CN106038483A - 一种甘露醇右旋糖酐40复方制剂及其成分含量测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甘露醇与右旋糖酐40复方制剂，包括甘露醇和右旋糖酐40，溶解在注射用水中，甘露醇浓度为10‑15％，右旋糖酐40浓度为6‑10％。该复方制剂成分含量测定方法为：(1)绘制右旋糖酐40旋光曲线；测定复方制剂的旋光度，根据旋光曲线得到复方制剂中右旋糖酐40的含量；(2)绘制不同比例甘露醇‑右旋糖酐40的氧化性曲线，得直线方程Y高碘酸钠＝aXW甘露醇/W右旋糖酐40+b；滴定复方制剂，由直线方程计算XW甘露醇/W右旋糖酐40的值，计算得到甘露醇的含量。该方法解决了甘露醇与右旋糖酐40因含量分析方法不能形成固定临床制剂的问题，本发明分析方法稳定可靠，能达到工业化生产药物制剂目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种甘露醇与右旋糖酐40复方制剂及其成分含量分析方法，尤其涉及甘露醇、右旋糖酐40的含量分析方法。
背景技术
甘露醇为有效控制脑梗塞的首选药，右旋糖酐40为常用血容量扩张剂，临床常将两者联合应用于治疗脑梗塞、骨关节软组织损伤、肝硬化顽固性腹水、血管性眩晕等病症。但市面上并无二者的复方药物制剂形式，原因在于甘露醇含量测定方法为氧化法，而右旋糖酐40本身分子量在20000-40000内，具有多羟基结构，不同批号的右旋糖酐40随着分子量的不同分布具有不同的氧化性，因此甘露醇的准确含量测定就成为制约制备形成二者复方制剂的瓶颈。不同批号的右旋糖酐40因分子量分布不同都会影响到药物的实际含量的测定，因此实际含量与理论含量可能存在偏差，而中国药典要求复方制剂中必须明确单项成分的精确含量，因此当前市面上并未见二者的复方制剂。
发明内容
本发明的目的是针对现有的注射用右旋糖酐40、甘露醇原料药，提供一种在临床上使用简便的复方制剂及其成分含量的精准分析方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种甘露醇右旋糖酐40复方制剂，包括甘露醇和右旋糖酐40，溶解在注射用水中，甘露醇浓度为10-15％(重量体积比)，右旋糖酐40浓度为6-10％(重量体积比)。
进一步地，注射用水的pH为5-7。
进一步地，一种优选的复方制剂处方如下：
进一步地，一种优选的复方制剂处方如下：
进一步地，一种优选的复方制剂处方如下：
上述甘露醇右旋糖酐40复方制剂的制备工艺，步骤如下：按照处方量原料进行浓配法配液，加入活性炭煮沸30-40分钟后用0.8μm滤膜过滤，向过滤后的溶液中加入注射用水定容，热压灭菌。
进一步地，浓配法的具体操作是向甘露醇和右旋糖酐40中添加原料量40-60％的注射用水。
进一步地，所述滤膜为四氟乙烯微孔滤膜。
进一步地，热压灭菌的温度113-117℃，压强0.7-1Kg/cm2，时间30-35分钟。
一种甘露醇右旋糖酐40复方制剂的成分含量测定方法，具体步骤为：
(1)右旋糖酐40含量的测定：①用右旋糖酐40绘制旋光曲线，以右旋糖酐40浓度为横坐标，旋光度为纵坐标，得到线性方程；②测定复方制剂的旋光度，根据线性方程得到复方制剂中右旋糖酐40的含量；
(2)甘露醇含量的测定：①绘制不同比例甘露醇-右旋糖酐40的氧化性曲线：配制不同比例的甘露醇：右旋糖酐40混合物溶液，滴定前使每种混合物溶液中的甘露醇浓度相同，按照中国药典2015版甘露醇含量测定方法进行滴定，以甘露醇：右旋糖酐40的重量比XW甘露醇/W右旋糖酐40为横坐标，滴定所消耗高碘酸钠的量Y高碘酸钠为纵坐标作图，得直线方程Y高碘酸钠＝aXW甘露醇/W右旋糖酐40+b；②将复方制剂按照与步骤(2)①相同的方法进行滴定，得出消耗高碘酸钠量，由直线方程Y高碘酸钠＝aXW甘露醇/W右旋糖酐40+b计算XW甘露醇/W右旋糖酐40的值；③根据步骤(1)得到的右旋糖酐40的含量和步骤(2)②由得到的XW甘露醇/W右旋糖酐40的值，计算得到甘露醇的含量。
所述高碘酸钠也可以用高碘酸钾代替。
