CN106029051A - 包含15-hepe的药物组合物以及使用其治疗哮喘和肺病症的方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供了包含15‑HEPE或其衍生物的组合物，所述组合物单独或与其它活性剂组合用于治疗和/或预防肺疾病和病症，如哮喘。

Description

包含15-HEPE的药物组合物以及使用其治疗哮喘和肺病症的方 法

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年1月10日提交的名称为“包含15-OHEPA的药物组合物以及使用其治疗哮喘和肺病症的方法(PHARMACEUTICALCOMPOSITIONS COMPRISING 15-OHEPA AND METHODS OF TREATINGASTHMA AND LUNG DISORDERS USING SAME)”的美国临时专利申请号61/926,052的权益，该美国临时专利申请的内容以引用的方式全部并入本文。

技术领域

本公开大体上涉及包含15-HEPE的组合物，所述组合物单独或与其它活性剂组合用于治疗和/或预防哮喘和肺病症。

背景技术

肺疾病和病症，如哮喘和COPD在全世界影响数百万人。

哮喘是使气道发炎和变窄的慢性肺疾病。气道变窄是肌肉收紧以及炎症的结果。变窄使得更少的空气流向肺中。哮喘患者倾向于对空气传播的物质产生强烈反应，从而使得粘液产生增加；进而启动朝向全面爆发的哮喘发作的连锁反应。症状包括反复的喘息期、胸闷、呼吸急促、咳嗽并且在极端的情况下，可以是致命的。

哮喘会影响所有年龄段的人，但是它最常在儿童时期开始。根据de Nijs等(Eur.Respir.Rev.,第22卷(127),第44-52页(2013年3月1日))的一项研究，约95％的哮喘患者在6岁之前有了他们的第一次发作。年轻男性被一致地报道比年轻女性有更普遍的喘息和哮喘。然而，在11岁时，年轻男性(7.7％)和年轻女性(7.4％)的哮喘患病率是相似的并且在16岁后，所述疾病在女性(6.2％)中比在男性(4.3％)中更常见。

与儿童期发病的哮喘相关的主要风险因素是遗传易感性、过敏和哮喘的家族史、病毒性呼吸道感染、细菌定殖、过敏性致敏以及烟草暴露。

大型的前瞻性随访研究已经证实对常年过敏原的早期和持续的致敏是儿童期哮喘的一个强风险因素。此外，儿童期发病的哮喘通常与其它特应性疾病相关，所述疾病包括过敏性鼻炎和特应性皮炎。甚至在成年时，儿童期发病的哮喘中总的和特异性免疫球蛋白IgE的量比成人发病型哮喘中的量要高。因此，特应性和过敏看来与始于儿童期的哮喘有密切联系。

病毒感染是产生早期儿童期哮喘的另一个风险因素。长期的随访研究已经证实与鼻病毒感染相关的喘息发作是到6岁为止哮喘的一个强预测因素。然而，研究还已经报道有早期喘息症状以及对哮喘和特应性的易感性的儿童有增大的下呼吸道感染风险。因此，病毒感染与哮喘产生的因果关系的方向仍尚不清楚。

出生前和出生后的烟雾暴露已经与哮喘和其它喘息病症有关，特别是在生命的前几年中。此外，对交通相关的空气污染的暴露可能引起儿童的哮喘。

每日吸入的皮质类固醇在儿童期发病的过敏性哮喘中在改善哮喘控制方面是高度有效的。

1.成人发病型哮喘

在哮喘症状在成年时期第一次表现时认为是成人发病型哮喘或迟发型哮喘。成人发病型哮喘的多种定义可以见于文献中。在确定术语迟发型哮喘的诊断时的年龄从12岁到≥65岁不等。

与儿童期发病的哮喘相反，关于与成人发病型哮喘相关的患病率和因素却知之甚少。研究已经证实它主要影响女性，具有低的缓解率并且不太常与过敏和特应性疾病相关。此外，患有成人发病型哮喘的许多患者具有不佳的预后，伴有肺功能的更快下降和更严重的持续的空气流限制。新发病的成年严重的哮喘患者即使是他们有短持续时间的哮喘，但仍具有受损的肺功能，这表明了肺功能的显著丧失在最初诊断时或在最初诊断后不久出现。然而，成人发病型哮喘基本上处在研究当中并且远非完全了解。

2.成人发病型哮喘的流行病学

在过去的20年期间，总哮喘患病率已经增加了38％，与此同时，哮喘样症状和过敏性鼻炎有相似的增加。尽管已经在儿童中对患病率进行了更深入的研究，但是大部分的研究确认在成人当中哮喘患病率同样实际增加。根据所汇集的一般群体研究估计的哮喘成人发病率在女性中似乎是每1,000人-年4.6例，并且在男性中是3.6例，并且存在随年龄增长发病率更高的趋势。≥65岁的成人中新诊断的哮喘的5年的年龄和性别特异性发病率被估计为每100,000个人103例，其中三分之二的哮喘死亡发生在≥65岁的人中。只有一项研究对成人发病型哮喘的长期结果以及哮喘严重程度随时间推移的变化进行了研究。在这一研究中，95％的受试者在诊断后5年时仍患有活动性哮喘，并且他们中的一半患有中度至重度疾病。由于相对低的缓解率，因此年长成人(≥65岁)中哮喘的患病率已经被报道高达10％，其中在64岁-75岁的年龄组中以女性为主。然而，这些研究可能低估了哮喘的真正患病率和发病率。

除了特应性和特应性病症之外，哮喘还可能是其它疾病的合并症。哮喘是镰状细胞病(SCD)中常见的合并症因素。然而，与一般群体中的发病率相比，在SCD中哮喘的发病率比预期要高得多。在SCD中“哮喘”是否单纯与遗传因素和环境因素相关或者更确切地说是潜在的溶血状态和炎症状态的后果是近期争论的一个话题。无论病因如何，与哮喘恶化相关的支气管收缩和炎症所诱发的低氧血症将导致镰状化的循环以及后续的SCD并发症。最近的研究确认哮喘容易诱发SCD的并发症，如疼痛危象、急性胸部综合征、以及中风，并且与死亡率增加有关。

慢性阻塞性肺病(COPD)在美国是死亡的第四大原因，占每年超过110,000例死亡。COPD涵盖了慢性支气管炎和肺气肿这两者，并且特征在于气道变窄、空气滞留、肺泡破坏、以及过度的气道炎症和氧化应激。香烟烟雾(CS)是COPD的最常见的病因。在COPD中，炎症和氧化应激这两者有显著的增加，这可以在小鼠中通过使它们暴露于烟草烟雾来重现。

目前，存在用于治疗肺疾病和病症的许多方案，包括短效支气管扩张剂(即短效β激动剂)、长效支气管扩张剂(即长效β激动剂)、磷酸二酯酶-4(“PDE4”)抑制剂、皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、祛痰剂以及甲基黄嘌呤。然而，这些药物并不总是有效减轻症状、减缓进展、或逆转病况的临床表现的过程。此外，现行的方案由于副作用而在剂量强度上受限并且受到向受试者的肺的低效递送的限制。

发明内容

本公开提供了包含脂肪酸剂，包括例如15-HEPE(也被称为“15-OHEPA”)的组合物，所述组合物单独、组合和/或与第二活性剂组合用于治疗肺疾病或病症，如哮喘或COPD。

本公开还提供了用于治疗有需要的受试者的由15-HEPE介导的肺疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用包含治疗有效量的15-HEPE或其组合的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约5μg至约10,000mg的15-HEPE，例如约50μg至约4,000mg的15-HEPE。在一些实施方案中，所述方法包括每天向所述受试者口服施用约50mg至约4,000mg的15-HEPE。

本公开还提供了用于治疗有需要的受试者的由15-HEPE介导的肺疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用包含治疗有效量的15-HEPE的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约5μg至约10,000mg的15-HEPE，例如约50μg至约4,000mg的15-HEPE。在一些实施方案中，所述方法包括每天向所述受试者施用约50mg至约4,000mg的15-HEPE。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含第二活性剂。在一些实施方案中，所述第二活性剂是以下各项中的一种或多种：短效支气管扩张剂(即短效β激动剂)、长效支气管扩张剂(即长效β激动剂)、磷酸二酯酶-4(“PDE4”)抑制剂、皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、祛痰剂以及甲基黄嘌呤。

在一些实施方案中，施用的步骤包括通过干粉吸入器向所述受试者的肺递送所述药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物呈干粉形式。

在一些实施方案中，施用的步骤包括通过计量剂量吸入器向所述受试者的肺递送所述药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物呈粉末形式。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含推进剂。

在一些实施方案中，施用的步骤包括通过喷雾器向所述受试者的肺递送所述药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物是包含溶剂体系的溶液。在一些实施方案中，所述溶剂体系包含醇和/或多元醇。在一些实施方案中，所述溶剂体系不包括醇或多元醇。在一些实施方案中，所述药物组合物是混悬液。

在一些实施方案中，施用所述药物组合物的步骤包括以口服剂型施用。在一些实施方案中，本发明的组合物呈固体剂型的形式。合适的固体剂型的非限制性实例包括片剂(例如混悬片剂、咬食混悬片剂、快速分散片剂、咀嚼片剂、熔片剂、泡腾片剂、双层片剂等)、囊片、胶囊(例如填充有固体和/或液体的软明胶胶囊或硬明胶胶囊)、散剂(例如包装的散剂、可分配散剂或泡腾散剂)、糖锭、小药囊、扁囊剂、锭剂、丸剂、颗粒剂、微颗粒剂、封装微颗粒剂、粉末气溶胶制剂、或合理地适用于口服施用的任何其它固体剂型。

在一些实施方案中，所述药物组合物通过本领域已知的方法被配制用于静脉内注射或肌内注射。

在一些实施方案中，所述方法包括将包含15-HEPE的药物组合物与第二活性剂共同施用。在一些实施方案中，将所述第二活性剂与所述药物组合物共同配制。在一些实施方案中，与所述包含15-HEPE的药物组合物同时、并行、或相隔1小时至24小时内施用所述第二活性剂。

