CN106008471A - 一种喹唑啉类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学领域，特别涉及到一种喹唑啉类化合物的合成方法，具体指代(E)‑N‑[4‑[4‑[(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]氨基]‑7‑乙氧基‑喹唑啉‑6‑基]‑3‑(吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺的制备方法，该方法以2‑氨基‑4‑氟苯甲酸为原料经过一系列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体4‑氯‑7‑乙氧基‑6‑硝基喹唑啉；该化合物再与4‑(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯胺缩合反应生成N‑[4‑(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]‑7‑乙氧基‑6硝基喹唑啉‑4‑胺；以上化合物经过还原反应及缩合反应并脱除保护生成最终产物(E)‑N‑[4‑[4‑[(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]氨基]‑7‑乙氧基‑喹唑啉‑6‑基]‑3‑(吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺。本发明操作简单，原料易得且成本低，产率高，反应条件较为宽松，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体而言，本发明涉及到一种喹唑啉类化合物，即(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成方法。
背景技术
随着生活节奏的加快及环境污染的日趋严重，癌症已经成为影响人类健康的最大杀手之一，在全球，尤其是在发展中国家癌症的发病率仍在持续快速的增长。目前，乳腺癌及肺癌是最频发的癌症，2011年最新的全球肿瘤统计报告显示，在全球，2008年约有1亿2700万癌症患者，其中760万人死亡。在所有新发的女性患者中，乳腺癌比例高达23％(138万人)，死亡率达14％(458400人)，肺癌比例高居第四位，死亡率居第二位。在所有新发男性患者中，肺癌比例高达17％。死亡人数占所有男性死亡人数的23％。而在我国肺癌已经成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。
肺癌类型中，非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)占了所有肺癌类型的80％左右，它包括鳞状细胞肺癌，肺腺癌，大细胞肺癌等几种类型，与小细胞肺癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，正因如此，大约75％的患者发现并确诊时已属晚期。尽管手术、化疗、放疗等综合治疗有所进步，但总体治疗效果并不理想，5年生存率较低。而随着人们对肿瘤遗传学、基因组学和生物化学等方面的日益了解，肿瘤药物的发现现在已经稳定的向基于肿瘤发生机制与分子靶点的现代药物转移[]。和前者相比，后者具有毒副作用小，选择性高，安全性大等优点。其中，尤其是以驱动性突变上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)为靶位的药物研发最受人们关注。EGFR是一种受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK),是c-erbB1原癌基因的表达产物，EGFR及HER2(human EGF receptor 2),HER3和HER4共同构成了EGFR超家族，它们都定位于细胞膜上，并广泛分布于血管组织和哺乳动物的上皮细胞膜上。其所有成员都具有直接或间接通过磷酸化作用于酪氨酸残基调控自身或下游信号分子的特点，并在调控细胞增殖，生存和转移等活动中发挥着极其重要的作用[]。因EGFR，HER2过表达和/或突变而引起的信号传递系统异常，是许多肿瘤恶变的共同特征。同时具有EGFR或HER2变化的癌症患者一般有着更加严重的病情和不良的预后。
目前以EGFR为靶标的抗肿瘤药物分两类，一类是EGFR的克隆抗体，如西妥昔单抗及帕尼单抗等，他们与EGF等配体竞争性结合于EGFR胞外区，从而阻止EGFR与配体的正常结合，抑制EGFR的活化。第二类为小分子抑制剂，其与ATP竞争结合于EGFR胞内酪氨酸激酶催化结构域，干扰ATP与受体结合，抑制激酶的催化活性，从而使其无法进行自磷酸化，达到抑制EGFR信号传导的目的。在过去的几十年中，小分子抑制剂得以广泛而快速的发展及应用，目前为止已经发展出三代的靶标药物。第一代药物如易瑞莎(Gefitinib,吉非替尼)、特罗凯(Elotinib,厄罗替尼)、泰康达(Lapatinib,拉帕替尼)，凯美纳(Icotinib,埃克替尼)已经投放市场，用于对肺癌、乳腺癌等癌症的治疗，并表现出显著的临床效果。
虽然以上的一些小分子抑制剂取得一定的临床效果，但由于它们与靶标的结合是可逆的，使得它们对癌细胞生长仅产生抑制效果，而无法有效灭杀癌细胞，例如，Iressa,Tarceva只对部分具有EGFR突变的、约20％左右非小细胞肺癌患者有效,除了受EGFR分子状态所限制外，由于肿瘤细胞遗传的多变性，如产生耐药性突变或其它信号系统的变异，这些药物的长期使用最终会导致肿瘤的耐药，以致治疗失败，限制了它们在临床上的应用效果，因此催生了EGFR不可逆抑制剂的高速发展。
EGFR-TKIs单药治疗对NSCLC患者都有着毒性低，有效率高，疾病控制时间长等优点，但由于肿瘤的复杂性、可变性及异质性，仍然存在很多急待解决的问题。因此不断致力于各种不同类型的小分子抑制剂是非常有必要的。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种毒性低，有效率高，疾病控制时间长的一种喹唑啉类化合物的合成方法。
本发明的技术方案是：一种喹唑啉类化合物的合成方法，所述的喹唑啉类化合物是指具有通式I所示结构的化合物，
其特征是包括以下步骤：
步骤(1)、将2-氨基-4-氟苯甲酸原料在有机试剂及酸性添加剂的作用下经过一系列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉；
所述的有机试剂独立且任意的选自正已烷、甲酰胺、氯化亚砜、乙醇、石油醚、甲苯、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或相溶的几种，所述的酸性添加剂独立且任意地选自浓硫酸、发烟硝酸、盐酸中的一种或相溶的几种；
步骤(2)、将步骤(1)中所得的化合物4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺在有机溶剂的作用下发生缩合反应，随后经缩合反应后所得产物在还原剂的作用下发生还原反应，生成一种新的化合物：N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺，其中所述的有机溶剂独立且任意选自无水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二甲亚砜、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或相溶的几种，所述的还原剂独立且任意选自活泼的金属单质如钠、镁、铝、铁中的一种；
步骤(3)、将N-BOC-脯氨醇原料在有机溶剂及无机试剂的作用下发生氧化反应、缩合反应及水解反应，生成重要中间体二：N-BOC-丙烯酸，所述的有机溶剂独立且任意地选自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、膦酰基乙酸三乙酯中的一种或相溶的几种，所述的无机试剂包括盐酸、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸镁、氢氧化锂中的一种或相溶的几种；
步骤(4)、将步骤(2)和(3)中所得的化合物N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺和N-BOC-丙烯酸再次在有机试剂作用下，经过缩合反应并脱除保护生成最终产物：(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺，其中，所述有机试剂独立且任意选自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、三氟乙酸中的一种或相溶的几种。
其中，所述步骤(1)、(2)和(4)中反应体系为回流反应体系。
其中，所述步骤(3)需要在低温及氮气保护条件下反应。
各步骤具体合成方法如下：
一、重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉的合成：
第一步：
