CN105998115B - 一种灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途 - Google Patents
一种灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途,属于药物制剂领域,该纳米复合粒子是以灯盏花素纳米晶体为核,以具有药理作用与天然表面活性属性的三七总皂苷为壳的纳米复合粒子稳定结构。其制备方法主要包括配药、分散、高压均质、干燥等步骤。本发明的优点在于该纳米复合粒子可显著提高灯盏花素的溶解度、溶出速度与生物利用度,同时实现了灯盏花素与三七总皂苷的协同给药,发挥药物配伍疗效,并便于进一步加工成含有该复合粒子中间体的制剂剂型,方便临床应用。本发明不使用有毒溶剂与合成表面活性剂或高分子材料,安全性高、制备工艺简单,易于工业化,具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,尤其涉及一种灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途。
背景技术
灯盏花素是从菊科植物灯盏细辛中提取的黄铜类有效组分,灯盏乙素占灯盏花素含量的90%以上。灯盏花素具有改善心脑血循环,增加脑血流量,降低血管阻力和抗血小板凝集等作用。灯盏花素临床应用广泛,主要用于心脑血管疾病,如闭塞性脑血管所致后遗症、瘫痪、冠心病、心绞痛等。灯盏花素临床制剂以注射剂为主,但是存在不良反应的风险,且心脑血管疾病需要长期治疗,口服给药具有更显著的优势。但由于灯盏花素难溶于水,口服吸收差,生物利用度低,所以大大限制了其临床应用。为提高灯盏花素的溶解度与生物利用度,前期制剂工作者通过许多方法来解决这一问题,有专利将灯盏花素制成环糊精包合物(公开号CN1739537A)、注射乳剂(公开号CN1875981A)、脂质体(公开号CN1444948A)、滴丸(公开号CN1408392A)、纳米注射剂(公开号CN1879645A)、白蛋白纳米粒(公开号CN102415999A)、纳米混悬液(公开号103006556A)等。以上文献与专利所涉及的方法在一定程度上改善了灯盏花素的体内吸收,但仍存在很多问题,如制剂的生物利用度仍然较低、液体制剂稳定性差、制备过程中加入大量的载体材料或有毒溶剂、制备工艺复杂、成本高等。为了充分发挥灯盏花素的药理活性,寻找更安全的稳定剂或载体材料,构筑新型纳米给药制剂,对充分发挥灯盏花素的药理活性具有重要的价值与意义。
三七总皂苷是我国传统名贵中药材三七的主要有效组分,根据苷元结构的不同,主要包括三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Rb1,人参皂苷Re和人参皂苷Rd 5个成分,总皂苷含量75%以上。由于其独特的皂苷结构,具有显著的表面活性作用,同时,现代研究表明三七总皂苷具有保护脑缺血和缺血再灌注引起的脑损伤,逆转脑功能障碍及代谢异常,促进神经功能的恢复,降低心肌供血和血液流变性等作用,已广泛用于心脑血管疾病的防治。可见,三七总皂苷可以作为一种天然的功能性稳定剂,同时其在防治心脑血管疾病方面与灯盏花素具有显著协同作用(雷秀玲,董雪峰,杨雁华,李玲,陈植和.三七总皂甙和灯盏花素复方注射剂对结扎大鼠冠脉致心肌缺血的保护作用.天然产物研究与开发,2002,14(3):54-57.林陟昕,周小棉,曹颖林.灯盏花三七注射液主要药效学研究.中国药理通讯,2004,3:25.),二者配伍在治疗心脑血管疾病方面均有较好的功效。
然而,目前利用纳米技术实现灯盏花素与三七总皂苷的协同载药,改善灯盏花素的溶解度与生物利用度,未见报道。
发明内容
本发明目的是为了公开一种灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途,该纳米复合粒子是以灯盏花素纳米晶体为核,以与灯盏花素具有协同作用的三七总皂苷为表面稳定剂的纳米复合粒子结构,能显著提高灯盏花素的溶解度与生物利用度。
本发明采用如下技术方案:
本发明的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子是由灯盏花素、三七总皂苷和/或保护剂组成。
本发明的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子中,以灯盏花素的重量计(w/w%),三七总皂苷重量比为10%~200%,保护剂的重量比为0~400%。优选:三七总皂苷重量比为50%~200%,保护剂的重量比为100~200%。更优选:三七总皂苷重量比为100~150%,保护剂的重量比为50%~100%。
所述的灯盏花素中灯盏乙素含量在90wt%以上;所述的三七总皂苷中总皂苷含量在75wt%以上。
本发明的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子为固体粉末或粒子,在水中可复溶再分散成纳米混悬液,并可实现灯盏花素的迅速溶出;水中复溶分散后形成的灯盏花素纳米晶体混悬液的平均粒径范围为10~1000nm,跨距2.5~5.5;优选的为100~500nm,跨距2.5~4.5;更优选的为100~200nm,跨距2.5~3.5。