在一个实施方案中，所述15-HEPE呈酯的形式。在另一个实施方案中，所述组合物包含15-HEPE的C₁-C₅烷基酯。在另一个实施方案中，所述组合物包含甲酯、丙酯或丁酯。在另一个实施方案中，所述15-HEPE呈药学上可接受的盐的形式。

在另一个实施方案中，所述15-HEPE包括15-HEPE的锂、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯或任何其它酯。在另一个实施方案中，所述15-HEPE包括盐，包括但不限于钠盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐、哌嗪盐或葡甲胺盐。在又另一个实施方案中，所述15-HEPE是15-HEPE的游离酸形式。

在一个实施方案中，本发明的组合物中存在的15-HEPE包含至少90重量％的15-HEPE(如同术语“15-HEPE”在本文被定义和举例说明)。15-HEPE组合物可以包含甚至更高纯度的组合物，例如至少95重量％的15-HEPE或至少97重量％的15-HEPE，其中所述15-HEPE是如本文所阐述的15-HEPE的任何形式。

在另一个实施方案中，15-HEPE以如下量存在于本发明的组合物中：约5μg至约10,000mg、约25mg至约7500mg、50mg至约5000mg、约75mg至约2500mg、约100mg至约1000mg、或约50μg至约1000μg，例如约5μg、约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约55μg、约60μg、约65μg、约70μg、约75μg、约80μg、约85μg、约90μg、约95μg、约100μg、约105μg、约110μg、约115μg、约120μg、约125μg、约130μg、约135μg、约140μg、约145μg、约150μg、约155μg、约160μg、约165μg、约170μg、约175μg、约180μg、约185μg、约190μg、约195μg、约200μg、约205μg、约210μg、约215μg、约220μg、约225μg、约230μg、约235μg、约240μg、约245μg、约250μg、约255μg、约260μg、约265μg、约270μg、约275μg、约280μg、约285μg、约290μg、约295μg、约300μg、约305μg、约310μg、约315μg、约320μg、约325μg、约330μg、约335μg、约340μg、约345μg、约350μg、约355μg、约360μg、约365μg、约370μg、约375μg、约380μg、约385μg、约390μg、约395μg、约400μg、约405μg、约410μg、约415μg、约420μg、约425μg、约430μg、约435μg、约440μg、约445μg、约450μg、约455μg、约460μg、约465μg、约470μg、约475μg、约480μg、约485μg、约490μg、约495μg、约500μg、约505μg、约510μg、约515μg、约520μg、约525μg、约530μg、约535μg、约540μg、约545μg、约550μg、约555μg、约560μg、约565μg、约570μg、约575μg、约580μg、约585μg、约590μg、约595μg、约600μg、约605μg、约610μg、约615μg、约620μg、约625μg、约630μg、约635μg、约640μg、约645μg、约650μg、约655μg、约660μg、约665μg、约670μg、约675μg、约680μg、约685μg、约690μg、约695μg、约700μg、约705μg、约710μg、约715μg、约720μg、约725μg、约730μg、约735μg、约740μg、约745μg、约750μg、约755μg、约760μg、约765μg、约770μg、约775μg、约780μg、约785μg、约790μg、约795μg、约800μg、约805μg、约810μg、约815μg、约820μg、约825μg、约830μg、约835μg、约840μg、约845μg、约850μg、约855μg、约860μg、约865μg、约870μg、约875μg、约880μg、约885μg、约890μg、约895μg、约900μg、约905μg、约910μg、约915μg、约920μg、约925μg、约930μg、约935μg、约940μg、约945μg、约950μg、约955μg、约960μg、约965μg、约970μg、约975μg、约980μg、约985μg、约990μg、约995μg、约1000μg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约2625mg、约2650mg、约2675mg、约2700mg、约2725mg、约2750mg、约2775mg、约2800mg、约2825mg、约2850mg、约2875mg、约2900mg、约2925mg、约2950mg、约2975mg、约3000mg、约3025mg、约3050mg、约3075mg、约3100mg、约3125mg、约3150mg、约3175mg、约3200mg、约3225mg、约3250mg、约3275mg、约3300mg、约3325mg、约3350mg、约3375mg、约3400mg、约3425mg、约3450mg、约3475mg、约3500mg、约3525mg、约3550mg、约3575mg、约3600mg、约3625mg、约3650mg、约3675mg、约3700mg、约3725mg、约3750mg、约3775mg、约3800mg、约3825mg、约3850mg、约3875mg、约3900mg、约3925mg、约3950mg、约3975mg、约4000mg、约4025mg、约4050mg、约4075mg、约4100mg、约4125mg、约4150mg、约4175mg、约4200mg、约4225mg、约4250mg、约4275mg、约4300mg、约4325mg、约4350mg、约4375mg、约4400mg、约4425mg、约4450mg、约4475mg、约4500mg、约4525mg、约4550mg、约4575mg、约4600mg、约4625mg、约4650mg、约4675mg、约4700mg、约4725mg、约4750mg、约4775mg、约4800mg、约4825mg、约4850mg、约4875mg、约4900mg、约4925mg、约4950mg、约4975mg、约5000mg、约5025mg、约5050mg、约5075mg、约5100mg、约5125mg、约5150mg、约5175mg、约5200mg、约5225mg、约5250mg、约5275mg、约5300mg、约5325mg、约5350mg、约5375mg、约5400mg、约5425mg、约5450mg、约5475mg、约5500mg、约5525mg、约5550mg、约5575mg、约5600mg、约5625mg、约5650mg、约5675mg、约5700mg、约5725mg、约5750mg、约5775mg、约5800mg、约5825mg、约5850mg、约5875mg、约5900mg、约5925mg、约5950mg、约5975mg、约6000mg、约6025mg、约6050mg、约6075mg、约6100mg、约6125mg、约6150mg、约6175mg、约6200mg、约6225mg、约6250mg、约6275mg、约6300mg、约6325mg、约6350mg、约6375mg、约6400mg、约6425mg、约6450mg、约6475mg、约6500mg、约6525mg、约6550mg、约6575mg、约6600mg、约6625mg、约6650mg、约6675mg、约6700mg、约6725mg、约6750mg、约6775mg、约6800mg、约6825mg、约6850mg、约6875mg、约6900mg、约6925mg、约6950mg、约6975mg、约7000mg、约7025mg、约7050mg、约7075mg、约7100mg、约7125mg、约7150mg、约7175mg、约7200mg、约7225mg、约7250mg、约7275mg、约7300mg、约7325mg、约7350mg、约7375mg、约7400mg、约7425mg、约7450mg、约7475mg、约7500mg、约7525mg、约7550mg、约7575mg、约7600mg、约7625mg、约7650mg、约7675mg、约7700mg、约7725mg、约7750mg、约7775mg、约7800mg、约7825mg、约7850mg、约7875mg、约7900mg、约7925mg、约7950mg、约7975mg、约8000mg、约8025mg、约8050mg、约8075mg、约8100mg、约8125mg、约8150mg、约8175mg、约8200mg、约8225mg、约8250mg、约8275mg、约8300mg、约8325mg、约8350mg、约8375mg、约8400mg、约8425mg、约8450mg、约8475mg、约8500mg、约8525mg、约8550mg、约8575mg、约8600mg、约8625mg、约8650mg、约8675mg、约8700mg、约8725mg、约8750mg、约8775mg、约8800mg、约8825mg、约8850mg、约8875mg、约8900mg、约8925mg、约8950mg、约8975mg、约9000mg、约9025mg、约9050mg、约9075mg、约9100mg、约9125mg、约9150mg、约9175mg、约9200mg、约9225mg、约9250mg、约9275mg、约9300mg、约9325mg、约9350mg、约9375mg、约9400mg、约9425mg、约9450mg、约9475mg、约9500mg、约9525mg、约9550mg、约9575mg、约9600mg、约9625mg、约9650mg、约9675mg、约9700mg、约9725mg、约9750mg、约9775mg、约9800mg、约9825mg、约9850mg、约9875mg、约9900mg、约9925mg、约9950mg、约9975mg、或约10,000mg。

在一个实施方案中，本发明的组合物含有不多于约10重量％、不多于约9重量％、不多于约8重量％、不多于约7重量％、不多于约6重量％、不多于约5重量％、不多于约4重量％、不多于约3重量％、不多于约2重量％、不多于约1重量％、或不多于约0.5重量％的其它ω-3脂肪酸，如二十碳五烯酸、α亚麻酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸或其衍生物。

在另一个实施方案中，15-HEPE占本发明的组合物中存在的所有脂肪酸的至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％、或100重量％。

在一个实施方案中，本公开提供了一种用于治疗肺疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含15-HEPE的药物组合物。

本发明的这些和其它实施方案进一步详细描述于下文中。

附图说明

图1示出了在用媒介物灌胃连续七天后在暴露于雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)的变化。

图2示出了在用0.27毫克/公斤/天的班布特罗(bambuterol)灌胃连续七天后在暴露于雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)的变化。

图3示出了在用50毫克/公斤/天的15-HEPE灌胃连续七天后在暴露于雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)的变化。

图4示出了在用500毫克/公斤/天的15-HEPE灌胃连续七天后在暴露于雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)的变化。

图5示出了在用媒介物、班布特罗(0.27毫克/公斤/天)、OH-EPA(50毫克/公斤/天)以及OH-EPA(500毫克/公斤/天)灌胃连续七天后在暴露于雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)的变化。