将20g的2-氨基-4-氟苯甲酸(1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在130-150℃下保温反应20h，冷却至室温25℃，抽滤，用50ml有机试剂淋洗，再用100ml石油醚洗，干燥箱中干燥即得产品7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮约16g(2)；
第二步：
将16g的7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml，降温到0℃，剧烈搅拌30min以上，滴加20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸的混和物，加毕后在室温下搅拌1.5-4h，升温到110℃再搅拌2h，反应完毕，缓慢倒入3000ml冰水中，反应体系变浑浊，如无浑浊现象，再进一步加入500ml的冰水，搅拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml无水乙醇洗，干燥后即得产品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮约15.5g(3)；
第三步：
将5.3g金属单质及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金属单质完全溶解后，加入15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(3)加热至回流后，反应2.5-4h，冷却至室温，抽滤得到滤饼，将滤饼用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得产品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮约11.3g(4)；
第四步：
将11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(4)和氯化亚砜88ml、三氯氧磷17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，搅拌下回流反应3h，冷却到室温，旋转蒸发仪减压浓缩，再用甲苯200ml溶解，继续浓缩，反复三次，干燥箱中干燥得重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉11g(5)；
二、重要中间体二：N-BOC丙烯酸的合成：
第五步：
500ml四口烧瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮气保护)，干冰/乙醇(混合)降温，滴加二甲亚砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，计时30min。滴加16g的N–BOC-脯氨醇(8)/100ml二氯甲烷溶液，计时1h，TLC(薄层层析)跟踪反应进程，所用流动相为正己烷：乙酸乙酯＝1：1，滴加三乙胺56ml，计时30min；撤去干冰/乙醇浴；内温升至0℃后，冰水浴，30min，加水100ml，将反应混合液转入2L烧杯，补加600ml二氯甲烷和200ml水，静置分层，下层用500ml 1N盐酸，500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml饱和食盐水按顺序洗涤2次；无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：(S)-叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯(9)约16.6g，直接用于下一步反应；
第六步：
500ml四口烧瓶中依次加入四氢呋喃200ml和氢化钠10.0g，氮气保护，冰水浴降温，6℃下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氢呋喃，计时1h，滴加上步化合物：(S)-叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯(9)16.6g/100ml的四氢呋喃，约1h滴加完毕，计时1h，撤冰水浴，滴加饱和食盐水100ml猝灭反应；将反应液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml饱和食盐水；分层，有机层再用500ml 1N盐酸和500ml饱和食盐水洗涤；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：(S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(10)25.0g，直接用于下一步反应；
第七步：
500ml四口烧瓶中依次加入上步化合物：(S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(10)25.0g、无水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28℃室温搅拌15-20小时，浓缩至干，向残留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分层，有机层用水100ml萃取；合并水层，冰水浴下用1N盐酸调节成pH1.5左右强酸，继续搅拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取；有机层用300ml饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得重要中间体二：N-BOC丙烯酸(11)约11.2g，直接用于下一步反应，
三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)-3-((S)-吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺的合成：
第八步：
将12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入异丙醇200ml和4-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯胺12.8g，加热回流12-24h，降温过滤，异丙醇洗，干燥箱中干燥得产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)约13g；
第九步：
将13g的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)及无水乙醇200ml，冰醋酸35ml，铁粉约12g加入到100ml的三口瓶中，先升温到60℃反应1h，然后升温至回流反应4h，降温到30℃以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，分液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取，1L饱和食盐水洗，饱和NaHCO3溶液300ml洗，浓缩得到产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺约12.5g(7)；
第十步：
取4.7g的重要中间体二：N-BOC丙烯酸(11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降温，0℃下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌20min后，自然升温至室温反应1h，油浴50℃，反应2h，加入化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺(7)3g，回流反应13小时，撤油浴，自然升温至室温，抽滤，滤液分别用水，5％氢氧化钠水溶液，1N的盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，后即得产品化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(12)；
第十一步：
上步所得化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(12)溶解于二氯甲烷溶液中，在20-50％CF3COOH条件下，常温搅拌反应2小时，TLC跟踪反应，原料点消失后，浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，无水MgSO4干燥，过滤浓缩得到最终产物：喹唑啉类化合物，即(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺。
本发明的有益效果是：本发明涉及的一种喹唑啉类化合物的合成方法，操作简单，原料易得且成本低，产率高，反应条件较为宽松，适合于工业化生产，并且毒性低，有效率高，对疾病的控制时间长。
附图说明
图1为本发明中化合物合成方法示意图。
具体实施方式
一种喹唑啉类化合物的合成方法，所述的喹唑啉类化合物是指具有通式I所示结构的化合物，
