CN106109435A - 一种醋酸甲地孕酮胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种醋酸甲地孕酮胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种醋酸甲地孕酮胶囊及其制备方法。本发明所述的醋酸甲地孕酮胶囊由醋酸甲地孕酮，有机酸，碳酸钙，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，十二烷基硫酸钠，助流剂二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，碳酸氢钠和碳酸钠组成。其制备方法为将除二氧化硅、硬脂酸镁外的其余原辅料混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊。本发明提供的醋酸甲地孕酮胶囊稳定性好，杂质含量低，优于市售的醋酸甲地孕酮胶囊。

Description

一种醋酸甲地孕酮胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种醋酸甲地孕酮胶囊及其制备方法。
背景技术
醋酸甲地孕酮胶囊主要用于治疗晚期乳腺癌和晚期子宫内膜癌，对肾癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定疗效，并可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质。
醋酸甲地孕酮用于治疗月经不调、功能性子宫出血、子宫内膜异位症；晚期乳腺癌和子宫内膜腺癌；亦可作为复方短效口服避孕片的孕激素成分。本品为半合成孕激素衍生物，对激素依赖性肿瘤有一定抑制作用。其作用机理与甲羟孕酮相同，可能是通过对垂体促性腺激素分泌的影响，控制卵巢滤泡的发育及生长，从而减少雌激素的产生，作用于雌激素受体，阻止其合成和重新利用，干扰其与雌激素的结合，抑制瘤细胞生长。此外，醋酸甲地孕酮还可拮抗糖皮质激素受体，干扰类固醇激素受体与细胞生长分化相关的调节蛋白间的相互作用。
醋酸甲地孕酮的化学结构式如下：
经检测，目前市售的醋酸甲地孕酮胶囊(如由江苏恩华药业股份有限公司生产的爱克牌醋酸甲地孕酮胶囊和由南京先河制药有限公司生产的佳迪牌醋酸甲地孕酮胶囊)，大多含有一种鲜有报道的有关物质A，在高效液相色谱HPLC的表征下，其保留时间是主峰保留时间的1.2倍。有关物质A的化学结构式经确证如下：
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 383.2232，结合核磁特征可得分子式为C24H30O4，不饱和度为10。核磁共振氢谱数据δH(ppm，DMSO-d6，500MHz)归属如下：
核磁共振碳谱数据δC(ppm，DMSO-d6，125MHz)归属如下：
制备方法：将醋酸甲地孕酮于80℃高温下放置2小时后，用正相硅胶柱色谱分离，流动相为二氯甲烷：丙酮＝25:3，等度洗脱，收集7-8个柱体积洗脱液，减压浓缩至干，即得。
由于市售的醋酸甲地孕酮胶囊中并未加入这一组分，故而该有关物质可能产生于各组分在制备胶囊的过程中所发生的化学反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种醋酸甲地孕酮胶囊及其制备方法，该醋酸甲地孕酮胶囊稳定性好，上述杂质含量低。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种醋酸甲地孕酮胶囊，其特征在于，该胶囊由醋酸甲地孕酮，有机酸，碳酸钙，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，十二烷基硫酸钠，助流剂二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，碳酸氢钠和碳酸钠组成。
一种醋酸甲地孕酮胶囊，其特征在于，包括如下重量份的原辅料：醋酸甲地孕酮，70-90份；有机酸，4-6份；碳酸钙，6-8份；乳糖，10-20份；交联羧甲基纤维素钠，2-4份；聚维酮，2-4份；十二烷基硫酸钠，1-3份；助流剂二氧化硅，1-3份；润滑剂硬脂酸镁，1-3份；碳酸氢钠和碳酸钠共4-6份。
上述的醋酸甲地孕酮胶囊，其特征在于，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份数比为3-5:1。
进一步地，所述的醋酸甲地孕酮胶囊包括如下重量份的原辅料：醋酸甲地孕酮，80份；有机酸，5份；碳酸钙，7份；乳糖，15份；交联羧甲基纤维素钠，3份；聚维酮，3份；十二烷基硫酸钠，2份；助流剂二氧化硅，2份；润滑剂硬脂酸镁，2份；碳酸氢钠和碳酸钠共5份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为4:1。
进一步地，所述的醋酸甲地孕酮胶囊包括如下重量份的原辅料：醋酸甲地孕酮，70份；有机酸，4份；碳酸钙，6份；乳糖，10份；交联羧甲基纤维素钠，2份；聚维酮，2份；十二烷基硫酸钠，1份；助流剂二氧化硅，1份；润滑剂硬脂酸镁，1份；碳酸氢钠和碳酸钠共4份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为3:1。
进一步地，所述的醋酸甲地孕酮胶囊包括如下重量份的原辅料：醋酸甲地孕酮，90份；有机酸，6份；碳酸钙，8份；乳糖，20份；交联羧甲基纤维素钠，4份；聚维酮，4份；十二烷基硫酸钠，3份；助流剂二氧化硅，3份；润滑剂硬脂酸镁，3份；碳酸氢钠和碳酸钠共6份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为5:1。
