CN105999431A - 神经外科术后防粘连膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医疗用品技术领域，更具体地，涉及神经外科术后防粘连膜、其制备方法及在神经外科术后防止粘连的用途。本发明提供了一种神经外科术后防粘连膜，其原料包含：5‑20重量份聚乳酸，0.1‑2重量份医用增塑剂，0.2‑10重量份明胶，和100重量份1％‑5％乙酸水溶液。本发明还提供了制备神经外科术后防粘连膜的方法以及神经外科术后防粘连膜的用途。本发明的防粘连膜比目前市面出售的防粘连膜产品具有更好的防止神经外科术后粘连的效果，此外还能促进受损神经的再生。

Description

神经外科术后防粘连膜及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗用品技术领域，更具体地，涉及神经外科术后防粘连膜、其制备方法及在神经外科术后防止粘连的用途。

背景技术

粘连是结缔组织纤维与相邻的组织或器官结合在一起而形成的异常结构，其大小可以从一片纤维的薄膜到稠密的血管疤痕。术后粘连是手术常见并发症之一。根据报道，50-100％的腹腔和盆腔手术均会导致不同程度的粘连。手术后组织粘连带来的后遗症是手术部位持续疼痛，失去部分功能。

神经外科手术主要针对外伤导致的脑部、脊髓等神经系统的疾病。神经外科手术后的粘连除了涉及一般外科手术的粘连问题外还存在粘连组织或器官影响神经系统的问题。例如，手术治疗腰推间盘突出症是常见的治疗方法，其中一部分经手术达到治愈目的。然而仍有10％～21％的病人存在小腿外侧及足背部麻木不适感，神经根周围组织粘连受压是其主要原因。

此外，神经外科手术后，即使新鲜清洁的周围神经断裂伤，以及采用先进的显微外科技术进行修改，通常也不可能获得完全再生，功能也往往不能完全恢复。例如，应当显微缝合技术修复周围神经损伤是临床上主要的方法，但是单纯缝合后由于炎症反应等造成局部瘢痕组织增生粘连直接影响了神经修改的效果。显微缝合后神经缝合口出瘢痕组织的增生和局部与周围组织的粘连不仅影响局部的微循环，而且瘢痕早期可阻碍再生轴突向远端延伸，晚期又可能牵拉压迫神经吻合口，造成神经显微排列结构紊乱，妨碍神经功能的恢复。

虽然目前有一些关于防粘连膜的报道，但是关于这些防粘连膜对神经外科术后防粘连膜的效果鲜有报告。中国专利申请CN 104258472A报告了神经外科术后防粘连膜的制备方法，该方法泛泛介绍了神经外科术后防粘连膜的制备方法。中国专利申请CN105396180A报告了一种生物可降解增塑剂、医用防粘连膜及其制备方法，但是此类医用防粘连膜被广泛用于防止粘连，其中没有提到这种防粘连膜用于神经外科术后防粘连的效果。

因此，本领域中需要具有良好效果的防止神经外科术后粘连的防粘连膜。

发明内容

目前，市面上存在大量用于防止术后粘连的防粘连膜，但是鲜有防止神经外科术后粘连的防粘连膜的产品。针对该问题，本发明提供了一种神经外科术后防粘连膜，其比目前市面出售的产品具有更好的防止神经外科术后粘连的效果，此外还能促进受损神经的再生。

在一个方面中，本发明提供了一种神经外科术后防粘连膜，其原料包含：

可选地，聚乳酸为5、6、7、8、9或10重量份。在一个实施方案中，聚乳酸为DL乳酸-聚乙二醇、DL-乳酸-乙醇酸、L乳酸-乙醇酸的共聚物。

可选地，医用增塑剂为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、1.5、1.6、1.7、或2重量份。在一个实施方案中，医用增塑剂是聚乙二醇400、聚乙二醇12000、聚乙二醇6000和聚乙二醇2000。

可选地，明胶为0.2、0.4、0.6、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一个实施方案中，明胶为药用明胶。

在另一个方面中，本发明提供了用于制备神经外科术后防粘连膜的方法，其包括：

(1).将下列材料溶解于100重量份的1％-5％乙酸水溶液中，制成高分子混合物：

聚乳酸 5-10重量份

医用增塑剂 0.1-2重量份，和

明胶 0.2-1重量份；

(2)将所述高分子混合物进行静电纺丝，得到静电纺丝薄膜；

其中所述静电纺丝电压10-20千伏，接受距离10-12cm；

(3)将所述静电纺丝薄膜进行干燥，得到所述神经外科术后防粘连膜。

在上述方法中，可选地，聚乳酸为5、6、7、8、9或10重量份。在一个实施方案中，聚乳酸为DL乳酸-聚乙二醇、DL-乳酸-乙醇酸、L乳酸-乙醇酸的共聚物。

在上述方法中，可选地，医用增塑剂为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、1.5、1.6、1.7、或2重量份。在一个实施方案中，医用增塑剂是聚乙二醇400、聚乙二醇12000、聚乙二醇6000和聚乙二醇2000。