具体实施方式

如本文所用的术语“肺疾病”指的是影响肺的许多病症，如哮喘；慢性阻塞性肺病(“COPD”)；感染，如流感、肺炎以及结核病；肺癌；以及许多其它呼吸问题。

本公开提供了包含15-HEPE的组合物(例如药物组合物)和制剂。已经发现在用支气管收缩剂攻击测试动物时，这种药剂改善了所述动物的肺通气压力。

本公开提供了包含呈游离酸或衍生形式的15-HEPE的组合物，所述组合物单独或与另外的活性剂组合使用，所述另外的活性剂包括例如短效支气管扩张剂(即短效β激动剂)、长效支气管扩张剂(即长效β激动剂)、磷酸二酯酶-4(“PDE4”)抑制剂、皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、祛痰剂以及甲基黄嘌呤。

在一些实施方案中，所述组合物包含约50μg/mL至约1,000μg/mL的15-HEPE或其衍生物。所设想的组合包括但不限于15-HEPE和异丙托溴铵(ipratropium)、15-HEPE和沙丁胺醇(albuterol)、15-HEPE和左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、15-HEPE与沙丁胺醇和左旋沙丁胺醇、15-HEPE和噻托溴铵(tiotropium)、15-HEPE和沙美特罗(salmeterol)、15-HEPE和福莫特罗(formoterol)、15-HEPE和阿福特罗(aformoterol)、15-HEPE和泼尼松(prednisone)、15-HEPE和愈创甘油醚(guaifenesin)、15-HEPE和氨茶碱(aminophylline)、15-HEPE和茶碱(theophylline)、15-HEPE和孟鲁司特(montelukast)、15-HEPE和扎鲁司特(zafirlukast)、15-HEPE和齐留通(zileuton)、15-HEPE和普鲁司特(pranlukast)。在一些实施方案中，包含15-HEPE的组合物包括治疗有效量的另外的活性剂。在一些实施方案中，包含15-HEPE的组合物包括低于治疗有效量的另外的活性剂。

虽然本公开能够以各种形式体现，但是作出以下对若干个实施方案的说明而应当了解的是，本公开将被认为是本公开的举例说明，而不意图将本公开限于所说明的具体实施方案。只是为了方便起见提供了标题，而所述标题不应当以任何方式被解释为限制本公开。在任何标题下所说明的实施方案可以与任何其它标题下所说明的实施方案组合。

除非另外明确指出，否则本申请中所指定的各种定量值中数值的使用被表述为近似值，就如同所述范围内的最小值和最大值这两者之前均有词语“约”。此外，范围的公开意在作为连续范围，所述连续范围包括所述的最小值与最大值之间的每一个值以及可以由这些值形成的任何范围。本文还公开了可以通过用所公开的数值除任何其它所公开的数值所形成的任何和所有比率(以及任何这样的比率的范围)。因此，本领域技术人员将了解的是，许多这样的比率、范围、以及比率的范围可以明确地由本文所呈现的数值导出，并且在所有情况下，这样的比率、范围、以及比率的范围代表了本公开的各种实施方案。

15-羟基-二十碳-5,8,11,13,17-五烯酸(“15-HEPE”)是EPA的衍生物。如本文所用的术语“15-HEPE”指的是呈游离酸形式(例如15-羟基-二十碳-5,8,11,13,17-五烯酸)的15-HEPE和/或其药学上可接受的酯、衍生物、缀合物或盐、或前述物质中的任一种的混合物。在一些实施方案中，所述15-HEPE呈C_1-4烷基酯的形式，如甲酯或乙酯形式。

如本文所用的术语“15-HEPE衍生物”和“15-HEPE的衍生物”指的是通过使15-HEPE发生化学转化所形成的化合物，包括但不限于其酯、衍生物、缀合物或盐、或前述物质中的任一种的混合物。本领域技术人员将容易从化学结构和其它特性识别出给定的化合物是否是15-HEPE衍生物。

在各种实施方案中，本发明提供了包含15-HEPE的药物组合物，例如可气溶胶化的组合物。

在一个实施方案中，本公开提供了包含例如一定量(例如治疗有效量)的15-HEPE的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约50μg/mL至约1,000μg/mL的15-HEPE，例如50μg/mL、60μg/mL、70μg/mL、80μg/mL、90μg/mL、100μg/mL、110μg/mL、120μg/mL、130μg/mL、140μg/mL、150μg/mL、160μg/mL、170μg/mL、180μg/mL、190μg/mL、200μg/mL、210μg/mL、220μg/mL、230μg/mL、240μg/mL、250μg/mL、260μg/mL、270μg/mL、280μg/mL、290μg/mL、300μg/mL、310μg/mL、320μg/mL、330μg/mL、340μg/mL、350μg/mL、360μg/mL、370μg/mL、380μg/mL、390μg/mL、400μg/mL、410μg/mL、420μg/mL、430μg/mL、440μg/mL、450μg/mL、460μg/mL、470μg/mL、480μg/mL、490μg/mL、500μg/mL、510μg/mL、520μg/mL、530μg/mL、540μg/mL、550μg/mL、560μg/mL、570μg/mL、580μg/mL、590μg/mL、600μg/mL、610μg/mL、620μg/mL、630μg/mL、640μg/mL、650μg/mL、660μg/mL、670μg/mL、680μg/mL、690μg/mL、700μg/mL、710μg/mL、720μg/mL、730μg/mL、740μg/mL、750μg/mL、760μg/mL、770μg/mL、780μg/mL、790μg/mL、800μg/mL、810μg/mL、820μg/mL、830μg/mL、840μg/mL、850μg/mL、860μg/mL、870μg/mL、880μg/mL、890μg/mL、900μg/mL、910μg/mL、920μg/mL、930μg/mL、940μg/mL、950μg/mL、960μg/mL、970μg/mL、980μg/mL、990μg/mL、或1,000μg/mL的15-HEPE。

在一个实施方案中，所述药物组合物还包含另外的活性剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包含如下量的另外的活性剂，所述量低于该药剂的普遍认可的治疗有效量。在一个实施方案中，所述药物组合物包含如下量的另外的活性剂，所述量等于或大于该药剂的普遍认可的治疗有效量。在一个实施方案中，所述另外的活性剂先前没有被公认为有效治疗(包括抑制)与肺疾病或病症相关的症状。在另一个实施方案中，所述另外的活性剂被批准用于治疗或预防肺疾病或病症和/或减轻(包括抑制)与肺疾病或病症相关的症状。

在一个实施方案中，所述另外的活性剂是短效支气管扩张剂。如本文所用的术语“短效支气管扩张剂”指的是一般被推荐用于治疗与肺疾病或病症相关的间歇性症状的类别的化合物。举例来说而非限制地，短效支气管扩张剂包括抗胆碱能剂(例如异丙托溴铵)、β-2激动剂(例如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇)、以及其组合(例如沙丁胺醇和异丙托溴铵)。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含15-HEPE的药物组合物和以下量的短效支气管扩张剂，所述量足以每天向受试者提供约5μg至约2,000μg的短效支气管扩张剂，例如每天5μg、每天10μg、每天18μg、每天20μg、每天25μg、每天30μg、每天35μg、每天36μg、每天40μg、每天45μg、每天50μg、每天55μg、每天60μg、每天65μg、每天70μg、每天75μg、每天80μg、每天85μg、每天90μg、每天95μg、每天100μg、每天105μg、每天110μg、每天115μg、每天120μg、每天125μg、每天130μg、每天135μg、每天140μg、每天145μg、每天150μg、每天155μg、每天160μg、每天165μg、每天170μg、每天175μg、每天180μg、每天185μg、每天190μg、每天195μg、每天200μg、每天205μg、每天210μg、每天215μg、每天220μg、每天225μg、每天230μg、每天235μg、每天240μg、每天245μg、每天250μg、每天255μg、每天260μg、每天265μg、每天270μg、每天275μg、每天280μg、每天285μg、每天290μg、每天295μg、每天300μg、每天305μg、每天310μg、每天315μg、每天320μg、每天325μg、每天330μg、每天335μg、每天340μg、每天345μg、每天350μg、每天355μg、每天360μg、每天365μg、每天370μg、每天375μg、每天380μg、每天385μg、每天390μg、每天395μg、每天400μg、每天405μg、每天410μg、每天415μg、每天420μg、每天425μg、每天430μg、每天435μg、每天440μg、每天445μg、每天450μg、每天455μg、每天460μg、每天465μg、每天470μg、每天475μg、每天480μg、每天485μg、每天490μg、每天495μg、每天500μg、每天525μg、每天550μg、每天575μg、每天600μg、每天625μg、每天650μg、每天675μg、每天700μg、每天725μg、每天750μg、每天775μg、每天800μg、每天825μg、每天850μg、每天875μg、每天900μg、每天925μg、每天950μg、每天975μg、每天1,000μg、每天1,025μg、每天1,050μg、每天1,075μg、每天1,100μg、每天1,125μg、每天1,150μg、每天1,175μg、每天1,200μg、每天1,225μg、每天1,250μg、每天1,275μg、每天1,300μg、每天1,325μg、每天1,350μg、每天1,375μg、每天1,400μg、每天1,425μg、每天1,450μg、每天1,475μg、每天1,500μg、每天1,525μg、每天1,550μg、每天1,575μg、每天1,600μg、每天1,625μg、每天1,650μg、每天1,675μg、每天1,700μg、每天1,725μg、每天1,750μg、每天1,775μg、每天1,800μg、每天1,825μg、每天1,850μg、每天1,875μg、每天1,900μg、每天1,925μg、每天1,950μg、每天1,975μg、或每天2,000μg。

