CN106038578B - 一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途,属于药物制剂领域,该纳米复合粒子是以穿心莲内酯纳米晶体为核,以具有药理作用与天然表面活性属性的甘草皂苷为壳的纳米粒子结构。本发明的优点在于该纳米复合粒子可显著提高穿心莲内酯的溶出速度与生物利用度,同时实现了穿心莲内酯与甘草皂苷的协同给药,可发挥药物配伍疗效,并便于进一步加工成含有该复合粒子的制剂剂型,方便临床应用。本发明制备工艺简单,不使用有毒溶剂与合成表面活性剂或高分子材料,安全性高、成本低,易于工业化,具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,尤其涉及一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途。
背景技术
穿心莲内酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物。现代研究表明穿心莲内酯除具有抗炎、抗肿瘤、免疫刺激、保肝利胆等功能,对CCl4、D-半乳糖胺、对乙酰氨基酚造成的肝损伤具有显著保护作用,可显著降低SGPT、SGOT、SALP、HTG水平,抑制肝细胞的凋亡和肝脏的炎症反应,其在肺炎、上呼吸道感染、肝损伤等疾病领域具有重要的应用价值。但穿心莲内酯水溶解度差(22℃条件下69μg/ml),且稳定性差(pH>12条件下容易开环、脱水、异构化等),中性pH条件下油水分配系数(LogP)为2.013,生物利用度低(口服生物利用度0.98%)(魏存芳.穿心莲二萜内酯类化合物的药代动力学研究.广州中医药大学硕士学位论文,2009),所以穿心莲内酯的药理活性并没有得到充分发挥。
为提高穿心莲内酯的溶出度与生物利用度,前期制剂工作者通过许多方法来解决这一问题,如有人将其制备成环糊精包合物,虽然克服了穿心莲内酯溶解度低的问题,但环糊精包合物体内代谢缓慢,有严重的肾脏毒性,且成本较高(CN 102343096A)。文献报道的还有将穿心莲内酯制成固体脂质纳米粒(CN 102716 080A);制成固体分散体(CN101433522A);制成纳米乳(CN 1931130A);制成脂微球(CN 1686108A);制成研磨悬浮液(CN102614133A)等。以上文献与专利所涉及的方法在一定程度上改善了穿心莲内酯的体内吸收,但仍存在很多问题,如制剂的生物利用度仍然较低、液体制剂稳定性差、制备过程中加入大量的合成载体材料或有毒溶剂、制备工艺复杂、成本高等。为了充分发挥穿心莲内酯的药理活性,仍需要进一步克服现存的问题。
前期我们公开了一种穿心莲内酯纳米晶体中间体及其制备方法与应用(CN104983688A),利用纳米技术为改善穿心莲内酯的溶出度与生物利用度提供了一种有效的方法。令人遗憾的是,上述发明中采用化学表面活性剂和高分子聚合物作为稳定剂,安全性方面受到一定影响。迫于这些限制,本发明在前期基础上,以天然稳定剂甘草皂苷为稳定剂,将对该技术的推广应用具有极其重要的意义。
甘草皂苷(甘草酸)是甘草的主要药效成分和甜味成分,又称甘草甜素。现代研究表明甘草酸具有较强的抗炎,抗病毒,保护肝细胞、降低丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和血清胆红素等作用,广泛应用于药物、食品添加剂以及化妆品领域,已列为世界重要的精细化工产品。由于其是一个含有两分子葡萄糖醛酸的三萜皂苷结构,具有较强的表面活性作用和胶凝能力(A.Otsuka,Y.Yonezawa,K.Iba,T.Tatsumi,H.Sunada.Physico-chemical properties of glycyrrhizic acid in aqueous media.I.Surface-activeproperties and formation of molecular aggregates,Yakugaku Zasshi 96(1976)203-208;Koga K.,Takekoshi K.,Kawashima S.,Taniguchi M.,Murakami M.2004.Clove OilPrevents Glycyrrhizin Gel Formation in Aqueous Solution.Chem.Pharm.Bull.52(12)1507-1510)。因此,甘草皂苷一方面可以作为一种天然的表面稳定剂,另一方面其与穿心莲内酯在保护肝损伤方面具有显著协同作用。
然而,目前未见实现穿心莲内酯与甘草皂苷双药协同载药制剂的研究报道。
发明内容
本发明目的是为了公开一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法,所制得的纳米复合粒子以穿心莲内酯纳米晶体为核,以甘草皂苷为功能性稳定剂,可显著提高穿心莲内酯的溶解度与生物利用度。
本发明采用如下技术方案:
本发明的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子是由穿心莲内酯、甘草皂苷和/或保护剂组成。
本发明的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中,以穿心莲内酯的重量计(w/w%),甘草皂苷重量比为5%~300%,保护剂的重量比为0~400%。
