂苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例18人参总皂苷片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000172
2、将人参总皂苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例19人参总皂苷片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000173
2、将人参总皂苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例20人参总皂苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000174
2、将人参总皂苷、山豆根提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例21人参总皂苷颗粒剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000175
2、将人参总皂苷、生姜提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
实施例22人参总皂苷口服液
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000181
2、取人参总皂苷用少量乙醇溶解后、加入半枝莲提取物、苦参提取物、葡萄糖糖浆,最后补加去离子水 至100ml，即得。
实施例23人参二醇类皂苷片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000182
2、将人参二醇类皂苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000 片。
实施例24人参二醇类皂苷片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000183
2、将人参二醇类皂苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000 片。
实施例25人参二醇类皂苷片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000184
2、将人参二醇类皂苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000 片。
实施例26人参二醇类皂苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000191
2、将人参二醇类皂苷、山豆根提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例27人参二醇类皂苷颗粒剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000192
2、将人参二醇类皂苷、生姜提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制颗粒装袋，制成10000袋。
实施例28人参二醇类皂苷口服液
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000193
2、取人参二醇类皂苷用少量乙醇溶解后、加入半枝莲提取物、苦参提取物、葡萄糖糖浆,最后补加去离 子水至100ml，即得。
实施例29人参皂苷rg3片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000194
2、将人参皂苷rg3和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例30人参皂苷rg3片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000201
2、将人参皂苷rg3和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例31人参皂苷rg3片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000202
2、将人参皂苷rg3和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例32人参皂苷rg3胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000203
2、将人参皂苷rg3、山豆根提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例33人参皂苷rg3颗粒剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000204
2、将人参皂苷rg3、生姜提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
实施例34人参皂苷rg3口服液
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000205
Figure BDA0000755201640000211
2、取人参皂苷rg3用少量乙醇溶解后、加入半枝莲提取物、苦参提取物、葡萄糖糖浆,最后补加去离子 水至100ml，即得。
实施例35人参皂苷rg3衍生物(20(R)-人参皂苷Rg3八正丁酸酯)片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000212
2、将人参皂苷rg3衍生物和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000 片。
实施例36人参皂苷rg3衍生物(20(R)-人参皂苷Rg3八正丁酸酯)片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000213
2、将人参皂苷rg3衍生物和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000 片。