在一个实施方案中，所述另外的活性剂是长效支气管扩张剂。如本文所用的术语“长效支气管扩张剂”指的是一般被推荐用于治疗与肺疾病或病症相关的持续性症状的类别的化合物。举例来说而非限制地，长效支气管扩张剂包括抗胆碱能剂(例如噻托溴铵)、β-2激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗)、以及其组合。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含15-HEPE的药物组合物和以下量的长效支气管扩张剂，所述量足以每天向受试者提供约5μg至约100μg的长效支气管扩张剂，例如每天5μg、每天6μg、每天7μg、每天8μg、每天9μg、每天10μg、每天11μg、每天12μg、每天13μg、每天14μg、每天15μg、每天16μg、每天17μg、每天18μg、每天19μg、每天20μg、每天21μg、每天22μg、每天23μg、每天24μg、每天25μg、每天26μg、每天27μg、每天28μg、每天29μg、每天30μg、每天31μg、每天32μg、每天33μg、每天34μg、每天35μg、每天36μg、每天37μg、每天38μg、每天39μg、每天40μg、每天41μg、每天42μg、每天43μg、每天44μg、每天45μg、每天46μg、每天47μg、每天48μg、每天49μg、每天50μg、每天51μg、每天52μg、每天53μg、每天54μg、每天55μg、每天56μg、每天57μg、每天58μg、每天59μg、每天60μg、每天61μg、每天62μg、每天63μg、每天64μg、每天65μg、每天66μg、每天67μg、每天68μg、每天69μg、每天70μg、每天71μg、每天72μg、每天73μg、每天74μg、每天75μg、每天76μg、每天77μg、每天78μg、每天79μg、每天80μg、每天81μg、每天82μg、每天83μg、每天84μg、每天85μg、每天86μg、每天87μg、每天88μg、每天89μg、每天90μg、每天91μg、每天92μg、每天93μg、每天94μg、每天95μg、每天96μg、每天97μg、每天98μg、每天99μg、或每天100μg。

在一个实施方案中，所述另外的活性剂是磷酸二酯酶-4(“PDE4”)抑制剂。如本文所用的术语“磷酸二酯酶-4抑制剂”和“PDE4抑制剂”各自指的是一般被推荐用于帮助防止与COPD相关的恶化的类别的化合物(例如罗氟司特(roflumilast))。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含15-HEPE的药物组合物和以下量的PDE4抑制剂，所述量足以每天向受试者提供约250μg至约1,000μg的PDE4抑制剂，例如每天250μg、每天275μg、每天300μg、每天325μg、每天350μg、每天375μg、每天400μg、每天425μg、每天450μg、每天475μg、每天500μg、每天525μg、每天550μg、每天575μg、每天600μg、每天625μg、每天650μg、每天675μg、每天700μg、每天725μg、每天750μg、每天775μg、每天800μg、每天825μg、每天850μg、每天875μg、每天900μg、每天925μg、每天950μg、每天975μg、或每天1,000μg。在一个实施方案中，所述方法包括分别共同施用PDE4抑制剂和包含15-HEPE的药物组合物。

在一个实施方案中，所述另外的活性剂是皮质类固醇。如本文所用的术语“皮质类固醇”指的是一般被推荐用于治疗哮喘、COPD恶化、COPD的稳定症状、或COPD的进行性症状的类别的化合物。举例来说而非限制地，皮质类固醇包括甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松、倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、曲安西龙(triamcinolone)以及其组合。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含15-HEPE的药物组合物和以下量的皮质类固醇，所述量足以每天向受试者提供约50％至约200％的每日推荐皮质类固醇剂量，例如每天50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％、110％、115％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％、155％、160％、165％、170％、175％、180％、185％、190％、195％、或200％的每日推荐皮质类固醇剂量。为了避免疑义并且不以任何方式限制，所述量的具有每天40mg至每天80mg的每日推荐剂量的皮质类固醇可以如下量存在于如本文所公开的药物制剂中(或根据本文所公开的方法施用)，所述量足以提供每天约20mg的皮质类固醇(即最低推荐日剂量40毫克/天的50％)至每天约160mg的皮质类固醇(即最大每日推荐剂量80毫克/天的200％)。在一个实施方案中，将皮质类固醇与包含15-HEPE的药物组合物共同配制。在一个实施方案中，皮质类固醇呈片剂或胶囊形式。在一个实施方案中，所述方法包括分别共同施用皮质类固醇和包含15-HEPE的药物组合物。

在一个实施方案中，所述另外的活性剂是祛痰剂。如本文所用的术语“祛痰剂”指的是一般被推荐用于帮助防止粘液粘附到肺的气道上的类别的化合物(例如愈创甘油醚)。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含15-HEPE的药物组合物和以下量的祛痰剂，所述量足以每天向受试者提供约100mg至约3,000mg的祛痰剂，例如每天100mg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg、每天600mg、每天700mg、每天800mg、每天900mg、每天1,000mg、每天1,100mg、每天1,200mg、每天1,300mg、每天1,400mg、每天1,500mg、每天1,600mg、每天1,700mg、每天1,800mg、每天1,900mg、每天2,000mg、每天2,100mg、每天2,200mg、每天2,300mg、每天2,400mg、每天2,500mg、每天2,600mg、每天2,700mg、每天2,800mg、每天2,900mg、或每天3,000mg。在一个实施方案中，所述方法包括分别共同施用祛痰剂和包含15-HEPE的药物组合物。

在一个实施方案中，所述另外的活性剂是甲基黄嘌呤。如本文所用的术语“甲基黄嘌呤”指的是一般被推荐用于使肺中的气道松驰、提高横隔膜的强度、刺激脑中的呼吸控制中心、和/或从肺中去除粘液的类别的化合物。举例来说而非限制地，甲基黄嘌呤包括氨茶碱、茶碱以及其组合。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含15-HEPE的药物组合物和以下量的甲基黄嘌呤，所述量足以每天向受试者提供约100mg至约3,000mg的甲基黄嘌呤，例如每天100mg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg、每天600mg、每天700mg、每天800mg、每天900mg、每天1,000mg、每天1,100mg、每天1,200mg、每天1,300mg、每天1,400mg、每天1,500mg、每天1,600mg、每天1,700mg、每天1,800mg、每天1,900mg、每天2,000mg、每天2,100mg、每天2,200mg、每天2,300mg、每天2,400mg、每天2,500mg、每天2,600mg、每天2,700mg、每天2,800mg、每天2,900mg、或每天3,000mg。在一个实施方案中，所述方法包括分别共同施用祛痰剂和包含15-HEPE的药物组合物。在一些实施方案中，甲基黄嘌呤是单独以静脉内溶液的形式施用的。在一些实施方案中，还在共同施用或不共同施用15-HEPE组分的情况下施用负荷剂量的甲基黄嘌呤。

可以在根据本公开的药物组合物中使用本领域技术人员已知的任何药学上可接受的赋形剂。被选用于治疗组合物中的任何赋形剂应当是药学上可接受的并且适合于其中将使用所述治疗组合物的形式，例如气溶胶、干粉、胶囊、片剂、乳膏剂、凝胶剂、乳剂、油剂、洗剂等。优选地，所述赋形剂在以足以提供所期望的一致性以及施用的方便性的量使用时对肺组织具有亲和力，被良好耐受，并且是稳定的。仅举例来说，根据本公开的药物组合物可以包含以下各项中的一种或多种：推进剂、防腐剂、两亲试剂、表面活性剂、着色剂、调味剂、缓冲剂、抗氧化剂、稳定剂、芳香剂、润肤剂、乳化剂、增稠剂、调质剂等。

在一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5重量％至约5重量％的表面活性剂，例如约0.5重量％、约0.55重量％、约0.6重量％、约0.65重量％、约0.7重量％、约0.75重量％、约0.8重量％、约0.85重量％、约0.9重量％、约0.95重量％、约1重量％、约1.05重量％、约1.1重量％、约1.15重量％、约1.2重量％、约1.25重量％、约1.3重量％、约1.35重量％、约1.4重量％、约1.45重量％、约1.5重量％、约1.55重量％、约1.6重量％、约1.65重量％、约1.7重量％、约1.75重量％、约1.8重量％、约1.85重量％、约1.9重量％、约1.95重量％、约2重量％、约2.05重量％、约2.1重量％、约2.15重量％、约2.2重量％、约2.25重量％、约2.3重量％、约2.35重量％、约2.4重量％、约2.45重量％、约2.5重量％、约2.55重量％、约2.6重量％、约2.65重量％、约2.7重量％、约2.75重量％、约2.8重量％、约2.85重量％、约2.9重量％、约2.95重量％、约3重量％、约3.05重量％、约3.1重量％、约3.15重量％、约3.2重量％、约3.25重量％、约3.3重量％、约3.35重量％、约3.4重量％、约3.45重量％、约3.5重量％、约3.55重量％、约3.6重量％、约3.65重量％、约3.7重量％、约3.75重量％、约3.8重量％、约3.85重量％、约3.9重量％、约3.95重量％、约4重量％、约4.05重量％、约4.1重量％、约4.15重量％、约4.2重量％、约4.25重量％、约4.3重量％、约4.35重量％、约4.4重量％、约4.45重量％、约4.5重量％、约4.55重量％、约4.6重量％、约4.65重量％、约4.7重量％、约4.75重量％、约4.8重量％、约4.85重量％、约4.9重量％、约4.95重量％、约5重量％的表面活性剂。

在一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5重量％至约5重量％的乳化剂，例如约0.5重量％、约0.55重量％、约0.6重量％、约0.65重量％、约0.7重量％、约0.75重量％、约0.8重量％、约0.85重量％、约0.9重量％、约0.95重量％、约1重量％、约1.05重量％、约1.1重量％、约1.15重量％、约1.2重量％、约1.25重量％、约1.3重量％、约1.35重量％、约1.4重量％、约1.45重量％、约1.5重量％、约1.55重量％、约1.6重量％、约1.65重量％、约1.7重量％、约1.75重量％、约1.8重量％、约1.85重量％、约1.9重量％、约1.95重量％、约2重量％、约2.05重量％、约2.1重量％、约2.15重量％、约2.2重量％、约2.25重量％、约2.3重量％、约2.35重量％、约2.4重量％、约2.45重量％、约2.5重量％、约2.55重量％、约2.6重量％、约2.65重量％、约2.7重量％、约2.75重量％、约2.8重量％、约2.85重量％、约2.9重量％、约2.95重量％、约3重量％、约3.05重量％、约3.1重量％、约3.15重量％、约3.2重量％、约3.25重量％、约3.3重量％、约3.35重量％、约3.4重量％、约3.45重量％、约3.5重量％、约3.55重量％、约3.6重量％、约3.65重量％、约3.7重量％、约3.75重量％、约3.8重量％、约3.85重量％、约3.9重量％、约3.95重量％、约4重量％、约4.05重量％、约4.1重量％、约4.15重量％、约4.2重量％、约4.25重量％、约4.3重量％、约4.35重量％、约4.4重量％、约4.45重量％、约4.5重量％、约4.55重量％、约4.6重量％、约4.65重量％、约4.7重量％、约4.75重量％、约4.8重量％、约4.85重量％、约4.9重量％、约4.95重量％、约5重量％的乳化剂。

