CN106011203B - 一种可用于3d打印和伤口修复的纳米二氧化硅复合水凝胶 - Google Patents

一种可用于3d打印和伤口修复的纳米二氧化硅复合水凝胶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种可用于3D打印和伤口修复的纳米二氧化硅复合水凝胶，属高分子生物材料，由末端接有β‑二羟基化合物的纳米二氧化硅作为引发剂和交联剂，以末端接有双键的明胶为单体，将两者均匀分散在水溶液中，在葡萄糖和葡萄糖氧化酶的作用下，通过酶催化自由基聚合制得。通过调节β‑二羟基化合物的纳米二氧化硅、葡萄糖和葡萄糖氧化酶的组分浓度，可以控制在室温下6min～30min内制备得到水凝胶，该水凝胶具有温和高效、机械性能良好、生物相容性强的特点，因此，可用于3D打印和细胞培养，在水凝胶中负载上成纤维细胞生长因子可用在伤口修复等组织工程上。

Description

一种可用于3D打印和伤口修复的纳米二氧化硅复合水凝胶
技术领域
本发明属于高分子生物材料技术领域，具体指一种可用于3D打印和伤口修复的纳米二氧化硅复合水凝胶。该水凝胶具有生物活性和多功能性，可作为生长因子、细胞的载体，应用于伤口修复的治疗。
背景技术
水凝胶是以水为分散介质的凝胶。具有网状交联结构的水溶性高分子中引入一部分疏水基团和亲水残基，亲水残基与水分子结合，将水分子连接在网状内部，而疏水残基遇水膨胀的交联聚合物。是一种高分子网络体系，性质柔软，能保持一定的形状，能吸收大量的水。
通常的水凝胶由化学交联的聚电解质如聚丙烯酰胺或聚丙烯酸网络构成，因断裂能通常在10～100J/m2，所以其世纪应用范围大大降低。通过调节化学交联程度虽然可以改变水凝胶的吸水特性、机械性能等，但由于化学交联的聚合物水凝胶有光学透明性差、吸水（脱水）速率低、强度低、脆性大等不足，因而在应用上受到极大限制。通过向轻微化学交联的水凝胶中加入无机物，复合水凝胶在改善其力学性能方面具有显著的效果。
酶催化聚合反应是近年来的研究热点之一，在制备水凝胶方面，由于酶高效、专一、稳定的特点，也使得它成为了当前制备水凝胶的热门方法。酶催化自由基聚合属于酶催化聚合的一种，近几年用这种方法制备水凝胶逐渐走进了大家的视野，这种方法高效、稳定，所制的水凝胶在调节物理和化学性质方面非常灵活，并且具有很好的酶响应性，所以引起了越来越多海内外学者的关注。
申请号201480036219.5涉及通过混合包含被包囊剂的二氧化硅颗粒与二氧化硅溶胶获得的二氧化硅水凝胶复合材料，其中所获得的水凝胶复合材料剪切变稀。用于可注射的、流动的或可挤出的制剂的用途。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种可用于3D打印和伤口修复的纳米二氧化硅复合水凝胶。
本发明的另一目的是一种上述纳米二氧化硅复合水凝胶的应用。
本发明目的通过下述方案实现：一种可用于3D打印和伤口修复的纳米二氧化硅复合水凝胶，将末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅的颗料与丙烯化明胶按照重量比为3：8在葡萄糖氧化酶酶促自由基聚合合成纳米二氧化硅复合水凝胶。
申请人在前人工作的基础上，构思了用葡萄糖氧化酶催化自由基聚合水凝胶的新体系——纳米颗粒表面引发体系，末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅既是引发剂又是交联剂，所选用单体为末端接有双键的明胶，交联剂和引发点是末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅，在葡萄糖和葡萄糖氧化酶的催化下形成水凝胶，既有物理交联也有化学交联。可用于3D打印材料。该体系成胶安全高效，具有良好的强度和生物活性，能够在细胞培养或组织工程方面有所应用。
在上述方案基础上，所述的纳米二氧化硅复合水凝胶按下述步骤制备：
第一步，末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅的合成：2.8mL正硅酸乙酯逐滴加入到搅拌中的147mL无水乙醇中，随后加入3mL去离子水和7.5mL28%的氨水，混合均匀后在40℃水浴中回流8h，随后，将1mL硅烷偶联剂 KH590加入混合液，在40℃水浴中回流8h；随后将混合液离心、洗涤两次，便得到末端接有巯基的二氧化硅纳米颗粒，将离心下来的纳米颗粒分散在pH=7.2，15mL的Tris-HCl缓冲液(0.05mol/L，25℃)中，加入20mg二硫苏糖醇（DTT)搅拌1h，随后，加入250mg β-二羟基化合物于溶液中，在27℃下搅拌2.5h，得到目标溶液；将反应好的目标溶液在去离子水中透析2天，每半天换一次去离子水，并用冷冻干燥机冻干，便得到末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅冻干颗粒；
第二步，丙烯化明胶的制备：将1.2g明胶和120mg 丙烯酸琥珀酰胺酯（NAS）加入到100mL单口烧瓶内，再在烧瓶中加入60mL去离子水，在35℃水浴中搅拌2.5h，随后将反应好的目标溶液装入分子量为1000的透析袋中，在35℃的去离子水中透析两天，每半天换一次去离子水，并用冷冻干燥机冻干成固体，便得到了丙烯化的明胶，该明胶在末端接有双键；
第三步，在葡萄糖氧化酶酶促自由基聚合合成纳米二氧化硅复合水凝胶：将30mg末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅和80mg的丙烯化的明胶加入到3mL透明小玻璃瓶内，随后加入690mg的去离子水中混合均匀，之后加入100μL葡萄糖氧化酶（10mg/mL)和100μL葡萄糖溶液（1M），混合之后静置在37℃水浴中，30分钟后便得到半透明的白色水凝胶固体。