实施例37人参皂苷rg3衍生物(20(R)-人参皂苷Rg3八正丁酸酯)片剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000214
2、将人参皂苷rg3衍生物和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000 片。
实施例38人参皂苷rg3衍生物(20(R)-人参皂苷Rg3八正丁酸酯)胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000221
2、将人参皂苷rg3衍生物、山豆根提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例39人参皂苷rg3衍生物(20(R)-人参皂苷Rg3八正丁酸酯)颗粒剂
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000222
2、将人参皂苷rg3衍生物、生姜提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
实施例40人参皂苷rg3衍生物(20(R)-人参皂苷Rg3八正丁酸酯)口服液
1、按照如下配比准备原料
Figure BDA0000755201640000223
2、取人参皂苷rg3衍生物用少量乙醇溶解后、加入半枝莲提取物、苦参提取物、葡萄糖糖浆,最后补加 去离子水至100ml，即得。
试验例1人参提取物、人参皂苷及其衍生物对HCMV感染模型小鼠免疫功能的影响
1、实验材料
1.1动物、病毒及细胞
昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～22g，由浙江中医药大学动物中心提供，许可证号SCXK(沪)2008-00l6。
病毒和细胞：HCMVADl69标准株、人胚肺成纤维细胞(HEL)，由山东省医学科学院病毒室提供。
巨细胞病毒单克隆抗体(HCMVMcAb)引自中国预防医学科学院病毒所诊断室，为早期抗原单克 隆抗体。ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay，酶联免疫吸附测定法)工作滴度为l×10-5。
1.2药品
人参醇提取物：浅棕黄色粉末，含有人参总皂苷3％，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号： 20120601；
人参水提取物：浅棕黄色粉末，含有人参总皂苷2％，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号： 20120602；
人参总皂苷：浅棕黄色粉末，含有人参总皂苷32％，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号： 20120502；
人参二醇类皂苷：浅黄色粉末，含有人参二醇类皂苷59％，大连富生天然药物开发有限公司生产，批 号：20120403；
20(R)-人参皂苷Rg3(含量＞98％)，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20120303；以中国 药品生物制品检定所提供的人参皂苷Rg3标准品对照并进行HPLC标定，含量为98.2％；
人参皂苷rg3衍生物(20(R)-人参皂苷Rg3八正丁酸酯)；大连富生天然药物开发有限公司研制，经高 效液相色谱两种检测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度分别为99.6％。
阳性对照药：更昔洛韦(规格：250mg/支，丽珠集团湖北科益药业有限公司，批号020506)，临床人 日用量45.5mg/kg体重。
1.3病毒标准株HCMVADl69的引进和增殖毒种于1999年10月引自中国预防医学科学院病毒所毒种 室，将毒种以1640培养液溶解，接种于备用单层的HEL细胞上，37℃下16h后细胞出现病变，细胞胀大， 胞浆内折光颗粒增多，部分细胞变圆，个别细胞脱落。随着培养时间的延长，病变范围扩大，至96h， 病变可达到90％以上。将细胞病变出现达+++～++++的HEL培养上清弃掉，以PBS轻轻洗3次，加双蒸 水，-20℃冻融3次，用力吹打，4℃10000r/min离心20min，收集上清，既得。
2、实验方法
2.1分组及给药
昆明种小鼠210只，雌雄各半，实验条件下预养1周，按性别和体质量随机分为21组：正常对照 组；模型组；阳性药对照组；人参醇提取物高、中、低剂量组；人参水提取物高、中、低剂量组；人参 总皂苷高、中、低剂量组；人参二醇类皂苷高、中、低剂量组；人参皂苷rg3高、中、低剂量组；人参 皂苷rg3衍生物高、中、低剂量组。
阳性对照组给予更昔洛韦(45.5mg/kg/d)，人参醇提取物三个组分别给予人参醇提取物0.012mg/kg/d， 0.06mg/kg/d，0.3mg/kg/d；人参水提取物三个组分别给予人参水提取物0.012mg/kg/d，0.06mg/kg/d， 0.3mg/kg/d；人参总皂苷三个组分别给予人参总皂苷0.012mg/kg/d，0.06mg/kg/d，0.3mg/kg/d；人参二醇 皂苷三个组分别给予人参二醇类皂苷0.012mg/kg/d，0.06mg/kg/d，0.3mg/kg/d；人参皂苷rg3三个组分别 给予人参皂苷rg30.012mg/kg/d，0.06mg/kg/d，0.3mg/kg/d；人参皂苷rg3衍生物三个组分别给予人参皂苷rg3衍生物0.012mg/kg/d，0.06mg/kg/d，0.3mg/kg/d；均采用小鼠尾静脉注射HCMVl0-3，0.1ml/只， 正常对照组注射0.9％生理盐水，0.1ml/只，于染毒第2天根据确定的剂量开始灌胃给药，用药21天。
2.2体重、胸腺指数、脾指数的测定
实验过程观察动物时，于给药21天测定各组动物的体重，然后取胸腺、脾称重并计算其指数(胸腺 指数、脾脏指数是每10g体重胸腺、脾脏脏器的重量(mg))。
2.3血清溶血素抗体的测定
末次给药后40min，摘取眼球取血，采血清，用生理盐水稀释100倍，取1mL稀释血清、0.5mL 5％ 鸡红细胞悬液和0.5mL 10％补体(豚鼠血清)混合均匀，在37℃恒温箱中保温30min，置0℃冰箱30min 中止反应。离心，取上清液，于分光光度计540nm处比色，测光密度值(OD值)。
2.4血清中IL-2水平的测定