进一步地，所述右旋糖酐40旋光曲线的绘制中：右旋糖酐40的浓度为6-14mg/ml范围内。
进一步地，旋光度的测定采用中国药典2015版附录旋光法操作。
进一步地，复方制剂在测定旋光度前，至少三个重复取平均值。
进一步地，不同比例甘露醇-右旋糖酐40的氧化性曲线的绘制中，不同的混合物溶液中甘露醇：右旋糖酐40的重量比范围为1:1.5-2.2，优选以下几个数值点：1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2。
进一步地，步骤(2)中的滴定参照中国药典2015版甘露醇含量测定项下的方法进行。
进一步地，滴定的具体方法为：量取10mL甘露醇：右旋糖酐40混合物溶液(每种混合物溶液中的甘露醇的浓度稀释至0.8mg/ml)置碘瓶中，加高碘酸钠溶液50mL，置水浴上加热15分钟，放冷，加碘化钾试液10mL，密塞，放置5分钟，用0.05mol/L硫代硫酸钠滴定液滴定，至近终点时，加淀粉指示液1mL，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正；记录消耗硫代硫酸钠的体积，并根据消耗硫代硫酸钠的体积计算消耗高碘酸钠摩尔数，以甘露醇：右旋糖酐40的重量比XW甘露醇/W右旋糖酐40为横坐标，滴定所消耗高碘酸钠的量Y高碘酸钠为纵坐标作图，得直线方程Y高碘酸钠＝aXW甘露醇/W右旋糖酐40+b。
进一步地，复方制剂滴定前先加注射用水稀释至甘露醇浓度为0.8mg/ml的溶液。
进一步地，所有溶液及制剂皆用pH5-7的注射用水配制。
进一步地，甘露醇在pH5-7的注射用水中不具有旋光性，与右旋糖酐40混合时不显示有旋光性。
本发明的有益效果是：
(1)相对于现有的甘露醇、右旋糖酐40的制剂形式及分析方法，本发明将两种常需要临床组合的药物制备成一种工艺操作简单的复方制剂，解决了临床上现用临时配制带来的不便，同时解决了由于右旋糖酐40的分子量不稳定，氧化性影响甘露醇含量测定的问题，可利用两者具有不同比例时氧化性呈线性的特点，得到甘露醇成分的精确分析，具有方法简单，使用仪器方便，数据稳定可靠的优点。
(2)将两种单剂制备成复方制剂后，不仅在制药过程中简化了工艺、降低了生产成本、提高了生产效益，而且使用起来更方便快捷、大大减轻了医护人员的工作量。
(3)中国药典中甘露醇含量测定方法仅适用于药用原料药的检验，经验证将该方法应用于药物制剂中甘露醇含量测定时，结果并不准确，本发明确立了复方制剂中甘露醇含量的测定方法，具有准确度高、精密度高的优势。
附图说明
图1右旋糖酐40的旋光度标准曲线图；
图2右旋糖酐40与甘露醇右旋糖酐40混合物旋光曲线图；
图3不同批号右旋糖酐40氧化曲线图；
图4甘露醇氧化曲线图；
图5实施例中不同比例甘露醇-右旋糖酐40的氧化性曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例及附图对本发明做进一步详细说明。
实施例1-3复方制剂所用原料为：
右旋糖酐40(药用，批号20150615，武汉远成共创科技有限公司)
甘露醇(药用，批号090710009，青岛明月海藻集团有限公司)
本发明中另外还应用到了甘露醇标准品(南京狄尔格医药科技有限公司，批号1612202)，用于验证本发明测定方法的可靠性。
实施例1
配制复方制剂的制备处方：
实施例2
配制复方制剂的制备处方：
实施例3
配制复方制剂的制备处方：
实施例1-3的三种复方制剂的制备工艺为：按照处方量原料进行原料量加50％的注射用水配液，加入活性炭进行煮沸30分钟后用0.8μm四氟乙烯微孔滤膜过滤，加入注射用水定容，分装到250ml输液瓶中，每实施例的复方制剂分装40瓶，于115℃热压灭菌30分钟。
实施例1-3的三种复方制剂的含量测定按照以下步骤进行：
1、右旋糖酐40含量的测定：
(1)右旋糖酐40旋光曲线的建立：分别精密配制右旋糖酐40浓度为6、8、10、12、14mg/ml的溶液，按照中国药典2015版附录旋光法操作测定旋光度，以右旋糖酐40浓度为横坐标，旋光度为纵坐标绘制标准曲线，由曲线可知，右旋糖酐40浓度的旋光度呈线性规律。结果得右旋糖酐40旋光度直线方程：Y＝0.1795x-0.0043，R2＝0.9998，见图1。