在上述方案基础上，所述的末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅的粒径在100～150nm之间。
其中，第一步中，接在二氧化硅表面的β-二羟基化合物为N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺。
第二步中，所述的明胶为药用级别的牛明胶。
在上述方案基础上，在葡萄糖氧化酶酶促自由基聚合交联中，同时加入葡萄糖。
本发明提供了一种纳米二氧化硅复合水凝胶作为3D打印材料的应用。
本发明还提供了一种的纳米二氧化硅复合水凝胶作为皮肤修复材料的应用。可作为生长因子、药物以及细胞的载体，能够应用于细胞培养、皮肤损伤等生物领域。
本发明具有以下有益效果在于：
（1）本发明制备的纳米二氧化硅复合水凝胶具有独特的性质。保持了明胶良好的天然特性，该明胶水溶液在交联剂β-二羟基化合物的纳米二氧化硅的作用下易交联成胶。本发明研制的水凝胶不仅具有传统水凝胶的特点多孔性，可降解性等,而且具有诸多自身的优良特性具有良好的生物相容性，可以搭载多种细胞并支持细胞粘附和增殖具有可注射性及原位成胶特性，可通过注射的方式将该材料移植到体内。
（2）本发明为葡萄糖氧化酶酶促自由基聚合制备纳米复合水凝胶，其合成条件简单、安全、高效，生物相容性好，韧性大，可作为细胞培养基质，若将其负载上成纤维细胞生长因子可作为伤口修复材料，同时因为其成胶快、粘度硬度适中，也可作为3D打印的材料，形成立体的透明图案，可进一步作为可打印的生物材料。
（3）本发明所获得的二氧化硅纳米复合水凝胶交联率和成胶时间均可控可根据需要实现原位成胶,通过改变交联剂的用量、明胶水溶液的浓度、葡萄糖氧化酶的用量等条件调控水凝胶的交联率与成胶速度。
附图说明
图1，纳米二氧化硅复合水凝胶结构示意图；
图2，纳米二氧化硅复合水凝胶制备示意图；
图3是实施例1制备的二氧化硅纳米复合水凝胶的交联剂——二氧化硅纳米复合颗粒的IR图谱；
图4是实施例1制备的二氧化硅纳米复合水凝胶的光学图像；
图5是实施例1制备的二氧化硅纳米复合水凝胶的SEM图；
图6是实施例1制备的二氧化硅纳米复合水凝胶用于SD大鼠的伤口修复图像。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
如图1纳米二氧化硅复合水凝胶结构示意图和图2纳米二氧化硅复合水凝胶制备示意图所示：
一种可用于3D打印和伤口修复的纳米二氧化硅复合水凝胶制备方法如：
（1）纳米复合颗粒的合成：2.8mL正硅酸乙酯逐滴加入到搅拌中的147mL无水乙醇中，随后后加入3mL去离子水和7.5mL28%的氨水，混合均匀后在40℃水浴中回流8h。随后，将1mL硅烷偶联剂 KH590加入混合液，在40℃水浴中回流8h，随后将混合液离心、洗涤两次，便得到末端接有巯基的二氧化硅纳米颗粒，将离心下来的纳米颗粒分散在15mL Tris-HCl（PH=7.2)中，加入20mg二硫苏糖醇（DTT)搅拌1h，目的是打开双硫键。随后，加入250mg N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺（HONB)于溶液中，在27℃下搅拌2.5h，将反应好的目标溶液在去离子水中透析2天，每半天换一次去离子水，并用冷冻干燥机冻干，便得到末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅，通过图3其红外光谱二氧化硅纳米复合颗粒的IR图谱可知，1704cm-1为羰基吸收峰，说明β-二羟基化合物接到了纳米二氧化硅表面。
（2）丙烯化明胶的制备：将1.2g纯明胶和120mg 丙烯酸琥珀酰胺酯（NAS）加入到100mL单口烧瓶内，再在烧瓶中加入60mL去离子水，在35℃水浴中搅拌2.5h，随后将反应好的目标溶液装入分子量为1000的透析袋中，在35℃的去离子水中透析两天，每半天换一次去离子水，并用冷冻干燥机冻干成固体，便得到了丙烯化的明胶，该明胶在末端接有双键，可以用作水凝胶的单体。
（3）葡萄糖氧化酶酶促自由基聚合合成纳米二氧化硅复合水凝胶：将30mg末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅和80mg的丙烯化的明胶加入到3mL透明小玻璃瓶内，随后加入690mg的去离子水中混合均匀，之后加入100μL葡萄糖氧化酶（10mg/mL)和100μL葡萄糖溶液（1M），混合之后静置在37℃水浴中，30分钟后便得到半透明的白色水凝胶固体，图4是实施例1制备的二氧化硅纳米复合水凝胶的光学图像所示，其内部网络结构如图5是实施例1制备的二氧化硅纳米复合水凝胶的SEM图所示。
应用例1
一种酶促自由基聚合的纳米二氧化硅复合水凝胶作为3D打印材料，将混合充分的水凝胶前驱液加入3D打印机的压力注射器内，提前设置好要打印的图形，待水凝胶交联凝固后启动打印按钮，就会自动打印出预设图案的水凝胶3D模型。
应用例2
一种酶促自由基聚合的纳米二氧化硅复合水凝胶作为伤口修复材料，将10ng的酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）加入到500mg的灭菌过的水凝胶前驱液中，放在37℃的无菌条件下成胶，然后将形成的负载AFGF的水凝胶敷在SD大鼠的伤口表面，观察21天，同时设置纯水凝胶对照组和空白对照组对恢复情况进行对比，分别对0、4、9、14、21进行观察，如图6二氧化硅纳米复合水凝胶用于SD大鼠的伤口修复图像所示，作为伤口修复材料效果显著。