在一个实施方案中，所述药物组合物包含稳定剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.1重量％至约5重量％的稳定剂，例如约0.1重量％、约0.11重量％、约0.12重量％、约0.13重量％、约0.14重量％、约0.15重量％、约0.16重量％、约0.17重量％、约0.18重量％、约0.19重量％、约0.2重量％、约0.21重量％、约0.22重量％、约0.23重量％、约0.24重量％、约0.25重量％、约0.26重量％、约0.27重量％、约0.28重量％、约0.29重量％、约0.3重量％、约0.31重量％、约0.32重量％、约0.33重量％、约0.34重量％、约0.35重量％、约0.36重量％、约0.37重量％、约0.38重量％、约0.39重量％、约0.4重量％、约0.41重量％、约0.42重量％、约0.43重量％、约0.44重量％、约0.45重量％、约0.46重量％、约0.47重量％、约0.48重量％、约0.49重量％、约0.5重量％、约0.51重量％、约0.52重量％、约0.53重量％、约0.54重量％、约0.55重量％、约0.56重量％、约0.57重量％、约0.58重量％、约0.59重量％、约0.6重量％、约0.61重量％、约0.62重量％、约0.63重量％、约0.64重量％、约0.65重量％、约0.66重量％、约0.67重量％、约0.68重量％、约0.69重量％、约0.7重量％、约0.71重量％、约0.72重量％、约0.73重量％、约0.74重量％、约0.75重量％、约0.76重量％、约0.77重量％、约0.78重量％、约0.79重量％、约0.8重量％、约0.81重量％、约0.82重量％、约0.83重量％、约0.84重量％、约0.85重量％、约0.86重量％、约0.87重量％、约0.88重量％、约0.89重量％、约0.9重量％、约0.91重量％、约0.92重量％、约0.93重量％、约0.94重量％、约0.95重量％、约0.96重量％、约0.97重量％、约0.98重量％、约0.99重量％、约1重量％、约1.01重量％、约1.02重量％、约1.03重量％、约1.04重量％、约1.05重量％、约1.06重量％、约1.07重量％、约1.08重量％、约1.09重量％、约1.1重量％、约1.11重量％、约1.12重量％、约1.13重量％、约1.14重量％、约1.15重量％、约1.16重量％、约1.17重量％、约1.18重量％、约1.19重量％、约1.2重量％、约1.21重量％、约1.22重量％、约1.23重量％、约1.24重量％、约1.25重量％、约1.26重量％、约1.27重量％、约1.28重量％、约1.29重量％、约1.3重量％、约1.31重量％、约1.32重量％、约1.33重量％、约1.34重量％、约1.35重量％、约1.36重量％、约1.37重量％、约1.38重量％、约1.39重量％、约1.4重量％、约1.41重量％、约1.42重量％、约1.43重量％、约1.44重量％、约1.45重量％、约1.46重量％、约1.47重量％、约1.48重量％、约1.49重量％、约1.5重量％、约1.51重量％、约1.52重量％、约1.53重量％、约1.54重量％、约1.55重量％、约1.56重量％、约1.57重量％、约1.58重量％、约1.59重量％、约1.6重量％、约1.61重量％、约1.62重量％、约1.63重量％、约1.64重量％、约1.65重量％、约1.66重量％、约1.67重量％、约1.68重量％、约1.69重量％、约1.7重量％、约1.71重量％、约1.72重量％、约1.73重量％、约1.74重量％、约1.75重量％、约1.76重量％、约1.77重量％、约1.78重量％、约1.79重量％、约1.8重量％、约1.81重量％、约1.82重量％、约1.83重量％、约1.84重量％、约1.85重量％、约1.86重量％、约1.87重量％、约1.88重量％、约1.89重量％、约1.9重量％、约1.91重量％、约1.92重量％、约1.93重量％、约1.94重量％、约1.95重量％、约1.96重量％、约1.97重量％、约1.98重量％、约1.99重量％、约2重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％、约3重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约4.6重量％、约4.7重量％、约4.8重量％、约4.9重量％、或约5重量％的稳定剂。

在一个实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种抗氧化剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.01重量％至约2重量％的抗氧化剂，例如约0.01重量％、约0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.11重量％、约0.12重量％、约0.13重量％、约0.14重量％、约0.15重量％、约0.16重量％、约0.17重量％、约0.18重量％、约0.19重量％、约0.2重量％、约0.21重量％、约0.22重量％、约0.23重量％、约0.24重量％、约0.25重量％、约0.26重量％、约0.27重量％、约0.28重量％、约0.29重量％、约0.3重量％、约0.31重量％、约0.32重量％、约0.33重量％、约0.34重量％、约0.35重量％、约0.36重量％、约0.37重量％、约0.38重量％、约0.39重量％、约0.4重量％、约0.41重量％、约0.42重量％、约0.43重量％、约0.44重量％、约0.45重量％、约0.46重量％、约0.47重量％、约0.48重量％、约0.49重量％、约0.5重量％、约0.51重量％、约0.52重量％、约0.53重量％、约0.54重量％、约0.55重量％、约0.56重量％、约0.57重量％、约0.58重量％、约0.59重量％、约0.6重量％、约0.61重量％、约0.62重量％、约0.63重量％、约0.64重量％、约0.65重量％、约0.66重量％、约0.67重量％、约0.68重量％、约0.69重量％、约0.7重量％、约0.71重量％、约0.72重量％、约0.73重量％、约0.74重量％、约0.75重量％、约0.76重量％、约0.77重量％、约0.78重量％、约0.79重量％、约0.8重量％、约0.81重量％、约0.82重量％、约0.83重量％、约0.84重量％、约0.85重量％、约0.86重量％、约0.87重量％、约0.88重量％、约0.89重量％、约0.9重量％、约0.91重量％、约0.92重量％、约0.93重量％、约0.94重量％、约0.95重量％、约0.96重量％、约0.97重量％、约0.98重量％、约0.99重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、或约2重量％的一种或多种抗氧化剂。

在一个实施方案中，所述药物组合物包含防腐剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.1重量％至约5重量％的防腐剂，例如约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％、约3重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约4.6重量％、约4.7重量％、约4.8重量％、约4.9重量％、或约5重量％的防腐剂。

在一个实施方案中，所述药物组合物包含：约50μg/mL至约4,000mg/mL的15-HEPE中的一种或多种以及任选的第二活性剂。

根据本公开供使用的组合物可以被配制成一种或多种剂量单位。术语“剂量单位(dose unit)”和“剂量单位(dosage unit)”在本文指的是药物组合物的一部分，该部分含有适用于单次施用以提供治疗作用的量的治疗剂。这样的剂量单位可以每天一次至多次(即1次至约10次、1次至8次、1次至8次、1次至4次或1次至2次)施用、或按与引出治疗反应所需同样多的次数施用。

在一个实施方案中，如本文所公开的包括例如药物组合物在内的组合物被配制成气溶胶、胶囊、片剂或其它口服剂型。

这样的制剂可以是稳定的并且包含一定量(例如治疗有效量)的15-HEPE与选自由以下各项组成的组的一种或多种第二活性剂的组合：短效支气管扩张剂(即短效β激动剂)、长效支气管扩张剂(即长效β激动剂)、磷酸二酯酶-4(“PDE4”)抑制剂、皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、祛痰剂以及甲基黄嘌呤。

1.药物代谢动力学/药效动力学

如本文所公开的包含15-HEPE的组合物的药物代谢动力学和/或药效动力学可以通过本领域已知的任何方法来确定。

在一个实施方案中，如本文所公开的包含15-HEPE的组合物的药效动力学可以使用肺疾病或病症的模型来研究。在一个更详细的实施方案中，包含媒介物、阳性对照或15-HEPE的组合物对受组胺攻击的豚鼠的通气压力的作用用作哮喘中的药效动力学模型。在一种示例性方法中，首先向豚鼠给予包含媒介物、阳性对照或15-HEPE的组合物，持续七天。然后可以使经过处理的豚鼠麻醉并且暴露于雾化的支气管收缩剂以确定15-HEPE是否可以降低由支气管收缩剂所诱发的通气压力的升高。这用作哮喘和其它肺疾病的有效模型。

2.治疗疾病和/或病症的方法

本文所公开的组合物和制剂可以用于治疗包括例如肺疾病和/或病症，如哮喘或COPD在内的疾病和/或病症。

在一些实施方案中，本发明的组合物呈用于口服递送的固体剂型的形式。合适的固体剂型的非限制性实例包括片剂(例如混悬片剂、咬食混悬片剂、快速分散片剂、咀嚼片剂、熔片剂、泡腾片剂、双层片剂等)、囊片、胶囊(例如填充有固体和/或液体的软明胶胶囊或硬明胶胶囊)、散剂(例如包装的散剂、可分配散剂或泡腾散剂)、糖锭、小药囊、扁囊剂、锭剂、丸剂、颗粒剂、微颗粒剂、封装微颗粒剂、粉末气溶胶制剂、或合理地适用于口服施用的任何其它固体剂型。