所述的保护剂为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、西黄蓍胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糊精、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种。
本发明的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子的制备方法的具体步骤如下:
(1)制备初混悬液:
将配方量的三七总皂苷用水溶解,得到三七总皂苷溶液;然后,将配方量的灯盏花素分散于三七总皂苷溶液中,经高速剪切乳化法剪切,转速为:10000~25000rpm,剪切时间为2~15min;制得平均粒径范围为20~150μm的初混悬液;
(2)制备灯盏花素纳米晶体混悬液:
将步骤(1)制备的初混悬液加入高压均质机,控制均质温度为4~25℃,分别在200bar,400bar,600bar,800bar各均质循环5~30次;然后1000bar~1500bar条件下循环20-50次,制得灯盏花素纳米晶体混悬液;
(3)制备纳米复合粒子:
向步骤(2)制备的纳米晶体混悬液中加入配方量的保护剂分散溶解,采用冷冻干燥或喷雾干燥技术制备纳米复合粒子。
本发明的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子可以用做治疗心脑血管疾病的药物。心脑血管疾病包括心绞痛、冠心病、脑中风或脑血栓。
本发明的治疗心脑血管疾病的药物含有有效量的本发明的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子及药用载体和/或赋形剂。
本发明的治疗心脑血管疾病的药物的剂型是混悬剂、干混悬剂、冻干粉针剂、片剂、分散片,胶囊、颗粒剂、散剂、吸入剂、冲剂或丸剂。
本发明的积极效果如下:
本发明的灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子的生物利用度高,与现有技术(固体分散体、微乳、微丸等)相比,显示出如下的优越性:
①灯盏花素以纳米晶体状态高度分散,比表面积大,提高了药物的可润湿性、饱和溶解度及溶出速度。
②制备工艺简单,避免了复杂工艺,易于工业化大生产。
由于纳米混悬液中的灯盏花素纳米晶体属于热力学与动力学不稳定体系,容易沉降、团聚或聚结。本发明创造性地以与灯盏花素具有协同作用、且具有天然表面活性的三七总皂苷为功能性稳定剂,可克服灯盏花素纳米晶体稳定性的瓶颈问题,避免了合成表面活性剂或其他载体材料的使用,使用辅料安全,毒性小,并可达到协同增效的目的。同时固体化形式的纳米复合粒子水化后可再分散成纳米晶体混悬状态,从而可实现纳米化给药的目的,最终提高其溶解度与生物利用度。
本发明的灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子可显著提高灯盏花素的溶解度、溶出速度与生物利用度,同时实现了灯盏花素与三七总皂苷的协同给药,发挥药物配伍疗效,并便于进一步加工成含有该复合粒子中间体的制剂剂型,方便临床应用。本发明不使用有毒溶剂与合成表面活性剂或高分子材料,安全性高、制备工艺简单,易于工业化,具有很好的应用前景。
附图说明
图1为实施例3制备的灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子混悬液的透射电镜形貌。
图2为实施例3制备的灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子粉末的扫描电镜形貌。
图3为实施例3制备的灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子相变特征图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述,仅用于说明本发明,而不应作为对本发明权利范围的限制。实施方案中未标注具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未标注生产厂商者,均为可以通过市场购买获得的常规产品。实施例1:不同平均粒径范围(100nm,200nm,500nm,800nm,900nm)灯盏花素-三七总皂苷纳米晶体混悬液的制备
称取0.05g的三七总皂苷加入100ml水溶解,得到稳定剂溶液;然后,将0.5g的灯盏花素分散于稳定剂溶液中,经高速剪切乳化法剪切,转速为:13000rpm,剪切时间为5min;制得平均粒径为30μm的初混悬液;然后将上述初混悬液进行高压均质,控制均质温度为10℃,分别按下述均质工艺制备不同粒径范围的纳米晶体混悬液:
均质工艺①:先在200bar,400bar,600bar,800bar各均质5次,然后在1000bar压力下均质50个循环,制备灯盏花素纳米晶体混悬液,得平均粒径范围在100nm的纳米晶体。
均质工艺②:先在200bar,400bar,600bar,800bar各均质5次,然后在1000bar压力下均质10个循环,制备灯盏花素纳米混悬液,得平均粒径范围在200nm的纳米晶体。
均质工艺③:先在200bar,400bar,600bar均质5次,然后在800bar压力下均质30个循环后,制备灯盏花素纳米混悬液,得平均粒径范围在500nm的纳米晶体。
均质工艺④:先在200bar,400bar,600bar各均质5次,然后在800bar压力下均质10个循环后,制备灯盏花素纳米混悬液,得平均粒径范围在800nm的纳米晶体。