其特征是包括以下步骤：
步骤(1)、将2-氨基-4-氟苯甲酸原料在有机试剂及酸性添加剂的作用下经过一系列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉；
所述的有机试剂独立且任意的选自正已烷、甲酰胺、氯化亚砜、乙醇、石油醚、甲苯、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或相溶的几种，所述的酸性添加剂独立且任意地选自浓硫酸、发烟硝酸、盐酸中的一种或相溶的几种；
步骤(2)、将步骤(1)中所得的化合物4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺在有机溶剂的作用下发生缩合反应，随后经缩合反应后所得产物在还原剂的作用下发生还原反应，生成一种新的化合物：N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺，其中所述的有机溶剂独立且任意选自无水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二甲亚砜、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或相溶的几种，所述的还原剂独立且任意选自活泼的金属单质如钠、镁、铝、铁中的一种；
步骤(3)、将N-BOC-脯氨醇原料在有机溶剂及无机试剂的作用下发生氧化反应、缩合反应及水解反应，生成重要中间体二：N-BOC-丙烯酸，所述的有机溶剂独立且任意地选自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、膦酰基乙酸三乙酯中的一种或相溶的几种，所述的无机试剂包括盐酸、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸镁、氢氧化锂中的一种或相溶的几种；
步骤(4)、将步骤(2)和(3)中所得的化合物N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺和N-BOC-丙烯酸再次在有机试剂作用下，经过缩合反应并脱除保护生成最终产物：(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺，其中，所述有机试剂独立且任意选自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、三氟乙酸中的一种或相溶的几种。
其中，所述步骤(1)、(2)和(4)中反应体系为回流反应体系。
其中，所述步骤(3)需要在低温及氮气保护条件下反应。
具体实施方式一：
各步骤具体合成方法如下：
一、重要中间体4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
第一步：
将20g的2-氨基-4-氟苯甲酸(1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在130-150℃下保温反应20h，冷却至室温25℃，抽滤，用50ml有机试剂如：乙醇、甲苯、异丙醇等淋洗，再用100ml石油醚洗，干燥箱中干燥即得产品7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮约16g(2)；质谱鉴定MS(m/z):164.5，核磁结果为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.16(m,2H),7.37-7.73(m,2H)ppm；
第二步：
将16g的7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml，降温到0℃，剧烈搅拌30min以上，滴加20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸的混和物，加毕后在室温下搅拌1.5-4h，升温到110℃再搅拌2h，反应完毕，缓慢倒入3000ml冰水中，反应体系变浑浊，如无浑浊现象，再进一步加入500ml的冰水，搅拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml无水乙醇洗，干燥后即得产品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮约15.5g(3)；质谱鉴定MS(m/z):209.5，核磁鉴定结果为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08-13.28(b,1H),8.70-8.74(d,1H),8.30(s,1H),7.75-7.78(d,1H)ppm；
第三步：
将5.3g金属单质及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金属单质完全溶解后，加入15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(3)加热至回流后，反应2.5-4h，冷却至室温，抽滤得到滤饼，将滤饼用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得产品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮约11.3g(4)；质谱鉴定结果为MS(m/z):235；
第四步：
将11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(4)和氯化亚砜88ml、三氯氧磷17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，搅拌下回流反应3h，冷却到室温，旋转蒸发仪减压浓缩，再用甲苯200ml溶解，继续浓缩，反复三次，干燥箱中干燥得重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉11g(5)；质谱鉴定结果MS(m/z):253，核磁鉴定结果为1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.6(s,1H),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
二、重要中间体N-BOC丙烯酸的合成：
第五步：
500ml四口烧瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮气保护)，干冰/乙醇(混合)降温，滴加二甲亚砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，计时30min；滴加16g的N–BOC-脯氨醇(8)/100ml二氯甲烷溶液，计时1h，TLC(薄层层析)跟踪反应进程，所用流动相为正己烷：乙酸乙酯＝1：1，滴加三乙胺56ml，计时30min；撤去干冰/乙醇浴；内温升至0℃后，冰水浴，30min，加水100ml，将反应混合液转入2L烧杯，补加600ml二氯甲烷和200ml水，静置分层，下层用500ml 1N盐酸，500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml饱和食盐水按顺序洗涤2次；无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：(S)-叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯(9)约16.6g，直接用于下一步反应；
第六步：
500ml四口烧瓶中依次加入四氢呋喃200ml和氢化钠10.0g，氮气保护，冰水浴降温，6℃下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氢呋喃，计时1h，滴加上步化合物：(S)-叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯(9)16.6g/100ml的四氢呋喃，约1h滴加完毕，计时1h，撤冰水浴，滴加饱和食盐水100ml猝灭反应；将反应液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml饱和食盐水；分层，有机层再用500ml 1N盐酸和500ml饱和食盐水洗涤；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：(S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(10)25.0g，直接用于下一步反应；核磁鉴定结果为1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.92-6.76(m,1H),5.82(d,1H),4.56-4.32(m,1H),4.25-4.12(m,2H),3.48-3.27(m,2H),2.20-1.98(m,1H),1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