在另一个实施方案中，15-HEPE以如下量存在于本发明的组合物中：约5μg至约10,000mg、约25mg至约7500mg、50mg至约5000mg、约75mg至约2500mg、约100mg至约1000mg、或约50μg至约1000μg，例如约5μg、约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约55μg、约60μg、约65μg、约70μg、约75μg、约80μg、约85μg、约90μg、约95μg、约100μg、约105μg、约110μg、约115μg、约120μg、约125μg、约130μg、约135μg、约140μg、约145μg、约150μg、约155μg、约160μg、约165μg、约170μg、约175μg、约180μg、约185μg、约190μg、约195μg、约200μg、约205μg、约210μg、约215μg、约220μg、约225μg、约230μg、约235μg、约240μg、约245μg、约250μg、约255μg、约260μg、约265μg、约270μg、约275μg、约280μg、约285μg、约290μg、约295μg、约300μg、约305μg、约310μg、约315μg、约320μg、约325μg、约330μg、约335μg、约340μg、约345μg、约350μg、约355μg、约360μg、约365μg、约370μg、约375μg、约380μg、约385μg、约390μg、约395μg、约400μg、约405μg、约410μg、约415μg、约420μg、约425μg、约430μg、约435μg、约440μg、约445μg、约450μg、约455μg、约460μg、约465μg、约470μg、约475μg、约480μg、约485μg、约490μg、约495μg、约500μg、约505μg、约510μg、约515μg、约520μg、约525μg、约530μg、约535μg、约540μg、约545μg、约550μg、约555μg、约560μg、约565μg、约570μg、约575μg、约580μg、约585μg、约590μg、约595μg、约600μg、约605μg、约610μg、约615μg、约620μg、约625μg、约630μg、约635μg、约640μg、约645μg、约650μg、约655μg、约660μg、约665μg、约670μg、约675μg、约680μg、约685μg、约690μg、约695μg、约700μg、约705μg、约710μg、约715μg、约720μg、约725μg、约730μg、约735μg、约740μg、约745μg、约750μg、约755μg、约760μg、约765μg、约770μg、约775μg、约780μg、约785μg、约790μg、约795μg、约800μg、约805μg、约810μg、约815μg、约820μg、约825μg、约830μg、约835μg、约840μg、约845μg、约850μg、约855μg、约860μg、约865μg、约870μg、约875μg、约880μg、约885μg、约890μg、约895μg、约900μg、约905μg、约910μg、约915μg、约920μg、约925μg、约930μg、约935μg、约940μg、约945μg、约950μg、约955μg、约960μg、约965μg、约970μg、约975μg、约980μg、约985μg、约990μg、约995μg、约1000μg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约2625mg、约2650mg、约2675mg、约2700mg、约2725mg、约2750mg、约2775mg、约2800mg、约2825mg、约2850mg、约2875mg、约2900mg、约2925mg、约2950mg、约2975mg、约3000mg、约3025mg、约3050mg、约3075mg、约3100mg、约3125mg、约3150mg、约3175mg、约3200mg、约3225mg、约3250mg、约3275mg、约3300mg、约3325mg、约3350mg、约3375mg、约3400mg、约3425mg、约3450mg、约3475mg、约3500mg、约3525mg、约3550mg、约3575mg、约3600mg、约3625mg、约3650mg、约3675mg、约3700mg、约3725mg、约3750mg、约3775mg、约3800mg、约3825mg、约3850mg、约3875mg、约3900mg、约3925mg、约3950mg、约3975mg、约4000mg、约4025mg、约4050mg、约4075mg、约4100mg、约4125mg、约4150mg、约4175mg、约4200mg、约4225mg、约4250mg、约4275mg、约4300mg、约4325mg、约4350mg、约4375mg、约4400mg、约4425mg、约4450mg、约4475mg、约4500mg、约4525mg、约4550mg、约4575mg、约4600mg、约4625mg、约4650mg、约4675mg、约4700mg、约4725mg、约4750mg、约4775mg、约4800mg、约4825mg、约4850mg、约4875mg、约4900mg、约4925mg、约4950mg、约4975mg、约5000mg、约5025mg、约5050mg、约5075mg、约5100mg、约5125mg、约5150mg、约5175mg、约5200mg、约5225mg、约5250mg、约5275mg、约5300mg、约5325mg、约5350mg、约5375mg、约5400mg、约5425mg、约5450mg、约5475mg、约5500mg、约5525mg、约5550mg、约5575mg、约5600mg、约5625mg、约5650mg、约5675mg、约5700mg、约5725mg、约5750mg、约5775mg、约5800mg、约5825mg、约5850mg、约5875mg、约5900mg、约5925mg、约5950mg、约5975mg、约6000mg、约6025mg、约6050mg、约6075mg、约6100mg、约6125mg、约6150mg、约6175mg、约6200mg、约6225mg、约6250mg、约6275mg、约6300mg、约6325mg、约6350mg、约6375mg、约6400mg、约6425mg、约6450mg、约6475mg、约6500mg、约6525mg、约6550mg、约6575mg、约6600mg、约6625mg、约6650mg、约6675mg、约6700mg、约6725mg、约6750mg、约6775mg、约6800mg、约6825mg、约6850mg、约6875mg、约6900mg、约6925mg、约6950mg、约6975mg、约7000mg、约7025mg、约7050mg、约7075mg、约7100mg、约7125mg、约7150mg、约7175mg、约7200mg、约7225mg、约7250mg、约7275mg、约7300mg、约7325mg、约7350mg、约7375mg、约7400mg、约7425mg、约7450mg、约7475mg、约7500mg、约7525mg、约7550mg、约7575mg、约7600mg、约7625mg、约7650mg、约7675mg、约7700mg、约7725mg、约7750mg、约7775mg、约7800mg、约7825mg、约7850mg、约7875mg、约7900mg、约7925mg、约7950mg、约7975mg、约8000mg、约8025mg、约8050mg、约8075mg、约8100mg、约8125mg、约8150mg、约8175mg、约8200mg、约8225mg、约8250mg、约8275mg、约8300mg、约8325mg、约8350mg、约8375mg、约8400mg、约8425mg、约8450mg、约8475mg、约8500mg、约8525mg、约8550mg、约8575mg、约8600mg、约8625mg、约8650mg、约8675mg、约8700mg、约8725mg、约8750mg、约8775mg、约8800mg、约8825mg、约8850mg、约8875mg、约8900mg、约8925mg、约8950mg、约8975mg、约9000mg、约9025mg、约9050mg、约9075mg、约9100mg、约9125mg、约9150mg、约9175mg、约9200mg、约9225mg、约9250mg、约9275mg、约9300mg、约9325mg、约9350mg、约9375mg、约9400mg、约9425mg、约9450mg、约9475mg、约9500mg、约9525mg、约9550mg、约9575mg、约9600mg、约9625mg、约9650mg、约9675mg、约9700mg、约9725mg、约9750mg、约9775mg、约9800mg、约9825mg、约9850mg、约9875mg、约9900mg、约9925mg、约9950mg、约9975mg、或约10,000mg。

在一个实施方案中，本发明的组合物含有不多于约10重量％、不多于约9重量％、不多于约8重量％、不多于约7重量％、不多于约6重量％、不多于约5重量％、不多于约4重量％、不多于约3重量％、不多于约2重量％、不多于约1重量％、或不多于约0.5重量％的其它ω-3脂肪酸，如二十碳五烯酸、α亚麻酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸或其衍生物。

在另一个实施方案中，15-HEPE占本发明的组合物中存在的所有脂肪酸的至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％、或100重量％。