进一步地，所述有机酸为枸橼酸或酒石酸，或二者的混合物。
一种醋酸甲地孕酮胶囊的制备方法，包括如下步骤：将醋酸甲地孕酮，有机酸，碳酸钙，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，十二烷基硫酸钠，碳酸氢钠和碳酸钠按照所需用量混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊。
本发明的优点：
本发明提供的醋酸甲地孕酮胶囊稳定性好，杂质含量低，优于市售的醋酸甲地孕酮胶囊。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：醋酸甲地孕酮胶囊的制备
原辅料重量份比：
醋酸甲地孕酮，80份；枸橼酸，5份；碳酸钙，7份；乳糖，15份；交联羧甲基纤维素钠，3份；聚维酮，3份；十二烷基硫酸钠，2份；助流剂二氧化硅，2份；润滑剂硬脂酸镁，2份；碳酸氢钠和碳酸钠共5份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为4:1。
制备方法：
除二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊(160mg/粒)，即得。
实施例2：醋酸甲地孕酮胶囊的制备
原辅料重量份比：
醋酸甲地孕酮，70份；枸橼酸，4份；碳酸钙，6份；乳糖，10份；交联羧甲基纤维素钠，2份；聚维酮，2份；十二烷基硫酸钠，1份；助流剂二氧化硅，1份；润滑剂硬脂酸镁，1份；碳酸氢钠和碳酸钠共4份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为3:1。
制备方法：
除二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊(160mg/粒)，即得。
实施例3：醋酸甲地孕酮胶囊的制备
原辅料重量份比：
醋酸甲地孕酮，90份；酒石酸，6份；碳酸钙，8份；乳糖，20份；交联羧甲基纤维素钠，4份；聚维酮，4份；十二烷基硫酸钠，3份；助流剂二氧化硅，3份；润滑剂硬脂酸镁，3份；碳酸氢钠和碳酸钠共6份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为5:1。
制备方法：
除二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊(160mg/粒)，即得。
实施例4：醋酸甲地孕酮胶囊的制备
原辅料重量份比：
醋酸甲地孕酮，80份；枸橼酸，5份；碳酸钙，7份；乳糖，15份；交联羧甲基纤维素钠，3份；聚维酮，3份；十二烷基硫酸钠，2份；助流剂二氧化硅，2份；润滑剂硬脂酸镁，2份；碳酸氢钠和碳酸钠共5份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为3:1。
制备方法：
除二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊(160mg/粒)，即得。
实施例5：醋酸甲地孕酮胶囊的制备
原辅料重量份比：
醋酸甲地孕酮，80份；枸橼酸，5份；碳酸钙，7份；乳糖，15份；交联羧甲基纤维素钠，3份；聚维酮，3份；十二烷基硫酸钠，2份；助流剂二氧化硅，2份；润滑剂硬脂酸镁，2份；碳酸氢钠和碳酸钠共5份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为5:1。
制备方法：
除二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊(160mg/粒)，即得。
实施例6：对比实施例，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为2:1
原辅料重量份比：
醋酸甲地孕酮，80份；枸橼酸，5份；碳酸钙，7份；乳糖，15份；交联羧甲基纤维素钠，3份；聚维酮，3份；十二烷基硫酸钠，2份；助流剂二氧化硅，2份；润滑剂硬脂酸镁，2份；碳酸氢钠和碳酸钠共5份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为2:1。
制备方法：
除二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊(160mg/粒)，即得。
实施例7：对比实施例，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为6:1
原辅料重量份比：
醋酸甲地孕酮，80份；枸橼酸，5份；碳酸钙，7份；乳糖，15份；交联羧甲基纤维素钠，3份；聚维酮，3份；十二烷基硫酸钠，2份；助流剂二氧化硅，2份；润滑剂硬脂酸镁，2份；碳酸氢钠和碳酸钠共5份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为6:1。
制备方法：
除二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊(160mg/粒)，即得。
试验例1