(2)甘露醇的旋光性的测定：
将甘露醇标准品用pH5-7注射用水配制0.5－1.5mg/ml浓度溶液，测其旋光度为零。
(3)用右旋糖酐40单品及甘露醇标准品右旋糖酐40混合物旋光度比较：
将右旋糖酐40单品与甘露醇标准品1:2比例(g/g)混合得到混合物，用注射用水稀释至右旋糖酐40浓度为6、8，10、12、14mg/ml的溶液，测其旋光度，得到混合物中右旋糖酐40含量与单独配制右旋糖酐40单品线性曲线上的数据一致的结果(见图2)。
由此可得出甘露醇不影响右旋糖酐40的旋光性，因此复方制剂中的右旋糖酐40含量可用旋光法测定。
将实施例1-3不同复方制剂各取三瓶，每瓶取适量样品，用注射用水稀释10倍(右旋糖酐40浓度分别在6、8、10mg/ml左右)，按照旋光法操作测定旋光度，根据上述曲线方程得右旋糖酐40的浓度，进而求出其含量及回收率，并求其平均值。结果见表1：
表1实施例1-3右旋糖酐40含量测定结果
| 右旋糖酐40浓度(％) | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 所测右旋糖酐40的平均含量(％) | 5.95 | 7.98 | 9.94 |
| 加入右旋糖酐40的理论含量(％) | 6.00 | 8.00 | 10.00 |
| 平均回收率(％) | 99.11 | 99.79 | 99.4 |
| RSD(％) | 0.554 | 0.271 | 0.567 |
2、甘露醇含量的测定
用氧化还原法测定甘露醇含量的氧化原理：
甘露醇被过量高碘酸钠氧化，多余高碘酸钠用硫代硫酸钠回滴，用空白滴定后，所用消耗硫代硫酸钠用于计算甘露醇的量，中国药典2015版甘露醇原料的计算方法为每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L)相当于0.9109mg的甘露醇。
高碘酸钠与硫代硫酸钠反应的方程式推导：
A：H++IO4 -+7I-→4I2+4H2O
B：2S2O3 2－+I2→2I+S4O6 2－
按上述方程式计算，IO4 -与S2O3 2－的摩尔比例为1：8，因此以下所述的硫代硫酸钠的量可用高碘酸钠代替计算。
(1)甘露醇含量测定方法的确立
①右旋糖酐40氧化性的测定:
将右旋糖酐40三批(批号100703，141201，150102)的样品各配制成浓度为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10mg/ml的溶液，照中国药典2015版甘露醇含量测定项下的方法进行滴定，具体方法为：精密量取10mL右旋糖酐40溶液置碘瓶中，精密加高碘酸钠溶液50mL，置水浴上加热15分钟，放冷，加碘化钾试液10mL，密塞，放置5分钟，用0.05mol/L的硫代硫酸钠滴定液滴定，至近终点时，加淀粉指示液1mL，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。记录消耗硫代硫酸钠的体积，并根据消耗硫代硫酸钠的体积计算消耗高碘酸钠摩尔数，得到该右旋糖酐40的氧化曲线为一直线，由此得出不同批号的右旋糖酐40有不同斜率的氧化曲线结果(见图3)。
②甘露醇标准品氧化性的测定：
取甘露醇标准品配制2mg/ml浓度溶液，分别量取2、3、3.5、4、4.5、5、6ml，精密加入高碘酸钠溶液步骤同(1)①。用每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L)相当于0.9109mg的C6H14O6(甘露醇)计算所得到的甘露醇量，所得到的结果见表2。
表2甘露醇标准品的滴定数据
由以上数据可以看出，只有在甘露醇标准品量为8mg时，所求得的甘露醇标准品含量用每毫升硫代硫酸钠(0.05mol/L)相当于甘露醇0.9109mg的计算量与所投入量呈现100％的比例。从其他数据可看出滴定浓度随甘露醇标准品量的变化，所计算出的甘露醇标准品量与所投入量随着投入量的增加而呈现出下降的趋势，因此，在药物制剂中甘露醇药物含量的准确测定不能直接采用中国药典2015版的方法进行。