第七步：
500ml的四口烧瓶中依次加入上步化合物：(S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(10)25.0g、无水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28℃室温搅拌15-20小时，浓缩至干，向残留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分层，有机层用水100ml萃取；合并水层，冰水浴下用1N盐酸调节成pH1.5左右强酸，继续搅拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取；有机层用300ml饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得重要中间体二：N-BOC丙烯酸(11)约11.2g，直接用于下一步反应，核磁鉴定结果为1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.71-6.91(m,1H),5.81(d,1H),4.26-4.38(m,1H),4.16(q,2H),3.40(brm,2H),1.95-2.10(m,1H),1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)-3-((S)-吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺的合成：
第八步：
将12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入异丙醇200ml和4-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯胺12.8g，加热回流12-24h，降温过滤，异丙醇洗，干燥箱中干燥得产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)约13g；质谱鉴定结果为MS(m/z)468.9；
第九步：
将13g的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)及无水乙醇200ml，冰醋酸35ml，铁粉约12g加入到100ml的三口瓶中，先升温到60℃反应1h，然后升温至回流反应4h，降温到30℃以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，分液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取，1L饱和食盐水洗，饱和NaHCO3溶液300ml洗，浓缩得到产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺约12.5g(7)；质谱鉴定结果为MS(m/z)439.0；
第十步：
取4.7g的重要中间体二：N-BOC丙烯酸(11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降温，0℃下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌20min后，自然升温至室温反应1h，油浴50℃，反应2h，加入化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺(7)3g，回流反应13小时，撤油浴，自然升温至室温，抽滤，滤液分别用水，5％氢氧化钠水溶液，1N的盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，后即得产品化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(12)；质谱验证结果为MS(m/z)662.1,核磁鉴定结果1HNMR(400MHzDMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.58(s,1H),8.88(s,1H),8.53(s,1H),8.01(s,1H),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),6.72-6.78(m,1H),6.39-6.43(d,1H),4.11-4.41(m,5H),3.17(s,4H),2.08(s,1H),1.75-1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
第十一步：
上步所得化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(12)溶解于二氯甲烷溶液中，在20-50％CF3COOH条件下，常温搅拌反应2小时，TLC跟踪反应，原料点消失后，浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，无水MgSO4干燥，过滤浓缩得到最终产物：(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；质谱鉴定结果为MS(m/z)561.9，核磁结果为1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.53(s,1H),8.91(s,1H),8.52(s,1H),8.13-8.15(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.26(s,1H),6.67-6.69(m,2H),4.26-4.31(m,2H),4.09-4.10(m,1H),3.15-3.17(m,2H),3.04-3.08(m,1H),2.82-2.87(m,1H),2.77-2.79(m,1H),1.74-1.76(m,1H),1.47(m,3H),1.14(s,1H)。
具体实施例二：
一、重要中间体4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
第一步：
将20g的2-氨基-4-氟苯甲酸(1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在130℃下保温反应20h，冷却至室温25℃，抽滤，用50ml有机试剂乙醇淋洗，再用100ml石油醚洗，干燥箱中干燥即得产品7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮约16g(2)；质谱鉴定MS(m/z):164.5，核磁结果为1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.16(m,2H),7.37-7.73(m,2H)ppm；
第二步：
将16g的7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml，降温到0℃，剧烈搅拌30min以上，滴加20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸的混和物，加毕后在室温下搅拌1.5h，升温到110℃再搅拌2h，反应完毕，缓慢倒入3000ml冰水中，反应体系变浑浊，如无浑浊现象，再进一步加入500ml的冰水，搅拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml无水乙醇洗，干燥后即得产品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮约15.5g(3)；质谱鉴定MS(m/z):209.5，核磁鉴定结果为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08-13.28(b,1H),8.70-8.74(d,1H),8.30(s,1H),7.75-7.78(d,1H)ppm；
第三步：
将5.3g金属钠及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金属钠完全溶解后，加入15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(3)加热至回流后，反应2.5-4h，冷却至室温，抽滤得到滤饼，将滤饼用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得产品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮约11.3g(4)；质谱鉴定结果为MS(m/z):235；
第四步：
将11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(4)和氯化亚砜88ml、三氯氧磷17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，搅拌下回流反应3h，冷却到室温，旋转蒸发仪减压浓缩，再用甲苯200ml溶解，继续浓缩，反复三次，干燥箱中干燥得重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉11g(5)；MS(m/z):253，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.6(s,1H),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