将实施例1-7制得的醋酸甲地孕酮胶囊和2种不同品牌的市售醋酸甲地孕酮胶囊分别置于40℃条件下加速试验3个月，试验结果示于下表1中。其中市售1为由江苏恩华药业股份有限公司生产的爱克牌醋酸甲地孕酮胶囊，购自南京市先声药店，批号20150305。市售2为由南京先河制药有限公司生产的佳迪牌醋酸甲地孕酮胶囊，购自南京市新主张大药房，批号20150602)，采用HPLC法测定其中的醋酸甲地孕酮含量。
色谱条件如下：
色谱柱：SinoChromOPS-AP(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：水-乙腈(22:78，含4％三乙胺，用磷酸、氨水调至pH5.35)；
检测波长：288nm；柱温：室温；流速：1.0mL·min-1；进样量：10μL。
各样品中醋酸甲地孕酮的含量(自身对照法)示于下表1中：
表1加速试验结果
由表1可知，加速3月时，对比实施例6和7与市售样品的含量降低，而本发明的样品含量没有明显变化，说明本发明的产品稳定性优于市售。
试验例2
将实施例1～7制得的醋酸甲地孕酮胶囊样品和市售醋酸甲地孕酮胶囊分别置于40℃条件下加速试验3个月后，采用HPLC法测定其中的有关物质和其他总杂质含量。
有关物质采用HPLC法测定。色谱条件如下：
色谱柱：SinoChromOPS-AP(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：水-乙腈(22∶78，含4％三乙胺，用磷酸、氨水调至pH5.35)；
检测波长：288nm；柱温：室温；流速：1.0mL·min-1；进样量：10μL。
结果发现，实施例6、7制得的醋酸甲地孕酮胶囊和2种不同品牌的市售醋酸甲地孕酮胶囊中均检出有关物质A。各样品中，该有关物质A的含量(自身对照法)如下表2：
表2有关物质检测结果
样品 有关物质A的含量(％) 其他总杂质含量
实施例1 未检出 0.01
实施例2 未检出 0.02
实施例3 未检出 0.02
实施例4 未检出 0.01
实施例5 未检出 0.01
实施例6 0.06％ 0.14
实施例7 0.08％ 0.16
市售1 0.05％ 0.11
市售2 0.06％ 0.13
上述试验结果表明，本发明提供的醋酸甲地孕酮胶囊稳定性好，杂质含量低，优于市售的醋酸甲地孕酮胶囊。这可能与原辅料中碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比有关，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为3-5∶1时，有关物质含量最低。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (8)

1.一种醋酸甲地孕酮胶囊，其特征在于，该胶囊由醋酸甲地孕酮，有机酸，碳酸钙，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，十二烷基硫酸钠，助流剂二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，碳酸氢钠和碳酸钠组成。
2.一种醋酸甲地孕酮胶囊，其特征在于，各组分的重量份数比为：醋酸甲地孕酮，70-90份；有机酸，4-6份；碳酸钙，6-8份；乳糖，10-20份；交联羧甲基纤维素钠，2-4份；聚维酮，2-4份；十二烷基硫酸钠，1-3份；助流剂二氧化硅，1-3份；润滑剂硬脂酸镁，1-3份；碳酸氢钠和碳酸钠共4-6份。
3.根据权利要求1或2所述的醋酸甲地孕酮胶囊，其特征在于，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份数比为3-5:1。
4.根据权利要求1或2所述的醋酸甲地孕酮胶囊，其特征在于，包括如下重量份的原辅料：醋酸甲地孕酮，80份；有机酸，5份；碳酸钙，7份；乳糖，15份；交联羧甲基纤维素钠，3份；聚维酮，3份；十二烷基硫酸钠，2份；助流剂二氧化硅，2份；润滑剂硬脂酸镁，2份；碳酸氢钠和碳酸钠共5份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为4:1。
5.根据权利要求1或2所述的醋酸甲地孕酮胶囊，其特征在于，包括如下重量份的原辅料：醋酸甲地孕酮，70份；有机酸，4份；碳酸钙，6份；乳糖，10份；交联羧甲基纤维素钠，2份；聚维酮，2份；十二烷基硫酸钠，1份；助流剂二氧化硅，1份；润滑剂硬脂酸镁，1份；碳酸氢钠和碳酸钠共4份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为3:1。
6.根据权利要求1或2所述的醋酸甲地孕酮胶囊，其特征在于，包括如下重量份的原辅料：醋酸甲地孕酮，90份；有机酸，6份；碳酸钙，8份；乳糖，20份；交联羧甲基纤维素钠，4份；聚维酮，4份；十二烷基硫酸钠，3份；助流剂二氧化硅，3份；润滑剂硬脂酸镁，3份；碳酸氢钠和碳酸钠共6份，碳酸氢钠和碳酸钠的重量份之比为5:1。
7.根据权利要求1-6任一所述的醋酸甲地孕酮胶囊，其特征在于：所述有机酸为枸橼酸或酒石酸，或二者的混合物。
8.一种醋酸甲地孕酮胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将醋酸甲地孕酮，有机酸，碳酸钙，乳糖，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，十二烷基硫酸钠，碳酸氢钠和碳酸钠按照所需用量混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊。
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