均质工艺⑤:先在200bar,400barr各均质5次,然后在600bar压力下均质20个循环后,制备灯盏花素纳米晶体混悬液,得平均粒径范围在900nm的纳米晶体混悬液。
实施例2:不同粒径灯盏花素纳米晶体混悬液饱和溶解度的测定
溶出度测定采用桨法,以pH 7.4磷酸盐缓冲溶液900mL为溶出介质,转速100r·min-1,水浴温度37℃,精密移取取上述实例1所制备得的平均粒径为500nm,600nm,700nm,800nm,900nm的混悬液各10ml,混悬液置于溶出杯中0.5min,1min,1.5min,4min,6min,10min,20min,30min后取样1mL,经0.22μm微孔滤膜滤过,采用HPLC测定,根据灯盏花素标准曲线为A=0.0504C+0.0903(R2=0.9994),线性范围0.36~20μg/ml,计算其溶出度,其含量见表1。
表1不同粒径范围的灯盏花素纳米晶体混悬液溶出度比较
由体外溶出度研究实验结果可知,粒径大小对灯盏花素的溶出度具有显著影响。如表1所示,原料药灯盏花素30分钟内仅累计溶出40%,而平均粒径为500nm、800nm、900nm的灯盏花素纳米混悬液30分钟内累计溶出达到95%以上。平均粒径为100nm,200的灯盏花素纳米晶体混悬液在1min内即可100%完全溶出。可见,纳米晶体粒径大小的变化能影响溶出速率,且粒径越小,溶出速率越快,进而有利于提高生物利用度。
实施例3:灯盏花素-三七总皂苷纳米复合粒子的制备
实验方法:取依照实施例1实验方法制得的平均粒径为200nm
的纳米晶体混悬液样品,加入1.0g乳糖(保护剂)分散溶解,然后采用喷雾干燥快速固化技术,喷雾干燥热风温度为120℃,出风温度60℃,泵的蠕动速度为5ml/min,干燥固化即得到灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子粉末。
将灯盏花素与三七总皂苷加入适量水复溶分散后,取一滴滴于覆盖碳膜的铜网上,室温干燥。透射电子显微镜观察灯盏花素纳米粒子的形貌,结果见附图1。由附图1可知,灯盏花素纳米晶体为椭圆或近球形形状,大小均匀。
取适量灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子,分别用双面导电胶粘到样品台上,用LB-3型粒子溅射仪镀上一层厚1~3nm的金膜,扫描电子显微镜下观察形态,结果见附图2。由附图2可知,灯盏花素与三七总皂苷为固体粉末粒子。
灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子的DSC分析:对照:空白铝盘;加热及冷却速率:10℃/min;扫描温度:40~260℃;气氛:N2,分别对灯盏花素原料药,三七总皂苷及其纳米复合粒子粉末进行DSC分析,结果见附图3。
附图3所示灯盏花素原料药、灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子、三七总皂苷的DSC曲线,结果表明灯盏花素原料药显示出明显的晶体熔化特征230℃,出现最强吸收峰;而灯盏花素纳米晶体中间体在230℃呈现出与灯盏花素原料药相似的晶体熔化特征,说明灯盏花素与原料药具有相同的晶体结构或晶型结构,仅仅由于粒径减小导致吸热峰强度变小,灯盏花素以纳米晶体状态存在,而不是分子状态或无定型状态。
实施例4:以灯盏花素原料药为对照组,进行了动物口服给药体内的生物利用度研究实验,考察实例3制备的灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子在体内的生物利用度。
方法是将雄性SD大鼠12只,随机分为两组,每组6只,分别灌胃给予灯盏花素原料药和灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子分散后的混悬液,定时从眼眶取血,处理后,采用LC-MS法测定灯盏花素的血药浓度,计算药动学参数,结果如表2所示:
表2灯盏花素-三七总皂苷纳米复合粒子大鼠体内的生物利用度实验结果
结果表明,与灯盏花素原料药相比,灯盏花素与三七总皂苷纳米复合粒子粉末组的最大血药浓度显著增加,达峰时间缩短,药时曲线下面积显著增加,口服生物利用度显著提高。
实施例5:灯盏花素-三七总皂苷纳米复合粒子口服混悬液制剂加工中的应用
取按照实施例3的方法所制备的灯盏花素-三七总皂苷纳米混悬液,按比例加入1%的HPMC,混合均匀按规格分装,即得灯盏花素-三七总皂苷纳米口服混悬液。
实施例6:灯盏花素-三七总皂苷纳米复合粒子冻干粉针剂的应用
取按照实施例3的方法所制备的灯盏花素-三七总皂苷纳米混悬液,加按比例加入200%的蔗糖混合均匀,经冷冻干燥,无菌分装,即得灯盏花素-三七总皂苷纳米复合粒子冻干粉针剂。
实施例7:灯盏花素-三七总皂苷纳米复合粒子在分散片制剂加工中的应用
取按照实施例3的方法所制备的灯盏花素-三七总皂苷纳米复合粒子,加入1g助流剂微粉硅胶,混匀后,过100目筛,粉末直接压片法压制成型得纳米晶体分散片,硬度为4.5kg。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述,本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导,可以对那些细节进行各种修改和替换,这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附专利要求及其任何等同物给出。