二、重要中间体N-BOC丙烯酸的合成：
第五步：
500ml四口烧瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮气保护)，干冰/乙醇(混合)降温，滴加二甲亚砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，计时30min；滴加16g的N–BOC-脯氨醇(8)/100ml二氯甲烷溶液，计时1h，TLC(薄层层析)跟踪反应进程，所用流动相为正己烷：乙酸乙酯＝1：1，滴加三乙胺56ml，计时30min；撤去干冰/乙醇浴；内温升至0℃后，冰水浴，30min，加水100ml，将反应混合液转入2L烧杯，补加600ml二氯甲烷和200ml水，静置分层，下层用500ml 1N盐酸，500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml饱和食盐水按顺序洗涤2次；无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：(S)-叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯(9)约16.6g，直接用于下一步反应；
第六步：
500ml四口烧瓶中依次加入四氢呋喃200ml和氢化钠10.0g，氮气保护，冰水浴降温，6℃下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氢呋喃，计时1h，滴加上步化合物：(S)-叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯(9)16.6g/100ml的四氢呋喃，约1h滴加完毕，计时1h，撤冰水浴，滴加饱和食盐水100ml猝灭反应；将反应液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml饱和食盐水；分层，有机层再用500ml 1N盐酸和500ml饱和食盐水洗涤；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：(S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(10)25.0g，直接用于下一步反应；核磁鉴定结果为1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.92-6.76(m,1H),5.82(d,1H),4.56-4.32(m,1H),4.25-4.12(m,2H),3.48-3.27(m,2H),2.20-1.98(m,1H),1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
第七步：
500ml四口烧瓶中依次加入上步化合物：(S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(10)25.0g、无水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28℃室温搅拌15-20小时，浓缩至干，向残留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分层，有机层用水100ml萃取；合并水层，冰水浴下用1N盐酸调节成pH1.5左右强酸，继续搅拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取；有机层用300ml饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得重要中间体二：N-BOC丙烯酸(11)约11.2g，直接用于下一步反应，核磁鉴定结果为1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.71-6.91(m,1H),5.81(d,1H),4.26-4.38(m,1H),4.16(q,2H),3.40(brm,2H),1.95-2.10(m,1H),1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)-3-((S)-吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺的合成：
第八步：
将12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入异丙醇200ml和4-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯胺12.8g，加热回流12-24h，降温过滤，异丙醇洗，干燥箱中干燥得产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)约13g；质谱鉴定结果为MS(m/z)468.9；
第九步：
将13g的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)及无水乙醇200ml，冰醋酸35ml，铁粉约12g加入到100ml的三口瓶中，先升温到60℃反应1h，然后升温至回流反应4h，降温到30℃以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，分液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取，1L饱和食盐水洗，饱和NaHCO3溶液300ml洗，浓缩得到产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺约12.5g(7)；质谱鉴定结果为MS(m/z)439.0；
第十步：
取4.7g的重要中间体二：N-BOC丙烯酸(11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降温，0℃下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌20min后，自然升温至室温反应1h，油浴50℃，反应2h，加入化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺(7)3g，回流反应13小时，撤油浴，自然升温至室温，抽滤，滤液分别用水，5％氢氧化钠水溶液，1N的盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，后即得产品化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(12)；质谱验证结果为MS(m/z)662.1,核磁鉴定结果1HNMR(400MHzDMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.58(s,1H),8.88(s,1H),8.53(s,1H),8.01(s,1H),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),6.72-6.78(m,1H),6.39-6.43(d,1H),4.11-4.41(m,5H),3.17(s,4H),2.08(s,1H),1.75-1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
第十一步：
上步所得化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(12)溶解于二氯甲烷溶液中，在20-50％CF3COOH条件下，常温搅拌反应2小时，TLC跟踪反应，原料点消失后，浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，无水MgSO4干燥，过滤浓缩得到最终产物：(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；质谱鉴定结果为MS(m/z)561.9，核磁结果为1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.53(s,1H),8.91(s,1H),8.52(s,1H),8.13-8.15(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.26(s,1H),6.67-6.69(m,2H),4.26-4.31(m,2H),4.09-4.10(m,1H),3.15-3.17(m,2H),3.04-3.08(m,1H),2.82-2.87(m,1H),2.77-2.79(m,1H),1.74-1.76(m,1H),1.47(m,3H),1.14(s,1H)。