每组随机选择6只小鼠采样，末次给药后40min，摘取眼球取血，用离心管收集血液。待血液凝固 后进行高速离心，3000r/min离心5min，取血清。血清中IL-2的测定按照ELISA试剂盒说明书进行。
3、实验结果
3.1感染HCMV小鼠存活率和体重测定
实验过程中记录死亡动物数，感染HCMV小鼠的存活率和体重检测结果见表1。
实验全程给药2ld，期间模型组小鼠在染毒2～4d，最早出现竖毛、偏瘫、全身共济失调和体重减轻 等感染中毒症状，5～7d开始出现死亡，至21d时仅存活3只，说明造模成功。
人参醇提取物、人参水提取物、人参总皂苷、人参二醇类皂苷、20(R)-人参皂苷Rg3、20(R)-人参 皂苷Rg3衍生物组小鼠中毒症状轻，死亡少，体重增长良好，说明这些药物对病毒有一定抑制作用，能 不同程度增加小鼠的存活率。将各组存活动物数分别与模型组进行统计学比较，证实大剂量组差异显著， 中、小剂量组也对感染HCMV的小鼠有一定保护作用。更昔洛韦动物存活数、体重增长和症状表现均与大 剂量组相近。
表1 人参提取物及其衍生物对感染HCMV小鼠体重的影响比较(X±S)
Figure BDA0000755201640000241
Figure BDA0000755201640000251
3.2对感染HCMV小鼠脾和胸腺指数的影响
胸腺和脾脏是重要的免疫器官,其脏器指数可在一定程度上反映机体免疫功能的强弱。胸腺的主要功 能是产生T淋巴细胞和分泌胸腺素,主要参与细胞免疫；脾脏中有丰富的淋巴细胞和巨噬细胞。其重量与 其功能以及其中免疫细胞数量有关,其高低取决于其中淋巴细胞增殖的程度。本实验的脾和胸腺指数结果 见表2。
表2 人参提取物及其衍生物对感染HCMV小鼠脾和胸腺指数的影响比较(X±S)
Figure BDA0000755201640000252
Figure BDA0000755201640000261
实验表明，人参醇提取物、人参水提取物、人参总皂苷、人参二醇类皂苷、人参皂苷rg3、人参皂 苷rg3衍生物对感染HCMV小鼠的免疫器官有明显增重作用，各实验组重量也均高于模型组，特别是人参 皂苷rg3、人参皂苷rg3衍生物组的脾指数与胸腺指数分别与模型组相比有显著性差异。上述实验结果 说明，人参提取物、人参皂苷及其衍生物能对HCMV感染模型小鼠的胸腺、脾脏起到细胞保护作用，有类 似抗原的免疫作用，能恢复和促进脾淋巴细胞活性，具有正向的免疫调节作用。所以，人参提取物及其 衍生物可用于治疗人类巨细胞病毒感染。
3.3血清中IL-2水平的实验结果
IL-2即白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)，又名T细胞生长因子(T cellgrowth factor，TCRF)。 主要由活化的CD4+Th1细胞产生的具有广泛生物活性的细胞因子。可促进Th0和CTL的增殖，故为调控 免疫应答的重要因子。它是由多细胞来源(主要由活化T细胞产生)，又具有多向性作用的细胞因子(主 要促进淋巴细胞生长、增殖、分化)；对机体的免疫应答和抗病毒感染等有重要作用，能刺激已被特异 性抗原或致丝裂因数启动的T细胞增殖；能活化T细胞，促进细胞因子产生；刺激NK细胞增殖，增强 NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；促进B细胞增殖和分泌抗体；激活巨噬细胞。小鼠血 清中IL-2水平的实验结果见表3。
表3 感染HCMV小鼠血清中IL-2浓度测定结果(X±S)
Figure BDA0000755201640000262
Figure BDA0000755201640000271
表3的结果表明:模型组的IL-2水平最低，与正常对照组比较差异极显著(P<0.01)，说明造型成功。 人参醇提取物、人参水提取物、人参总皂苷、人参二醇类皂苷、人参皂苷rg3、人参皂苷rg3衍生物均 高于模型组，说明人参醇提取物、人参水提取物、人参总皂苷、人参二醇类皂苷、人参皂苷rg3、人参 皂苷rg3衍生物对感染HCMV小鼠的IL-2水平有增高的作用；人参水提取物、人参总皂苷、人参二醇类 皂苷、人参皂苷rg3、人参皂苷rg3衍生物组的IL-2水平与优于阳性药物对照组。说明人参水提取物、 人参总皂苷、人参二醇类皂苷、人参皂苷rg3、人参皂苷rg3衍生物组对感染HCMV小鼠的治疗作用强于 阳性药物。
3.4血清中溶血素抗体的测定
小鼠血清中溶血素抗体的测定结果见表4。
表4 感染HCMV小鼠血清中溶血素抗体测定结果(X±S)
Figure BDA0000755201640000272
Figure BDA0000755201640000281
试验结果表明，人参醇提取物、人参水提取物、人参总皂苷、人参二醇类皂苷、人参皂苷rg3、人 参皂苷rg3衍生物均对感染HCMV小鼠的血清溶血素抗体有提高的作用，其数值与模型组比较有显著性差 异。特别是人参水提取物、人参总皂苷、人参二醇类皂苷、人参皂苷rg3、人参皂苷rg3衍生物组的血 清溶血素抗体水平与优于阳性药物对照组。说明人参水提取物、人参总皂苷、人参二醇类皂苷、人参皂 苷rg3、人参皂苷rg3衍生物组对感染HCMV小鼠的治疗作用强于阳性药物。

Claims (6)

1.人参皂苷衍生物在制备用于治疗巨细胞病毒感染病症的药物中的应用，其中所述人参皂苷衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示
Figure FDF0000008542520000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述药物由所述人参皂苷衍生物和药学上可接受的载体组成。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂或橡胶贴膏剂形式存在。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是，所述药物以溶液剂或贴膏剂形式存在。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述人参皂苷衍生物的含量≥1％。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述人参皂苷衍生物的重量与所述药物的总重量之比为0.01-10：100。
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