Claims (5)

1.一种纳米二氧化硅复合水凝胶，其特征在于，将末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅的颗料作为引发剂与末端接有双键的丙烯化明胶为单体，将二者按照重量比为3：8均匀分散在水溶液中，加入葡萄糖和葡萄糖氧化酶酶促自由基聚合合成纳米二氧化硅复合水凝胶，按下述步骤制备：
第一步，末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅的合成：2.8mL正硅酸乙酯逐滴加入到搅拌中的147mL无水乙醇中，随后加入3mL去离子水和7.5mL28%的氨水，混合均匀后在40℃水浴中回流8h，随后，将1mL硅烷偶联剂 KH590加入混合液，在40℃水浴中回流8h；随后将混合液离心、洗涤两次，便得到末端接有巯基的二氧化硅纳米颗粒，将离心下来的纳米颗粒分散在pH=7.2，15mL的Tris-HCl缓冲液中，加入20mg二硫苏糖醇搅拌1h，随后，加入250mgβ-二羟基化合物于溶液中，在27℃下搅拌2.5h，得到目标溶液；将反应好的目标溶液在去离子水中透析2天，每半天换一次去离子水，并冻干，得到末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅冻干颗粒；
第二步，丙烯化明胶的制备：将1.2g明胶和120mg 丙烯酸琥珀酰胺酯加入到100mL单口烧瓶内，再在烧瓶中加入60mL去离子水，在35℃水浴中搅拌2.5h，随后将反应好的目标溶液装入分子量为1000的透析袋中，在35℃的去离子水中透析两天，每半天换一次去离子水，并冻干，得到丙烯化的明胶，该明胶在末端接有双键；
第三步，在葡萄糖氧化酶酶促自由基聚合合成纳米二氧化硅复合水凝胶：将30mg末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅和80mg的丙烯化的明胶加入到3mL透明小玻璃瓶内，随后加入690mg的去离子水中混合均匀，之后加入100μL 浓度为10mg/mL的葡萄糖氧化酶和为1M葡萄糖溶液100μL，混合之后静置在37℃水浴中，30分钟后便得到半透明的白色水凝胶固体；
第一步中，接在二氧化硅表面的β-二羟基化合物为N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺。
2.如权利要求1所述的纳米二氧化硅复合水凝胶，其特征性在于，所述的末端接有β-二羟基化合物的纳米二氧化硅的粒径在100～150nm之间。
3.如权利要求1所述的纳米二氧化硅复合水凝胶，其特征在于，第二步中，所述的明胶为药用级别的牛明胶。
4.权利要求1至3之任一项所述的纳米二氧化硅复合水凝胶的用途，作为3D打印材料。
5.权利要求1至3之任一项所述的纳米二氧化硅复合水凝胶的用途，作为皮肤修复材料。
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