具体实施方式三：
一、重要中间体4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
第一步：
将20g的2-氨基-4-氟苯甲酸(1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在140℃下保温反应20h，冷却至室温25℃，抽滤，用50ml有机试剂甲苯淋洗，再用100ml石油醚洗，干燥箱中干燥即得产品7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮约16g(2)；质谱鉴定MS(m/z):164.5，核磁结果为1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.16(m,2H),7.37-7.73(m,2H)ppm；
第二步：
将16g的7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml，降温到0℃，剧烈搅拌30min以上，滴加20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸的混和物，加毕后在室温下搅拌2.5h，升温到110℃再搅拌2h，反应完毕，缓慢倒入3000ml冰水中，反应体系变浑浊，如无浑浊现象，再进一步加入500ml的冰水，搅拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml无水乙醇洗，干燥后即得产品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮约15.5g(3)；质谱鉴定MS(m/z):209.5，核磁鉴定结果为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08-13.28(b,1H),8.70-8.74(d,1H),8.30(s,1H),7.75-7.78(d,1H)ppm；
第三步：
将5.3g金属镁及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金属镁完全溶解后，加入15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(3)加热至回流后，反应2.5-4h，冷却至室温，抽滤得到滤饼，将滤饼用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得产品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮约11.3g(4)；质谱鉴定结果为MS(m/z):235；
第四步：
将11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(4)和氯化亚砜88ml、三氯氧磷17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，搅拌下回流反应3h，冷却到室温，旋转蒸发仪减压浓缩，再用甲苯200ml溶解，继续浓缩，反复三次，干燥箱中干燥得重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉11g(5)；MS(m/z):253，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.6(s,1H),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
二、重要中间体N-BOC丙烯酸的合成：
第五步：
500ml四口烧瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮气保护)，干冰/乙醇(混合)降温，滴加二甲亚砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，计时30min；滴加16g的N–BOC-脯氨醇(8)/100ml二氯甲烷溶液，计时1h，TLC(薄层层析)跟踪反应进程，所用流动相为正己烷：乙酸乙酯＝1：1，滴加三乙胺56ml，计时30min；撤去干冰/乙醇浴；内温升至0℃后，冰水浴，30min，加水100ml，将反应混合液转入2L烧杯，补加600ml二氯甲烷和200ml水，静置分层，下层用500ml 1N盐酸，500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml饱和食盐水按顺序洗涤2次；无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：(S)-叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯(9)约16.6g，直接用于下一步反应；
第六步：
500ml四口烧瓶中依次加入四氢呋喃200ml和氢化钠10.0g，氮气保护，冰水浴降温，6℃下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氢呋喃，计时1h，滴加上步化合物：(S)-叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯(9)16.6g/100ml的四氢呋喃，约1h滴加完毕，计时1h，撤冰水浴，滴加饱和食盐水100ml猝灭反应；将反应液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml饱和食盐水；分层，有机层再用500ml 1N盐酸和500ml饱和食盐水洗涤；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：(S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(10)25.0g，直接用于下一步反应；核磁鉴定结果为1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.92-6.76(m,1H),5.82(d,1H),4.56-4.32(m,1H),4.25-4.12(m,2H),3.48-3.27(m,2H),2.20-1.98(m,1H),1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
第七步：
500ml四口烧瓶中依次加入上步化合物：(S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(10)25.0g、无水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28℃室温搅拌15-20小时，浓缩至干，向残留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分层，有机层用水100ml萃取；合并水层，冰水浴下用1N盐酸调节成pH1.5左右强酸，继续搅拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取；有机层用300ml饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得重要中间体二：N-BOC丙烯酸(11)约11.2g，直接用于下一步反应，核磁鉴定结果为1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.71-6.91(m,1H),5.81(d,1H),4.26-4.38(m,1H),4.16(q,2H),3.40(brm,2H),1.95-2.10(m,1H),1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)-3-((S)-吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺的合成：
第八步：
将12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入异丙醇200ml和4-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯胺12.8g，加热回流12-24h，降温过滤，异丙醇洗，干燥箱中干燥得产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)约13g；质谱鉴定结果为MS(m/z)468.9；
第九步：
将13g的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)及无水乙醇200ml，冰醋酸35ml，铁粉约12g加入到100ml的三口瓶中，先升温到60℃反应1h，然后升温至回流反应4h，降温到30℃以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，分液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取，1L饱和食盐水洗，饱和NaHCO3溶液300ml洗，浓缩得到产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺约12.5g(7)；质谱鉴定结果为MS(m/z)439.0；