Claims (8)
1.一种灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子,其特征在于:所述的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子是由灯盏花素、三七总皂苷和/或保护剂组成;所述的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子中,以灯盏花素的重量计(w/w%),三七总皂苷重量比为10%~200%,保护剂的重量比为0~400%;
制备方法的具体步骤如下:
(1)制备初混悬液:
将配方量的三七总皂苷用水溶解,得到三七总皂苷溶液;然后,将配方量的灯盏花素分散于三七总皂苷溶液中,经高速剪切乳化法剪切,转速为:10000~25000rpm,剪切时间为2~15min;制得平均粒径范围为20~150μm的初混悬液;
(2)制备灯盏花素纳米晶体混悬液:
将步骤(1)制备的初混悬液加入高压均质机,控制均质温度为4~25℃,分别在200bar,400bar,600bar,800bar各均质循环5~30次;然后1000bar~1500bar条件下循环20-50次,
制得灯盏花素纳米晶体混悬液;
(3)制备纳米复合粒子:
向步骤(2)制备的纳米晶体混悬液中加入配方量的保护剂分散溶解,采用冷冻干燥或喷雾干燥技术制备纳米复合粒子。
2.如权利要求1所述的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子,其特征在于:所述的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子中,以灯盏花素的重量计(w/w%),三七总皂苷重量比为50%~200%,保护剂的重量比为100~200%。
3.如权利要求1所述的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子,其特征在于:所述的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子中,以灯盏花素的重量计(w/w%),三七总皂苷重量比为100~150%,保护剂的重量比为50%~100%。
4.如权利要求1-3任一项所述的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子,其特征在于:所述的灯盏花素中灯盏乙素含量在90wt%以上;所述的三七总皂苷中总皂苷含量在75wt%以上。
5.如权利要求1-3任一项所述的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子,其特征在于:所述的保护剂为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、西黄蓍胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糊精、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种。
6.如权利要求1-3任一项所述的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子用做制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途,其特征在于:所述的治疗心脑血管疾病的药物含有有效量的如权利要求1-3任一项所述的灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子及药用载体和/或赋形剂;所述的心脑血管疾病包括冠心病、脑中风或脑血栓。
8.如权利要求6所述的用途,其特征在于:所述的治疗心脑血管疾病的药物的剂型是混悬剂、冻干粉针剂、片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、吸入剂或丸剂。
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CN104983688A (zh) * | 2015-07-21 | 2015-10-21 | 江西中医药大学 | 一种穿心莲内酯纳米晶体中间体及其制备方法与应用 |
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Title |
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灯盏花素联合三七总皂苷对急性脑梗死大鼠模型TNOS、iNOS的影响;张文杰;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20140515(第05期);中文摘要,前言 * |
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CN105998115A (zh) | 2016-10-12 |
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