在上述方法中，可选地，明胶为0.2、0.4、0.6、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一个实施方案中，明胶为药用明胶。

令人惊讶地，发明人发现了相比于目前市售的产品，本发明在防粘连以及促进神经修复上显著更好，提供了一种更好的神经外科术后防粘连膜产品。

具体实施方式

如无相反说明，本发明使用的术语与本领域技术人员的通常理解具有相同的意义。

聚乳酸是一种新型的生物降解材料，使用可再生的植物资源(如玉米)所提出的淀粉原料制成。淀粉原料经由糖化得到葡萄糖，再由葡萄糖及一定的菌种发酵制成高纯度的乳酸，再通过化学合成方法合成一定分子量的聚乳酸。其具有良好的生物可降解性，使用后能被自然界中微生物完全降解，最终生成二氧化碳和水。在一个实施方案中，聚乳酸为DL乳酸-聚乙二醇、DL-乳酸-乙醇酸、L乳酸-乙醇酸的共聚物。

增塑剂，一般也称塑化剂。增塑剂是工业上被广泛使用的高分子材料助剂，在塑料加工中添加这种物质，可以使其柔韧性增强，容易加工，可合法用于工业用途。可选地，医用增塑剂为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、1.5、1.6、1.7、2、3或重量份4。在一个实施方案中，医用增塑剂是聚乙二醇400、聚乙二醇12000、聚乙二醇6000和聚乙二醇2000。

明胶，没有固定的结构和相对分子量，由动物皮肤、骨、肌膜、肌魅等结缔组织中的胶原部分降解而成为白色或淡黄色、半透明、微带光泽的薄片或粉粒。在一个实施方案中，明胶为0.2、0.4、0.6、1、2、3、4、5、6、7、8、9、和10。在一个实施方案中，明胶为药用明胶。

静电纺丝是一种特殊的纤维制造工艺，聚合物溶液或熔体在强电场中进行喷射纺丝。在电场作用下，针头处的液滴会由球形变为圆锥形(即“泰勒锥”)，并从圆锥尖端延展得到纤维细丝。这种方式可以生产出纳米级直径的聚合物细丝。静电纺丝就是高分子流体静电雾化的特殊形式，此时雾化分裂出的物质不是微小液滴，而是聚合物微小射流，可以运行相当长的距离，最终固化成纤维。

神经外科是外科学中的一个分支，是在外科学以手术为主要治疗手段的基础上，应用独特的神经外科学研究方法，研究人体神经系统，如脑、脊髓和周围神经系统，以及与之相关的附属机构，如颅骨、头皮、脑血管脑膜等结构的损伤、炎症、肿瘤、畸形和某些遗传代谢障碍或功能紊乱疾病，如：癫痫、帕金森病、神经痛等疾病的病因及发病机制，并探索新的诊断、治疗、预防技术的一门高、精、尖学科。

聚乙二醇(化学式：HO(CH₂CH₂O)_nH)为环氧乙烷水解产物的聚合物，依相对分子质量不同而性质不同，从无色无臭黏稠液体至蜡状固体。分子量200～600者常温下是液体，分子量在600以上者就逐渐变为半固体状，随着平均分子量的不同，性质也有差异。从无色无臭粘稠液体至蜡状固体。随着分子量的增大，其吸湿能力相应降低。本品溶于水、乙醇和许多其它有机溶剂。蒸气压低，对热、酸、碱稳定。与许多化学品不起作用。有良好的吸湿性、润滑性、粘结性。无毒，无刺激。

下文通过实施例来例示本发明。本领域技术人员应当理解，这些仅仅是例示性的，而非限制本发明。本发明的范围以所附权利要求书限定。

实施例

实施例1：神经外科术后防粘连膜制备

1.将下列材料溶解于100重量份的2％乙酸水溶液中，制成高分子混合物：

8重量份聚DL乳酸-聚乙二醇共聚物；

2重量份聚乙二醇400，和

1重量份药用明胶。

上述产品均为商业购买。聚DL乳酸-聚乙二醇购自上海丽昂化学有限公司(其中聚乙二醇为聚乙二醇10000)，聚乙二醇400购自上海康亮化工有限公司；药用明胶购自石家庄金达明胶有限公司。本领域技术人员应当理解上述材料仅仅是例示性的。

2.磁力搅拌12小时以获得均匀的溶液体系；

3.将溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内，调节注射器针尖与静止接地板针尖的距离为11m；纺丝的环境温度为25℃；开启高压电源以及给料注射器泵，调节电压到15千伏，溶液给料速度1.5mm/min，静电纺丝薄膜的厚度为0.3-0.42mm.