第十步：
取4.7g的重要中间体二：N-BOC丙烯酸(11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降温，0℃下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌20min后，自然升温至室温反应1h，油浴50℃，反应2h，加入化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺(7)3g，回流反应13小时，撤油浴，自然升温至室温，抽滤，滤液分别用水，5％氢氧化钠水溶液，1N的盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，后即得产品化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(12)；质谱验证结果为MS(m/z)662.1,核磁鉴定结果1HNMR(400MHzDMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.58(s,1H),8.88(s,1H),8.53(s,1H),8.01(s,1H),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),6.72-6.78(m,1H),6.39-6.43(d,1H),4.11-4.41(m,5H),3.17(s,4H),2.08(s,1H),1.75-1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
第十一步：
上步所得化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(12)溶解于二氯甲烷溶液中，在20-50％CF3COOH条件下，常温搅拌反应2小时，TLC跟踪反应，原料点消失后，浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，无水MgSO4干燥，过滤浓缩得到最终产物：(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；质谱鉴定结果为MS(m/z)561.9，核磁结果为1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.53(s,1H),8.91(s,1H),8.52(s,1H),8.13-8.15(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.26(s,1H),6.67-6.69(m,2H),4.26-4.31(m,2H),4.09-4.10(m,1H),3.15-3.17(m,2H),3.04-3.08(m,1H),2.82-2.87(m,1H),2.77-2.79(m,1H),1.74-1.76(m,1H),1.47(m,3H),1.14(s,1H)。
具体实施方式四：
一、重要中间体4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉合成：
第一步：
将20g的2-氨基-4-氟苯甲酸(1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在150℃下保温反应20h，冷却至室温25℃，抽滤，用50ml有机试剂异丙醇淋洗，再用100ml石油醚洗，干燥箱中干燥即得产品7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮约16g(2)；质谱鉴定MS(m/z):164.5，核磁结果为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.16(m,2H),7.37-7.73(m,2H)ppm；
第二步：
将16g的7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml，降温到0℃，剧烈搅拌30min以上，滴加20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸的混和物，加毕后在室温下搅拌4h，升温到110℃再搅拌2h，反应完毕，缓慢倒入3000ml冰水中，反应体系变浑浊，如无浑浊现象，再进一步加入500ml的冰水，搅拌30min后，用1500ml冰水洗，100ml无水乙醇洗，干燥后即得产品7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮约15.5g(3)；质谱鉴定MS(m/z):209.5，核磁鉴定结果为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08-13.28(b,1H),8.70-8.74(d,1H),8.30(s,1H),7.75-7.78(d,1H)ppm；
第三步：
将5.3g金属铁及200ml乙醇加入到100ml的三口瓶中，待金属铁完全溶解后，加入15.5g的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(3)加热至回流后，反应2.5-4h，冷却至室温，抽滤得到滤饼，将滤饼用400ml乙醇洗，干燥箱中干燥得产品7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮约11.3g(4)；质谱鉴定结果为MS(m/z):235；
第四步：
将11.3g的7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(4)和氯化亚砜88ml、三氯氧磷17ml、二甲基甲酰胺2ml共同加入到100ml的三口瓶中，搅拌下回流反应3h，冷却到室温，旋转蒸发仪减压浓缩，再用甲苯200ml溶解，继续浓缩，反复三次，干燥箱中干燥得重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉11g(5)；MS(m/z):253，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.6(s,1H),4.30-4.40(d,2H),1.50-1.6(m,3H)ppm；
二、重要中间体N-BOC丙烯酸的合成：
第五步：
500ml四口烧瓶中依次加入200ml二氯甲烷和16ml草酰氯(氮气保护)，干冰/乙醇(混合)降温，滴加二甲亚砜26ml/50ml二氯甲烷混合溶液，计时30min；滴加16g的N–BOC-脯氨醇(8)/100ml二氯甲烷溶液，计时1h，TLC(薄层层析)跟踪反应进程，所用流动相为正己烷：乙酸乙酯＝1：1，滴加三乙胺56ml，计时30min；撤去干冰/乙醇浴；内温升至0℃后，冰水浴，30min，加水100ml，将反应混合液转入2L烧杯，补加600ml二氯甲烷和200ml水，静置分层，下层用500ml 1N盐酸，500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml饱和食盐水按顺序洗涤2次；无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：(S)-叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯(9)约16.6g，直接用于下一步反应；
第六步：
500ml四口烧瓶中依次加入四氢呋喃200ml和氢化钠10.0g，氮气保护，冰水浴降温，6℃下滴加21.5g膦酰基乙酸三乙酯/50ml四氢呋喃，计时1h，滴加上步化合物：(S)-叔丁基-2-甲酸基吡咯烷-1-羧酸酯(9)16.6g/100ml的四氢呋喃，约1h滴加完毕，计时1h，撤冰水浴，滴加饱和食盐水100ml猝灭反应；将反应液倒入600ml乙酸乙酯中，加500ml饱和食盐水；分层，有机层再用500ml 1N盐酸和500ml饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得残留化合物：(S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(10)25.0g，直接用于下一步反应；核磁鉴定结果为1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.92-6.76(m,1H),5.82(d,1H),4.56-4.32(m,1H),4.25-4.12(m,2H),3.48-3.27(m,2H),2.20-1.98(m,1H),1.91-1.72(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)ppm；
第七步：