在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗由15-HEPE介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含15-HEPE的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约50μg/mL至约1,000μg/mL的15-HEPE，例如约50μg/mL、约60μg/mL、约70μg/mL、约80μg/mL、约90μg/mL、约100μg/mL、约110μg/mL、约120μg/mL、约130μg/mL、约140μg/mL、约150μg/mL、约160μg/mL、约170μg/mL、约180μg/mL、约190μg/mL、约200μg/mL、约210μg/mL、约220μg/mL、约230μg/mL、约240μg/mL、约250μg/mL、约260μg/mL、约270μg/mL、约280μg/mL、约290μg/mL、约300μg/mL、约310μg/mL、约320μg/mL、约330μg/mL、约340μg/mL、约350μg/mL、约360μg/mL、约370μg/mL、约380μg/mL、约390μg/mL、约400μg/mL、约410μg/mL、约420μg/mL、约430μg/mL、约440μg/mL、约450μg/mL、约460μg/mL、约470μg/mL、约480μg/mL、约490μg/mL、约500μg/mL、约510μg/mL、约520μg/mL、约530μg/mL、约540μg/mL、约550μg/mL、约560μg/mL、约570μg/mL、约580μg/mL、约590μg/mL、约600μg/mL、约610μg/mL、约620μg/mL、约630μg/mL、约640μg/mL、约650μg/mL、约660μg/mL、约670μg/mL、约680μg/mL、约690μg/mL、约700μg/mL、约710μg/mL、约720μg/mL、约730μg/mL、约740μg/mL、约750μg/mL、约760μg/mL、约770μg/mL、约780μg/mL、约790μg/mL、约800μg/mL、约810μg/mL、约820μg/mL、约830μg/mL、约840μg/mL、约850μg/mL、约860μg/mL、约870μg/mL、约880μg/mL、约890μg/mL、约900μg/mL、约910μg/mL、约920μg/mL、约930μg/mL、约940μg/mL、约950μg/mL、约960μg/mL、约970μg/mL、约980μg/mL、约990μg/mL、或约1000μg/mL。在一些实施方案中，每天向受试者施用约5μg至约4,000mg的15-HEPE，例如约5微克/天至约10,000毫克/天、约25毫克/天至约7500毫克/天、50毫克/天至约5000毫克/天、约75毫克/天至约2500毫克/天、约100毫克/天至约1000毫克/天、或约50微克/天至约1000微克/天，例如约5微克/天、约10微克/天、约15微克/天、约20微克/天、约25微克/天、约30微克/天、约35微克/天、约40微克/天、约45微克/天、约50微克/天、约55微克/天、约60微克/天、约65微克/天、约70微克/天、约75微克/天、约80微克/天、约85微克/天、约90微克/天、约95微克/天、约100微克/天、约105微克/天、约110微克/天、约115微克/天、约120微克/天、约125微克/天、约130微克/天、约135微克/天、约140微克/天、约145微克/天、约150微克/天、约155微克/天、约160微克/天、约165微克/天、约170微克/天、约175微克/天、约180微克/天、约185微克/天、约190微克/天、约195微克/天、约200微克/天、约205微克/天、约210微克/天、约215微克/天、约220微克/天、约225微克/天、约230微克/天、约235微克/天、约240微克/天、约245微克/天、约250微克/天、约255微克/天、约260微克/天、约265微克/天、约270微克/天、约275微克/天、约280微克/天、约285微克/天、约290微克/天、约295微克/天、约300微克/天、约305微克/天、约310微克/天、约315微克/天、约320微克/天、约325微克/天、约330微克/天、约335微克/天、约340微克/天、约345微克/天、约350微克/天、约355微克/天、约360微克/天、约365微克/天、约370微克/天、约375微克/天、约380微克/天、约385微克/天、约390微克/天、约395微克/天、约400微克/天、约405微克/天、约410微克/天、约415微克/天、约420微克/天、约425微克/天、约430微克/天、约435微克/天、约440微克/天、约445微克/天、约450微克/天、约455微克/天、约460微克/天、约465微克/天、约470微克/天、约475微克/天、约480微克/天、约485微克/天、约490微克/天、约495微克/天、约500微克/天、约505微克/天、约510微克/天、约515微克/天、约520微克/天、约525微克/天、约530微克/天、约535微克/天、约540微克/天、约545微克/天、约550微克/天、约555微克/天、约560微克/天、约565微克/天、约570微克/天、约575微克/天、约580微克/天、约585微克/天、约590微克/天、约595微克/天、约600微克/天、约605微克/天、约610微克/天、约615微克/天、约620微克/天、约625微克/天、约630微克/天、约635微克/天、约640微克/天、约645微克/天、约650微克/天、约655微克/天、约660微克/天、约665微克/天、约670微克/天、约675微克/天、约680微克/天、约685微克/天、约690微克/天、约695微克/天、约700微克/天、约705微克/天、约710微克/天、约715微克/天、约720微克/天、约725微克/天、约730微克/天、约735微克/天、约740微克/天、约745微克/天、约750微克/天、约755微克/天、约760微克/天、约765微克/天、约770微克/天、约775微克/天、约780微克/天、约785微克/天、约790微克/天、约795微克/天、约800微克/天、约805微克/天、约810微克/天、约815微克/天、约820微克/天、约825微克/天、约830微克/天、约835微克/天、约840微克/天、约845微克/天、约850微克/天、约855微克/天、约860微克/天、约865微克/天、约870微克/天、约875微克/天、约880微克/天、约885微克/天、约890微克/天、约895微克/天、约900微克/天、约905微克/天、约910微克/天、约915微克/天、约920微克/天、约925微克/天、约930微克/天、约935微克/天、约940微克/天、约945微克/天、约950微克/天、约955微克/天、约960微克/天、约965微克/天、约970微克/天、约975微克/天、约980微克/天、约985微克/天、约990微克/天、约995微克/天、约1000微克/天、约5毫克/天、约10毫克/天、约15毫克/天、约20毫克/天、约25毫克/天、约50毫克/天、约75毫克/天、约100毫克/天、约125毫克/天、约150毫克/天、约175毫克/天、约200毫克/天、约225毫克/天、约250毫克/天、约275毫克/天、约300毫克/天、约325毫克/天、约350毫克/天、约375毫克/天、约400毫克/天、约425毫克/天、约450毫克/天、约475毫克/天、约500毫克/天、约525毫克/天、约550毫克/天、约575毫克/天、约600毫克/天、约625毫克/天、约650毫克/天、约675毫克/天、约700毫克/天、约725毫克/天、约750毫克/天、约775毫克/天、约800毫克/天、约825毫克/天、约850毫克/天、约875毫克/天、约900毫克/天、约925毫克/天、约950毫克/天、约975毫克/天、约1000毫克/天、约1025毫克/天、约1050毫克/天、约1075毫克/天、约1100毫克/天、约1025毫克/天、约1050毫克/天、约1075毫克/天、约1200毫克/天、约1225毫克/天、约1250毫克/天、约1275毫克/天、约1300毫克/天、约1325毫克/天、约1350毫克/天、约1375毫克/天、约1400毫克/天、约1425毫克/天、约1450毫克/天、约1475毫克/天、约1500毫克/天、约1525毫克/天、约1550毫克/天、约1575毫克/天、约1600毫克/天、约1625毫克/天、约1650毫克/天、约1675毫克/天、约1700毫克/天、约1725毫克/天、约1750毫克/天、约1775毫克/天、约1800毫克/天、约1825毫克/天、约1850毫克/天、约1875毫克/天、约1900毫克/天、约1925毫克/天、约1950毫克/天、约1975毫克/天、约2000毫克/天、约2025毫克/天、约2050毫克/天、约2075毫克/天、约2100毫克/天、约2125毫克/天、约2150毫克/天、约2175毫克/天、约2200毫克/天、约2225毫克/天、约2250毫克/天、约2275毫克/天、约2300毫克/天、约2325毫克/天、约2350毫克/天、约2375毫克/天、约2400毫克/天、约2425毫克/天、约2450毫克/天、约2475毫克/天、约2500毫克/天、约2525毫克/天、约2550毫克/天、约2575毫克/天、约2600毫克/天、约2625毫克/天、约2650毫克/天、约2675毫克/天、约2700毫克/天、约2725毫克/天、约2750毫克/天、约2775毫克/天、约2800毫克/天、约2825毫克/天、约2850毫克/天、约2875毫克/天、约2900毫克/天、约2925毫克/天、约2950毫克/天、约2975毫克/天、约3000毫克/天、约3025毫克/天、约3050毫克/天、约3075毫克/天、约3100毫克/天、约3125毫克/天、约3150毫克/天、约3175毫克/天、约3200毫克/天、约3225毫克/天、约3250毫克/天、约3275毫克/天、约3300毫克/天、约3325毫克/天、约3350毫克/天、约3375毫克/天、约3400毫克/天、约3425毫克/天、约3450毫克/天、约3475毫克/天、约3500毫克/天、约3525毫克/天、约3550毫克/天、约3575毫克/天、约3600毫克/天、约3625毫克/天、约3650毫克/天、约3675毫克/天、约3700毫克/天、约3725毫克/天、约3750毫克/天、约3775毫克/天、约3800毫克/天、约3825毫克/天、约3850毫克/天、约3875毫克/天、约3900毫克/天、约3925毫克/天、约3950毫克/天、约3975毫克/天、或约4000毫克/天。

在一些实施方案中，所述药物组合物呈适用于通过干粉吸入器施用的干粉形式。在一些实施方案中，所述药物组合物呈适用于通过计量剂量吸入器施用的粉末形式。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含推进剂。在一些实施方案中，所述推进剂是1,1,1,2-四氟乙烷。

在一些实施方案中，所述药物组合物呈适用于通过喷雾器施用的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是包含溶剂体系的溶液。在一些实施方案中，所述溶剂体系包含醇。在一些实施方案中，所述溶剂体系不包括醇。在一些实施方案中，所述溶剂体系包含多元醇。在一些实施方案中，所述溶剂体系不包括多元醇。在一些实施方案中，所述药物组合物是混悬液。

在一些实施方案中，本公开的方法还包括在施用所述药物组合物之前测定所述受试者的第一用力呼气量(“FEV”)值；以及在施用所述药物组合物后测定所述受试者的第二FEV值。在一些实施方案中，所述第二FEV值大于或显著大于所述第一FEV值。在一些实施方案中，第一FEV值和第二FEV值是受试者在0.5秒、1.0秒(即“FEV₁”)、2.0秒或3.0秒内用力呼出的空气的体积。

在一些实施方案中，本公开的方法还包括在施用所述药物组合物之前测定所述受试者的第一FEV₁/FVC(用力肺活量)值；以及在施用所述药物组合物后测定所述受试者的第二FEV₁/FVC值。在一些实施方案中，所述第二FEV₁/FVC值大于或显著大于所述第一FEV₁/FVC值。在一些实施方案中，所述第一FEV₁/FVC值不大于约70％。在一些实施方案中，所述第二FEV₁/FVC值大于约70％。在一些实施方案中，所述第一FEV₁/FVC值是在施用支气管扩张药物后测定的。

在一些实施方案中，所述受试者是男性并且所述第一FEV₁/FVC值不大于与所述受试者具有相似的年龄和身体构成的男性的预测FEV₁/FVC值的约88％。在一些实施方案中，所述受试者是女性并且所述第一FEV₁/FVC值不大于与所述受试者具有相似的年龄和身体构成的女性的预测FEV₁/FVC值的约89％。

在一些实施方案中，所述疾病或病症选自由COPD或哮喘组成的组。在一些实施方案中，所述疾病或病症是COPD。在一些实施方案中，所述疾病或病症是哮喘。

在一些实施方案中，根据本公开的方法还包括施用(包括共同施用)第二活性剂。在一些实施方案中，所述第二活性剂选自由以下各项组成的组：短效支气管扩张剂(即短效β激动剂)、长效支气管扩张剂(即长效β激动剂)、磷酸二酯酶-4(“PDE4”)抑制剂、皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、祛痰剂以及甲基黄嘌呤。在一些实施方案中，将所述第二活性剂与包含15-HEPE的药物组合物共同配制。在一些实施方案中，将所述第二活性剂单独配制并且与包含15-HEPE的药物组合物共同施用。如本文所用的术语“共同施用”包括将所述第二活性剂与包含15-HEPE的药物组合物同时、并行、相隔以下时间施用：1小时内、2小时内、3小时内、4小时、5小时内、6小时内、7小时内、8小时内、9小时内、10小时内、11小时内、12小时内、13小时内、14小时内、15小时内、16小时内、17小时内、18小时内、19小时内、20小时内、21小时内、22小时内、23小时内、或24小时内。