4.将静电纺丝薄膜置于真空烘箱中蒸发60℃，直至干燥，得到防粘连膜。

实施例2：比较神经外科术后防粘连膜与商业防粘连膜的防粘连和促神经再生作用

本实验设计了用实施例1的神经外科术后防粘连膜的实验研究，观察对防止周围神经损伤修复后粘连和促进神经再生的作用。

材料和方法：

选用成年健康SD大鼠40只，体重200～250g，雌雄不限，实验动物随机分成三组，每组10只。分组：在缝合后局部包绕神经外科术后防粘连膜神经外科术后防粘连膜(A组)和商业购买的防粘连膜(弘健医用膜，广州市弘健生物医用制品科技有限公司)(B组)；以及在缝合后不作特殊处理(C组)。实验动物由复旦大学医学院动物部提供。

模型制备

1％戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉。俯卧位固定，由股后外侧肌间进入，拉开肌肉，显露大鼠双侧坐骨神经。在距离坐骨神经出口1cm处，用双面刀片切断坐骨神经，造成坐骨神经损伤模型。

手术均在放大10倍的手术显微镜下，以神经表面血管为解剖标记，采用外膜缝合法，用9-0尼龙线缝合4-6针，尽可能保证对合，打结松紧度一致。

A和B组在缝合后局部包饶两种防粘连膜，该膜的两端用9-0尼龙线缝合成管状，长度1cm左右。该膜的近、远端各与近、远端神经外膜缝合一针固定。C组不做特殊处理。手术结束后，生理盐水局部冲洗，局部涂抹普鲁卡因青霉素粉末，逐层缝合肌肉、皮肤。小鼠自由活动，按组分笼饲养。

观察指标

大体观察：术后观察大鼠双下肢有无肿胀及程度，尤其是足趾、足底有无溃疡及愈合情况，行走有无跛行等。手术后2、4、12、24周各取一只大鼠，肉眼观察神经缝合口局部与周围粘连情况以及吸收情况。

组织学检查：分别于手术后2、4、12、24周各组取一只大鼠，以神经缝合口远、近端各1cm左右神经端为标本，神经取材后放入用1％甲醛液固定，标本经脱水后，石蜡包埋，经神经吻合口远、近端各5mm左右做纵切面切片，经HE染色法染色，镜下观察局部瘢痕组织增生情况，再生神经通过缝合口的情况。

电生理检查：术后12周，各取6只小鼠，用Dantec-Neuromatic2000型肌电仪进行电生理检查，测定大鼠两侧坐骨神经诱发电位的波幅和潜伏期。具体而言，麻醉后暴露两侧坐骨神经，将刺激电极在距离神经吻合口1cm处挑起坐骨神经，记录电极垂直插入股四头肌，用超强电流100mA，波宽0.2ms的方波脉冲刺激坐骨神经，记录坐骨神经的潜伏期及诱发电位的波幅。整个过程在室温进行，检查中用生理盐水滴入保持肌肉，神经处于湿润状态。

结果：

1、大体观察结果：

三组大鼠手术后2周内双下肢都出现不同程度肿胀，2周后逐渐减轻。无一例发生感染。

术后2周：A组可见局部防粘连膜尚完整，与周围组织无明显粘连；B组略有粘连，C组可见神经吻合口与周围组织轻度粘连；就神经活动效果而言：A组>B组>C组。

术后4周：A组和B组的防粘连膜开始降解吸收，A组局部无瘢痕和粘连，B组局部无明显瘢痕和粘连，C组可见瘢痕增生，粘连加重。C组可见神经吻合口与周围组织轻度粘连；就神经活动效果而言：A组>B组>C组。

术后12周：A组和B组的防粘连膜大部分降解，A组局部无瘢痕和粘连，B组局部无明显瘢痕和粘连，C组可见瘢痕增生，粘连加重。C组可见神经吻合口与周围组织粘连；就神经活动效果而言：A组>B组>C组。

术后24周：A组和B组的防粘连膜大部分降解，A组局部无瘢痕和粘连，B组局部略有粘连，C组可见神经吻合口与周围组织粘连严重；就神经活动效果而言：A组>B组>C组。

通过大体观察可知，本发明的防粘连膜的效果明显好于市售产品。

2、组织学结果：

术后2周：三组物明显结缔组织增生，炎症细胞聚集较多，神经纤维水肿明显，少量轴突长入，较细，呈散在分布。A和B组轴突数目稍多。

术后4周：A组和B组神经缝合处结缔组织增生不明显。相比于B组，A组的缝合处的再生神经纤维粗大，轴突数目较多，大部分神经纤维排列结构更整齐，炎症细胞聚集更少，神经纤维水肿明显更少。C组缝合口的再生纤维较细，轴突数目少，炎症细胞聚集，有水肿。