500ml四口烧瓶中依次加入上步化合物：(S)-叔丁基-2-((E)-2-(乙酯基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(10)25.0g、无水乙醇200ml、10g LiOH和125ml的水，28℃室温搅拌15-20小时，浓缩至干，向残留加水300ml和乙酸乙酯300ml，分层，有机层用水100ml萃取；合并水层，冰水浴下用1N盐酸调节成pH1.5左右强酸，继续搅拌15min左右，用300ml乙酸乙酯萃取；有机层用300ml饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得重要中间体二：N-BOC丙烯酸(11)约11.2g，直接用于下一步反应，核磁鉴定结果为1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.71-6.91(m,1H),5.81(d,1H),4.26-4.38(m,1H),4.16(q,2H),3.40(brm,2H),1.95-2.10(m,1H),1.70-1.90(m,3H),1.4(s,9H)and 1.25(t,3H)ppm；
三、化合物(E)-N-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉基-6-基)-3-((S)-吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺的合成：
第八步：
将12.8g的4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉(5)投入到100ml的三口瓶中，加入异丙醇200ml和4-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯胺12.8g，加热回流12-24h，降温过滤，异丙醇洗，干燥箱中干燥得产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)约13g；质谱鉴定结果为MS(m/z)468.9；
第九步：
将13g的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基-6硝基喹唑啉-4-胺(6)及无水乙醇200ml，冰醋酸35ml，铁粉约12g加入到100ml的三口瓶中，先升温到60℃反应1h，然后升温至回流反应4h，降温到30℃以下，加入1000ml水及500ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，分液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取，1L饱和食盐水洗，饱和NaHCO3溶液300ml洗，浓缩得到产品N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺约12.5g(7)；质谱鉴定结果为MS(m/z)439.0；
第十步：
取4.7g的重要中间体二：N-BOC丙烯酸(11)用60ml三氯甲烷溶解后加入100ml的三口瓶中，滴加催化量的DMF，10ml的三乙胺，冰水浴降温，0℃下滴加40ml草酰氯的三氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌20min后，自然升温至室温反应1h，油浴50℃，反应2h，加入化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺(7)3g，回流反应13小时，撤油浴，自然升温至室温，抽滤，滤液分别用水，5％氢氧化钠水溶液，1N的盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，后即得产品化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(12)；质谱验证结果为MS(m/z)662.1,核磁鉴定结果1HNMR(400MHzDMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.58(s,1H),8.88(s,1H),8.53(s,1H),8.01(s,1H),7.87-7.89(d,1H),7.37-7.38(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),6.72-6.78(m,1H),6.39-6.43(d,1H),4.11-4.41(m,5H),3.17(s,4H),2.08(s,1H),1.75-1.83(m,3H),1.23-1.46(m,9H)ppm；
第十一步：
上步所得化合物(S)-叔丁基2-((E)-2-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(12)溶解于二氯甲烷溶液中，在20-50％CF3COOH条件下，常温搅拌反应2小时，TLC跟踪反应，原料点消失后，浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，无水MgSO4干燥，过滤浓缩得到最终产物：(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；质谱鉴定结果为MS(m/z)561.9，核磁结果为1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.53(s,1H),8.91(s,1H),8.52(s,1H),8.13-8.15(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.26(s,1H),6.67-6.69(m,2H),4.26-4.31(m,2H),4.09-4.10(m,1H),3.15-3.17(m,2H),3.04-3.08(m,1H),2.82-2.87(m,1H),2.77-2.79(m,1H),1.74-1.76(m,1H),1.47(m,3H),1.14(s,1H)。
Claims (3)
1.一种喹唑啉类化合物的合成方法，所述的喹唑啉类化合物是指具有通式I所示结构的化合物，
其特征是包括以下步骤：
步骤(1)、将2-氨基-4-氟苯甲酸原料在有机试剂及酸性添加剂的作用下经过一系列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉；
所述的有机试剂独立且任意的选自正已烷、甲酰胺、氯化亚砜、乙醇、石油醚、甲苯、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或相溶的几种，所述的酸性添加剂独立且任意地选自浓硫酸、发烟硝酸、盐酸中的一种或相溶的几种；
步骤(2)、将步骤(1)中所得的化合物4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺在有机溶剂的作用下发生缩合反应，随后经缩合反应后所得产物在还原剂的作用下发生还原反应，生成一种新的化合物：N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺，其中所述的有机溶剂独立且任意选自无水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二甲亚砜、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或相溶的几种，所述的还原剂独立且任意选自活泼的金属单质如钠、镁、铝、铁中的一种；
步骤(3)、将N-BOC-脯氨醇原料在有机溶剂及无机试剂的作用下发生氧化反应、缩合反应及水解反应，生成重要中间体二：N-BOC-丙烯酸，所述的有机溶剂独立且任意地选自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、膦酰基乙酸三乙酯中的一种或相溶的几种，所述的无机试剂包括盐酸、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸镁、氢氧化锂中的一种或相溶的几种；
步骤(4)、将步骤(2)和(3)中所得的化合物N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺和N-BOC-丙烯酸再次在有机试剂作用下，经过缩合反应并脱除保护生成最终产物：(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺，其中，所述有机试剂独立且任意选自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、三氟乙酸中的一种或相溶的几种。
2.根据权利要求1所述的一种喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，权利要求1中所述步骤(1)、(2)和(4)中反应体系为回流反应体系。
3.根据权利要求1中所述的一种喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，权利要求1中所述步骤(3)需要在低温及氮气保护条件下反应。
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