但上述数据看出当甘露醇量递增时，消耗Na2S2O3的体积差值即高碘酸钠氧化量与甘露醇呈正比直线关系，见图4。因此得出，利用甘露醇的氧化性，甘露醇的准确含量可用直线法求得。
(2)甘露醇标准品、右旋糖酐40混合物中甘露醇含量的测定：
根据表3中的3个混合物处方对甘露醇标准品的量进行精确测定，以确定本发明甘露醇测定方法的准确性。
①不同甘露醇：右旋糖酐40重量比氧化性的测定：由以上(1)中的①②得出甘露醇、右旋糖酐40两者均具有氧化值，并且随其量的变化具有呈现直线方程的特点，推断当两者以不同比例制成药物的复方制剂时，二者的氧化曲线也应当为直线，实例如下：
精密称取甘露醇标准品：右旋糖酐40重量比为1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2混合物各一份，分别配成甘露醇标准品浓度为0.8mg/ml的混合溶液(参照药典方法滴定前浓度)，照中国药典2015版甘露醇含量测定项下的方法进行滴定。记录消耗硫代硫酸钠的体积，并根据消耗硫代硫酸钠的体积计算消耗高碘酸钠摩尔数，计算其平均数，以甘露醇标准品：右旋糖酐40的重量比XW甘露醇/W右旋糖酐40为横坐标，所消耗高碘酸钠的量Y(×10-5)为纵坐标作图，得直线方程Y高碘酸钠＝0.966XW甘露醇/W右旋糖酐40+2.437，见图5。
②按照步骤(1)①的方法对表3中的三个处方分别进行滴定，得出各处方消耗高碘酸钠量Y高碘酸钠，由直线方程Y高碘酸钠＝0.966XW甘露醇/W右旋糖酐40+2.437计算XW甘露醇/W右旋糖酐40的值。
③由步骤1所得右旋糖酐40含量和步骤2(2)②得到的XW甘露醇/W右旋糖酐40的值计算出甘露醇标准品含量，并取平均值，含量测定结果如表3所示。
表3甘露醇标准品含量测定结果
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | |
| 右旋糖酐40投入量(g) | 15.006 | 19.998 | 25.030 |
| 甘露醇标准品投入量(g) | 25.035 | 37.493 | 50.001 |
| 甘露醇标准品测定平均量(g) | 24.980 | 37.511 | 49.943 |
| 甘露醇标准品平均回收率 | 99.78 | 100.04 | 99.88 |
| 甘露醇标准品RSD(％) | 0.514 | 0.111 | 0.262 |
由表3可看出，用该法所测出的甘露醇含量具有回收率高、精密度高的特点，符合药物分析的要求。
(3)实施例1-3中甘露醇含量的测定
将实施例1-3不同复方制剂各取三瓶，每瓶取三份适量样品，用注射用水稀释至甘露醇浓度约0.8mg/ml(按理论投料量计算)，按照步骤(1)的方法滴定，得出消耗高碘酸钠量Y高碘酸钠，由直线方程Y高碘酸钠＝0.966XW甘露醇/W右旋糖酐40+2.437(见图5，因右旋糖酐40为同一批样品，二者氧化比例曲线用同一曲线方程计算)，计算XW甘露醇/W右旋糖酐40的平均值，结果见表4：
表4实施例1-3甘露醇含量测定结果
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 甘露醇测定量(g) | 24.97 | 37.48 | 50.19 |
| 规格(g/瓶) | 25.00 | 37.50 | 50.00 |
| 甘露醇标示量(％)) | 99.88 | 99.94 | 100.4 |
相对于现有分析含量法，本发明克服了由于右旋糖酐40的分子量在一定范围内导致氧化性不定的缺点，具有分析方法简单，使用仪器方便，分析步骤简单、数据稳定可靠的优点，适用于该复方制剂的含量分析。
本发明方法创新点在于:
(1)高碘酸钠用于甘露醇的氧化，没有固定的化学反应方程式，但甘露醇的氧化与高碘酸钠氧化剂的量存在氧化直线的关系，因此，甘露醇量的测定改为用直线方程判断其氧化性，从而计算其准确含量。
(2)本发明证明当甘露醇与右旋糖酐40以不同比例混合时，随着比例的递增，氧化曲线为直线。