术后12周：A组和B组神经缝合处结缔组织增生不明显，再生神经纤维较前纤细。相比于B组，A组的缝合处的分布更均匀，密度更大。对照组，结缔组织增生明显，通过缝合口的再生纤维增粗，轴突数目增多，但是神经纤维排列不同程度扭曲。

术后24周：与B组相比，A组神经缝合处结缔组织增生更不明显。对照组，结缔组织增生严重。

通过组织学可知，本发明的防粘连膜的效果明显好于市售产品。

3、电生理检查结果：

术后12周，A组(实施例1制备的防粘连膜)比B组(商购的防粘连膜)诱发电位的波幅更高；潜伏期有所下降。且A组和B组诱导的电位的波幅高于C组，潜伏期低于C组，差异有显著性意义(p<0.05)。具体参见表1。

表1术后12周不同实验组的波幅和潜伏期

检测指标	诱发电位波幅(μv)	潜伏期(ms)
			A组	25.1±2.2*	1.57±0.45*
B组	17.5±3.5*	1.7±0.65*
			C组	8.7±1.3	3.01±0.7

*p<0.05(与C组比较)。所有数据均采用spss14.0软件进行统计学分析，数据以均值±标准差表示，进行方差分析，p<0.05为差异有显著性意义。

实施例3不同神经外科术后防粘连膜制备

如实施例1制备不同神经外科术后防粘连膜，原料与实施例1相同，只是设立多个药用明胶重量份：0重量份、0.5重量份、1重量份、1.5重量份、5重量份、20重量份，分别制备产品1、产品2、产品3、产品4、产品5和产品6。

实施例4：比较各个神经外科术后防粘连膜防粘连和促神经再生作用

如实施例2那样进行防粘连膜防粘连和促神经再生作用实验，只是测试对象为实施例3制备的产品1、产品2、产品3、产品4、产品5和产品6。

1、大体观察结果：

对于4、12、24周测试时间点，产品3、产品2和产品4的效果明显好于产品1、产品5和产品6。产品3、产品2和产品4随着时间局部无瘢痕和粘连。产品1有轻度瘢痕和粘连，而产品5和6瘢痕和粘连的程度比产品1随时间比产品1越加严重，表明明胶的添加可能加重了粘连。

2、组织学结果：

对于4、12、24周测试时间点，产品3、产品2和产品4神经缝合处结缔组织增生不明显，缝合处的分布更均匀，密度更大。产品1、产品5和6随时间进展结缔组织增生明显，通过缝合口的再生纤维增粗，轴突数目增多，但是神经纤维排列不同程度扭曲，表明明胶的添加未能促进神经再生。

3、电生理检查结果：

电生理检查结果如表2：

表2术后12周不同实验组的波幅和潜伏期

*p<0.05(与对照组比较)。所有数据均采用spss14.0软件进行统计学分析，数据以均值±标准差表示，进行方差分析，p<0.05为差异有显著性意义。

以上所述仅是本发明较佳的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，本发明不仅限于此，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.神经外科术后防粘连膜，其原料包含：

2.权利要求1的神经外科术后防粘连膜，其中所述聚乳酸为5、6、7、8、9或10或更多重量份。

3.前述权利要求中任一项的神经外科术后防粘连膜，其中聚乳酸为DL乳酸-聚乙二醇、DL-乳酸-乙醇酸、L乳酸-乙醇酸的共聚物。

4.前述权利要求中任一项的神经外科术后防粘连膜，其中医用增塑剂为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、1.5、1.6、1.7、或2重量份，优选地医用增塑剂是聚乙二醇400、聚乙二醇12000、聚乙二醇6000和聚乙二醇2000。

5.前述权利要求中任一项的神经外科术后防粘连膜，其中明胶为0.2、0.4、0.6、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10重量份，优选地明胶为药用明胶。

6.用于制备神经外科术后防粘连膜的方法，其包括：

(1).将下列材料溶解于100重量份的1％-5％乙酸水溶液中，制成高分子混合物：

聚乳酸 5-10重量份

医用增塑剂 0.1-2重量份，和

明胶 0.2-1重量份；

(2)将所述高分子混合物进行静电纺丝，得到静电纺丝薄膜；

其中所述静电纺丝电压10-20千伏，接受距离10-12cm；

(3)将所述静电纺丝薄膜进行干燥，得到所述神经外科术后防粘连膜。

7.权利要求1的神经外科术后防粘连膜在制备用于防止神经外科术后粘连的试剂盒中的用途。