优选:本发明的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中,以穿心莲内酯的重量计(w/w%),甘草皂苷重量比为10%~200%,保护剂的重量比为100~200%。
更优选:本发明的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中,以穿心莲内酯的重量计(w/w%),甘草皂苷重量比为100~150%,保护剂的重量比为50%~100%。
所述的保护剂为羟丙基纤维素、明胶、西黄蓍胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糊精、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种。
本发明的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子复溶后可形成纳米混悬液,平均粒径范围为10~1000nm,跨距1.5~4.5;优选的为100~500nm,跨距1.5~3.5;更优选的为100~200nm,跨距1.5~2.5。
本发明的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子的制备方法的具体步骤如下:
(1)制备初混悬液:
将配方量的甘草皂苷用水溶解,得到甘草皂苷溶液;然后,将配方量的穿心莲内酯分散于甘草皂苷溶液中,经高速剪切乳化法剪切,转速为:10000~25000rpm,剪切时间为2~15min;制得平均粒径范围为20~150μm的初混悬液;
(2)制备穿心莲内酯纳米晶体混悬液:
将步骤(1)制备的初混悬液加入高压均质机,控制均质温度为4~25℃,分别在200bar,400bar,600bar,800bar各均质循环5~30次;然后1000bar~1500bar条件下循环20-50次,制得穿心莲内酯纳米晶体混悬液;
(3)制备纳米复合粒子:
向步骤(2)制备的纳米晶体混悬液中加入配方量的保护剂分散溶解,采用冷冻干燥或喷雾干燥技术制备纳米复合粒子。
本发明的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子可以用做制备治疗病毒性肝炎、病毒性上呼吸道感染、肝炎、肝损伤疾病的药物。
本发明的治疗病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、肝炎、肝损伤等疾病的药物含有有效量的本发明的穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子及可药用载体和/或赋形剂。
所述药物的剂型混悬剂、干混悬剂、冻干粉针、片剂、分散片,胶囊、颗粒剂、散剂、吸入剂、冲剂或丸剂。
本发明的穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子为固体粉末或粒子,在水中可复溶再分散成纳米混悬液,并可实现穿心莲内酯的迅速溶出;
将穿心莲内酯与甘草皂苷加入适量水复溶分散后,取一滴滴于覆盖碳膜的铜网上,室温干燥。透射电子显微镜观察穿心莲内酯纳米粒子的形貌,结果见附图1。可知穿心莲内酯纳米晶体为椭圆或近球形形状,大小均匀,甘草皂苷吸附于纳米晶体表面。
取适量穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子,分别用双面导电胶粘到样品台上,用LB-3型粒子溅射仪镀上一层厚1~3nm的金膜,扫描电子显微镜下观察形态,结果见附图2,为固体粉末粒子。
穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子的DSC分析:对照:空白铝盘;加热及冷却速率:10℃/min;扫描温度:40~260℃;气氛:N2,分别对穿心莲内酯原料药,甘草皂苷及其纳米复合粒子粉末进行DSC分析,结果见附图3。
附图3所示穿心莲内酯原料药、穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子、甘草皂苷的DSC曲线,结果表明穿心莲内酯原料药显示出明显的晶体熔化特征290~310℃,出现最强吸收峰;而穿心莲内酯纳米晶体中间体在290~310℃呈现出与穿心莲内酯原料药相似的晶体熔化特征,由于粒径减小导致吸热峰强度变小,说明穿心莲内酯在复合粒子中的吸热特征没有改变。
附图4所示穿心莲内酯原料药、甘草皂苷、穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子的X射线衍射曲线,结果说明穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子与原料药具有相同的晶型结构,穿心莲内酯在复合粒子中以纳米晶体状态存在,而不是分子状态或无定型状态。
本发明的积极效果如下:
由于纳米混悬液中的穿心莲内酯纳米晶体属于热力学与动力学不稳定体系,容易沉降、团聚或聚结,需要加入大量的表面活性剂或高分子聚合物。本发明惊奇的发现:以与穿心莲内酯具有协同作用、且具有表面活性的甘草皂苷对穿心莲内酯纳米晶体具有显著的稳定作用,可克服穿心莲内酯纳米晶体稳定性的瓶颈问题,同时避免了合成表面活性剂或其他载体材料的使用,使用辅料安全,毒性小,并可达到协同增效的目的。同时穿心莲内酯以纳米晶体状态高度分散,比表面积大,显著提高了药物的可润湿性、溶出速度以及生物利用度。