(3)利用高碘酸钠与硫代硫酸钠反应的比例，可用硫代硫酸钠的空白滴定计算两者混合物的共同氧化数据，也可用固定加入高碘酸钠量作为基准量计算。
(4)本发明解决了右旋糖酐40由于分子量分布的变化导致氧化性的改变形成甘露醇含量难测的缺点，同时提高了当甘露醇含量变化时的含量测定准确率。
Claims (10)
1.一种甘露醇右旋糖酐40复方制剂，其特征在于，包括甘露醇和右旋糖酐40，溶解在注射用水中，甘露醇浓度为10-15％，右旋糖酐40浓度为6-10％，所述浓度均为重量体积比。
2.根据权利要求1所述的甘露醇右旋糖酐40复方制剂，其特征在于，具体成分如下：
3.根据权利要求1所述的甘露醇右旋糖酐40复方制剂，其特征在于，具体成分如下：
4.根据权利要求1所述的甘露醇右旋糖酐40复方制剂，其特征在于，具体成分如下：
5.根据权利要求1-4任一所述的甘露醇右旋糖酐40复方制剂，其特征在于，注射用水的pH为5-7。
6.一种甘露醇右旋糖酐40复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤如下：按照甘露醇浓度10-15％、右旋糖酐40浓度6-10％的原料比进行浓配法配液，加入活性炭煮沸30-40分钟后用0.8μm滤膜过滤，向过滤后的溶液中加入注射用水定容，热压灭菌。
7.一种甘露醇右旋糖酐40复方制剂的成分含量测定方法，其特征在于，具体步骤为：
(1)右旋糖酐40含量的测定：①用右旋糖酐40绘制旋光曲线，以右旋糖酐40浓度为横坐标，旋光度为纵坐标，得到线性方程；②测定复方制剂的旋光度，根据线性方程得到复方制剂中右旋糖酐40的含量；
(2)甘露醇含量的测定：①绘制不同比例甘露醇-右旋糖酐40的氧化性曲线：配制不同比例的甘露醇：右旋糖酐40混合物溶液，使每种混合物溶液中的甘露醇浓度相同，按照甘露醇含量测定方法进行滴定，以甘露醇：右旋糖酐40的重量比XW甘露醇/W右旋糖酐40为横坐标，滴定所消耗高碘酸钠的量Y高碘酸钠为纵坐标作图，得直线方程Y高碘酸钠＝aXW甘露醇/W右旋糖酐40+b；②将复方制剂按照与步骤(2)①相同的方法进行滴定，得出消耗高碘酸钠量，由①中直线方程Y高碘酸钠＝aXW甘露醇/W右旋糖酐40+b计算XW甘露醇/W右旋糖酐40的值；③根据步骤(1)得到的右旋糖酐40的含量和步骤(2)②得到的XW甘露醇/W右旋糖酐40的值，计算得到甘露醇的含量。
8.根据权利要求7所述的甘露醇右旋糖酐40复方制剂的成分含量测定方法，其特征在于，所述右旋糖酐40旋光曲线中右旋糖酐40的浓度在6-14mg/ml范围内。
9.根据权利要求7所述的甘露醇右旋糖酐40复方制剂的成分含量测定方法，其特征在于，不同比例甘露醇-右旋糖酐40的氧化性曲线的绘制中，不同的混合物溶液中甘露醇：右旋糖酐40的重量比在1:1.5－1:2.2范围内。
10.根据权利要求7所述的甘露醇右旋糖酐40复方制剂的成分含量测定方法，其特征在于，滴定的具体方法为：量取10mL稀释到甘露醇浓度0.8mg/ml的甘露醇：右旋糖酐40混合物溶液置碘瓶中，加高碘酸钠溶液50mL，置水浴上加热15分钟，放冷，加碘化钾试液10mL，密塞，放置5分钟，用0.05mol/L硫代硫酸钠滴定液滴定，至近终点时，加淀粉指示液1mL，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正；记录消耗硫代硫酸钠的体积，并根据消耗硫代硫酸钠的体积计算消耗高碘酸钠摩尔数，并以甘露醇：右旋糖酐40的重量比XW甘露醇/W右旋糖酐40为横坐标，滴定所消耗高碘酸钠的量Y高碘酸钠为纵坐标作图，得直线方程Y高碘酸钠＝aXW甘露醇/W右旋糖酐40+b。
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| CN113567371A (zh) * | 2021-07-23 | 2021-10-29 | 广西南宁市桃源兽药厂 | 一种用于控制右旋糖酐原料质量的糖酐含量的检测方法 |
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