在一个实施方案中，所述方法包括每天一次、每天两次、每天三次、或每天多于三次施用如本文所公开的药物组合物。

在一个实施方案中，例如在以下时间段内进行根据本公开的治疗后，所治疗的受试者表现出FEV值改善、FCV值改善、或其组合：约1周至约200周、约1周至约100周、约1周至约80周、约1周至约50周、约1周至约40周、约1周至约20周、约1周至约15周、约1周至约12周、约1周至约10周、约1周至约5周、约1周至约2周或约1周。

如本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”疾病、病症、或病况至少部分地包括：(1)预防所述疾病、病症或病况，即使得暴露于或易患所述疾病、病症或病况，但尚未遭受或表现出所述疾病、病症或病况的症状的哺乳动物不产生所述疾病、病症或病况的临床症状；(2)抑制所述疾病、病症、或病况，即阻止或减少所述疾病、病症、或病况或它的临床症状的产生；或(3)缓解所述疾病、病症、或病况，即使得所述疾病、病症、或病况或它的临床症状消退。关于给定的疾病或病症的术语“预防”意指：在疾病没有出现的情况下防止疾病开始产生；防止可能易患所述病症或疾病，但是尚未被诊断为患有所述病症或疾病的受试者出现所述疾病或病症；和/或在已经存在的情况下防止疾病/病症进一步发展。

如本文所用的“有效量”指的是活性组合物向受试者赋予治疗作用所需的量。如本文所用的“治疗有效量”指的是所施用的药剂或化合物的足够的量，所述量将在某种程度上缓解所治疗的疾病、病症、或病况的症状中的一种或多种。在一些实施方案中，结果是减轻和/或缓和疾病的体征、症状、或病因、或生物系统的任何其它所期望的改变。举例来说，在一些实施方案中，用于治疗用途的“有效量”是包括如本文所公开的化合物的组合物在没有过度的不良副作用的情况下使得疾病症状出现临床上显著的减少所需的量。在一些实施方案中，在任何个体情况下适当的“有效量”是使用诸如剂量递增研究的技术来确定的。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。在其它实施方案中，本文所公开的化合物的“有效量”是有效实现所期望的药理作用或治疗改善而没有过度的不良副作用的量。在其它实施方案中，应当了解的是，“有效量”或“治疗有效量”在受试者之间不同，这是因为在受试者的代谢、年龄、体重、一般情况、所治疗的病况、所治疗的病况的严重程度、以及处方医师的判断方面存在差异。在本发明的上下文中，术语“药学上可接受的”意指所考虑的物质不会对受试者产生不可接受的毒性或与组合物的其它组分相互作用。

在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗、减轻肺疾病或病症的症状、减缓肺疾病或病症进展或促进肺疾病或病症消退的方法，所述肺疾病或病症诸如哮喘或COPD。

在一个实施方案中，本公开提供了一种减少或预防与第二活性剂的施用相关的副作用的方法。本文所公开的某些第二活性剂的施用已经与各种不耐受症状相关，所述症状诸如但不限于：口咽、口腔、粘膜组织等的刺激性；头痛；恶心；胃部不适；重度过敏性反应(皮疹；麻疹；呼吸困难；胸闷；口、面部、嘴唇或舌头肿胀)；尿中有血；血性呕吐物；腹泻；眩晕；兴奋；呼吸急促；心跳快速/不齐；潮红；口渴或排尿增多；易怒；肌肉抽搐；胸怦怦跳；躁动；癫痫发作；胃疼；睡眠问题；以及呕吐。在一个实施方案中，如本文所公开的减少与第二活性剂的施用相关的副作用的方法包括中止包含所述第二活性剂的第一药物组合物的施用以及向受试者施用如本文所公开的包含15-HEPE的第二药物组合物。在一个实施方案中，所述第二药物组合物包括如下量的第二活性剂，所述量低于所述第一药物组合物中该相同的第二活性剂的量。在一个实施方案中，所述第二药物组合物包括如下量的第二活性剂，所述量大约等于或等于所述第一药物组合物中该第二活性剂的量。在一个实施方案中，所述第二药物组合物包括如下量的第二活性剂，所述量大于所述第一药物组合物中该第二活性剂的量。在一个实施方案中，所述第二药物组合物不包括所述第二活性剂；基本上不包括所述第二活性剂；或大体上不包括所述第二活性剂。

在没有进一步说明的情况下，据信本领域的普通技术人员可以使用前述说明和下列说明性实施例来制备和利用本公开的药剂以及实施要求保护的方法。提供以下工作实施例以有助于实施本公开，并且不应当被视为以任何方式限制本公开的其余部分。

实施例

实施例1：在豚鼠中在长期暴露于15-HEPE后组胺诱发的支气管收缩的体 内研究

豚鼠由于它们的呼吸道敏感性以及它们具有与在人类中所观测到的呼吸道反应相似的呼吸道反应的表现而是呼吸道研究中的一种可靠的动物模型。豚鼠具有发育良好的支气管平滑肌隔室，这对于这一研究的目的来说是不可缺少的。

这一研究设计是基于当前的国际协调会议(InternationalConference on Harmonization，ICH)三方协调指导原则(Harmonized TripartiteGuidelines)[ICH S7A]和用于测试药物化合物的普遍接受的程序。

使体重为约450g-500g的成年雄性哈德莱(Hartley)豚鼠在开始经口灌胃之日前适应最少5天。在适应阶段期间将动物分配到四组(低剂量、高剂量、媒介物以及阳性对照)中的一组中并且按组双重圈养。

A.测试制品溶液的制备

使用橄榄油作为媒介物来配制测试制品。配制低剂量和高剂量的15-HEPE(50mg/kg和500mg/kg)。

B.阳性对照溶液的制备

在水溶液中制备班布特罗的1mg/ml原液，然后针对媒介物影响在灌胃注射器中将它与橄榄油混合。将原液储存在-20℃，但是在室温下使用并且认为它在实验的持续时间内是稳定的。

C.支气管收缩剂的制备

在盐水溶液(0.9％NaCl)中制备二盐酸组胺(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))的5μg/ml原液。将原液储存在4℃。失效期被设定在制备后的14天。

D.研究设计

阳性对照(班布特罗0.27毫克/公斤/天)和加压剂(组胺0.184μg/kg、0.919μg/kg以及1.84μg/kg)的浓度是基于参考文献选择的。

每一组通过使用1ml注射器经口灌胃来接受指定的化合物。给药方案如下：

·媒介物(橄榄油)

·班布特罗0.27毫克/公斤/天

·15-HEPE 50毫克/公斤/天

·15-HEPE 500毫克/公斤/天

每天一次施用原液，持续连续七天。在给药第七天时，在经口喂养后两小时之时动物接受手术。记录所有的动物护理和动物饲养所维护，将记录存放在测试设施处。

通过腹膜内注射聚氨酯(1.5g/kg)使豚鼠麻醉。进行气管切开术并且在整个实验期间对动物进行机械通气。记录通气压力并且针对支气管痉挛的体征进行分析。将脉搏血氧仪附接到每一只动物的后爪以获得麻醉的豚鼠的心搏和氧饱和度以连续监测动物在手术程序期间的一般情况。在基线测量后，使三个剂量的组胺(0.184μg/kg、0.919μg/kg以及1.84μg/kg)雾化(恒定体积潮气，每分钟60次呼吸，7.5毫升/秒)，在每个剂量之间有20分钟的间隔时间或直到达到稳态为止。在攻击后约1小时的时间段内连续地监测呼吸阻力、心率、以及氧饱和度。在实验结束时，通过放血使动物安乐死。

E.结果和分析

使用运行Microsoft Windows的联网的个人计算机来进行数据采集。采集软件是Axon Instruments公司的Axoscope 10.2。Axoscope 10.2已经在其中使用它的相关背景下被充分验证以用于这一研究。

使用被安装在运行Microsoft Windows的联网的个人计算机上的Clampfit 10.2.0.14分析软件(Axon Instruments公司)。Clampfit 10.2.0.14已经在其中使用它的相关背景下被充分验证。用于图示的图形软件是被安装在运行Microsoft Windows的联网的个人计算机上的Microsoft Office Excel 2007。连续地记录通气压力(呼吸阻力)并且使用它来计算平均呼吸阻力。单因素方差分析(one-way ANOVA)在实验组间比较暴露前和暴露后参数。在p≤0.05时，被确认有统计显著性。

表1：在用媒介物灌胃连续七天后在雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)相对于基线的变化。

表2：在用班布特罗(0.27毫克/公斤/天)灌胃连续七天后在雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)相对于基线的变化。

表3：在用15-HEPE(50毫克/公斤/天)灌胃连续七天后在雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)相对于基线的变化。

表4：在用15-HEPE(500毫克/公斤/天)灌胃连续七天后在雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)相对于基线的变化。

根据上文，将了解的是，在本文已经出于说明的目的描述了本发明的具体实施方案，但是可以作出各种改动而不背离本发明的范围。因此，本发明除了受所附权利要求书限制以外不受限制。

Claims (9)

1.一种用于治疗肺疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含15-HEPE的药物组合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约50μg至约4,000mg的15-HEPE。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中向所述受试者施用足以每天向所述受试者提供约1mg至约2,000mg的15-HEPE的量的所述组合物。

4.一种用于治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者的肺施用包含15-HEPE的药物组合物。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物包含约50μg/mL至约1,000μg/mL的15-HEPE。

6.如权利要求4或5所述的方法，其中向所述受试者施用足以每天向所述受试者提供约5μg至约1,000μg的15-HEPE的量的所述组合物。

7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下各项组成的组：哮喘和COPD。

8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含第二活性剂。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述第二活性剂选自由以下各项组成的组：短效支气管扩张剂、长效支气管扩张剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、祛痰剂以及甲基黄嘌呤。