本发明的优点在于该纳米复合粒子可显著提高穿心莲内酯的溶出速度与生物利用度,同时实现了穿心莲内酯与甘草皂苷的协同给药,可发挥药物配伍疗效,并便于进一步加工成含有该复合粒子的制剂剂型,方便临床应用。本发明制备工艺简单,不使用有毒溶剂与合成表面活性剂或高分子材料,安全性高、成本低,易于工业化,具有很好的应用前景。
附图说明
图1为穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子混悬液的透射电镜形貌。
图2为穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子粉末的扫描电镜形貌。
图3为穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子相变特征图。
图4为穿心莲内酯原料药、甘草皂苷、穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子的X射线衍射曲线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述,仅用于说明本发明,而不应作为对本发明权利范围的限制。实施方案中未标注具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未标注生产厂商者,均为可以通过市场购买获得的常规产品。实施例1:穿心莲内酯纳米晶体混悬液的制备
称取0.05g的甘草皂苷,得到甘草皂苷溶液;然后,将0.5g的穿心莲内酯分散于甘草皂苷溶液中,经高速剪切乳化法剪切,转速为:13000rpm,剪切时间为5min;制得平均粒径为40μm的初混悬液;然后将上述初混悬液进行高压均质,控制均质温度为10℃,分别在200bar、400bar、600bar、800bar各均质20个循环,然后在1000bar均质30个循环,制得平均粒径在550nm左右的纳米晶体。室温放置1个月的稳定性见表1。结果可知以甘草皂苷为稳定剂的穿心莲内酯纳米晶体混悬液室温下放置一个月,粒径大小没有发生显著的变化。
表1甘草皂苷修饰的穿心莲内酯纳米晶体混悬液的稳定性
实施例2:穿心莲内酯纳米晶体混悬液体外溶出度的测定
溶出度测定采用桨法,以pH 7.4磷酸盐缓冲溶液900mL为溶出介质,转速100r·min-1,水浴温度37℃。精密移取取同等量的穿心莲内酯原料药与上述实例1所制备得的纳米晶体混悬液,置于溶出杯中0.5min,1min,1.5min,4min,6min,10min,20min,30min后取样1mL,经0.22μm微孔滤膜滤过,采用HPLC测定,根据穿心莲内酯标准曲线为A=29593C(R2=0.9994),线性范围0.0456~0.0912mg/ml,计算其溶出度,穿心莲内酯纳米晶体混悬液体外溶出度见表2。
表2穿心莲内酯纳米晶体混悬液体外溶出度评价
如表2所示,原料药穿心莲内酯30分钟内仅累计溶出35%,而甘草皂苷稳定的穿心莲内酯纳米晶体混悬液在1min内即可100%完全溶出。
实施例3:喷雾干燥的穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子粉末制备
实验方法:取依照实施例1实验方法制得的纳米晶体混悬液样品,加入1.0g乳糖分散溶解,然后采用喷雾干燥技术,喷雾干燥热风温度为120℃,出风温度60℃,泵的蠕动速度为5ml/min,干燥固化即得到喷雾干燥的穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子粉末。
实施例4:冷冻干燥的穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子粉末制备
取按照实施例3的方法所制备的穿心莲内酯-甘草皂苷纳米混悬液,加按比例加入200%的蔗糖(保护剂)混合均匀,经冷冻干燥,即得穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子冻干粉。
实施例5:生物利用度实验
以穿心莲内酯原料药为对照组,给药剂量10mg/kg,进行了动物口服给药体内的生物利用度研究实验,考察实例3、4制备的穿心莲内酯纳米复合粒子粉末在体内的生物利用度。方法是将雄性SD大鼠12只,随机分为两组,每组6只,分别灌胃给予穿心莲内酯原料药和穿心莲内酯纳米晶体中间体分散后的混悬液,定时从眼眶取血,处理后,采用LC-MS法测定穿心莲内酯的血药浓度,计算药动学参数,结果如表3所示:
表3穿心莲内酯纳米复合粒子大鼠体内的生物利用度实验结果
结果表明,与穿心连内酯原料药相比,穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子粉末组的最大血药浓度均显著增加,达峰时间缩短,药时曲线下面积显著增加,口服生物利用度显著提高(p<0.05)。
实施例6:穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子口服混悬液制剂加工中的应用
取按照实施例1的方法所制备的穿心莲内酯-甘草皂苷纳米混悬液,按比例加入5%的PVPK30,混合均匀按规格分装,即得穿心莲内酯-甘草皂苷纳米口服混悬液。
实施例7:穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子在冻干粉针剂的应用
取按照实施例1的方法所制备的穿心莲内酯-甘草皂苷纳米混悬液,加按比例加入200%的蔗糖(保护剂)混合均匀,经冷冻干燥,无菌分装,即得穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子冻干粉针剂。
实施例8:穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子在胶囊制剂加工中的应用
取按照实施例1的方法所制备的穿心莲内酯-甘草皂苷纳米晶体混悬液,按比例加入100%微晶纤维素,喷雾干燥制得白色的复合粒子粉末。取粉末适量,加入1%的硬脂酸镁,充分混匀,按每粒50mg穿心莲内酯的规格装胶囊即得。
实施例9:穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子在片制剂加工中的应用
取按照实施例3或4的方法制备的穿心莲内酯-甘草皂苷纳米复合粒子粉末适量,与其他辅料羧甲基淀粉钠,微粉硅胶,硬脂酸镁,充分混匀后,过100目筛,粉末直接压片法压制成型即得片剂。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述,本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导,可以对那些细节进行各种修改和替换,这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附专利要求及其任何等同物给出。
Claims (8)
1.一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子,其特征在于:所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子是由穿心莲内酯、甘草皂苷和/或保护剂组成;所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中,以穿心莲内酯的重量计(w/w%),甘草皂苷重量比为5%~300%,保护剂的重量比为0~400%;
所述复合粒子制备方法的具体步骤如下:
(1)制备初混悬液:
将配方量的甘草皂苷用水溶解,得到甘草皂苷溶液;然后,将配方量的穿心莲内酯分散于甘草皂苷溶液中,经高速剪切乳化法剪切,转速为:10000~25000rpm,剪切时间为2~15min;制得平均粒径范围为20~150μm的初混悬液;
(2)制备穿心莲内酯纳米晶体混悬液:
将步骤(1)制备的初混悬液加入高压均质机,控制均质温度为4~25℃,分别在200bar,400bar,600bar,800bar各均质循环5~30次;然后1000bar~1500bar条件下循环20-50次,制得穿心莲内酯纳米晶体混悬液;
(3)制备纳米复合粒子:
向步骤(2)制备的纳米晶体混悬液中加入配方量的保护剂分散溶解,采用冷冻干燥或喷雾干燥技术制备纳米复合粒子。
2.如权利要求1所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子,其特征在于:所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中,以穿心莲内酯的重量计(w/w%),甘草皂苷重量比为10%~200%,保护剂的重量比为100~200%。
3.如权利要求1所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子,其特征在于:所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中,以穿心莲内酯的重量计(w/w%),甘草皂苷重量比为100~150%,保护剂的重量比为50%~100%。
4.如权利要求1-3任一项所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子,其特征在于:所述的保护剂为羟丙基纤维素、明胶、西黄蓍胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糊精、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种。
5.如权利要求1-3任一项所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子,其特征在于:所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子复溶后可形成纳米混悬液,平均粒径范围为10~1000nm,跨距1.5~4.5。
6.如权利要求1-3任一项所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子用做制备治疗病毒性上呼吸道感染、肝炎、肝损伤疾病的药物中的用途。
7.一种治疗病毒性上呼吸道感染、肝炎、肝损伤疾病的药物,其特征在于:其是含有有效量的权利要求1-4任一项所述的穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子及可药用载体和/或赋形剂。
8.如权利要求7所述的药物,其特征在于:所述药物的剂型为混悬剂、冻干粉针、片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、吸入剂、冲剂或丸剂。
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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