CN105986031A - 肿瘤易感62基因及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肿瘤易感62基因及其应用，所述肿瘤易感62基因包括PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET，通过检测这些基因可用于评估肿瘤易感性。

Description

肿瘤易感62基因及其应用
技术领域
本发明涉及肿瘤易感62基因及其应用，具体涉及检测62个肿瘤易感基因的检测剂在制备用于预测肿瘤易感性的检测系统中的应用，还涉及一种用于评估肿瘤易感性的检测系统，通过检测与亚洲人群肿瘤易感性相关的62个基因评估肿瘤易感性。
背景技术
肿瘤是全球影响人类健康的重要疾病。随着人口老龄化以及环境污染等危险因素的影响，肿瘤发病率还在呈上升趋势。
肿瘤易感基因是指胚系突变可以增加肿瘤发病风险的基因。在乳腺癌、消化道肿瘤等癌种中，部分病例具有家族聚集现象，且被证实其肿瘤发生与特定的易感基因相关。目前，有上百种易感基因被发现与家族性/遗传性肿瘤的发生相关。例如，BRCA1和BRCA2基因是遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的易感基因。CDH1基因是遗传性弥漫性胃癌的易感基因。MLH1、MSH2、MSH6和PMS2是Lynch综合征的易感基因。一方面，由于一种易感基因可以增加多种肿瘤的发病风险，而同一肿瘤也可以由多种易感基因的致病突变导致。单纯的一个基因突变位点或一个基因的全编码区序列检测已经不能有效解释肿瘤发生的多样性。另一方面，研究发现某些易感基因可以作为指导临床治疗、判断疗效的分子标志物。例如，BRCA1突变的乳腺癌使用铂类等化疗药物，相比于紫杉类等化疗药物疗效更佳(Byrski,T.et al.JClin Oncol 28,375-9(2010)；Arun,B.et al.J Clin Oncol 29,3739-46(2011))。研究还表明，针对BRCA1/2基因所参与的DNA修复通路缺陷的靶向药物，对BRCA1/2基因突变的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤有效(Kaufman,B.et al.J Clin Oncol(2014)；Tutt,A.etal.Lancet 376,235-44(2010))。因此对高危人群检测肿瘤易感基因，筛选确定易感个体，将有助于肿瘤的发病风险预测、早期诊断与预防、个体化治疗和靶向药物开发。
当一个个体的个人史或家族史提示某种单基因遗传性肿瘤的可能性时，现有的处理方式是进行该种特定基因的检测。目前基因检测的金标准是一代测序。以遗传性弥漫性胃癌为例，该种疾病主要是由CDH1基因的致病突变导致的。NCCN、美国胃肠病学会等针对遗传性弥漫性胃癌都出台相应的CDH1基因检测标准。
当多个基因的异常都可以导致某一遗传性肿瘤的发生，多基因检测将更加经济有效。例如，BRCA1和BRCA2虽然是家族性/遗传性乳腺癌主要的两个易感基因，但是PALB2、TP53、PTEN、STK11和CDH1等也证实是高度增加乳腺癌发病风险的易感基因。有资料显示与用一代测序单纯检测BRCA1/2两个基因相比，多基因检测可以发现40-50％更多的致病基因携带者。此外，一个个体或家族中可能罹患多种类型的肿瘤，这种情况可以提示与多种肿瘤易感基因相关。故多基因检测可以快速有效地进行筛查所有相关易感基因。
欧美国家的一些公司和实验室也开展了有关肿瘤易感基因的多基因检测。截至2014年四月，在美国至少有7家临床实验室开展了不同肿瘤易感基因组合的多基因检测。目前市场上提供的不同肿瘤易感基因组合的多基因检测主要基于报道的结果主要集中在乳腺癌等肿瘤。以2015年发表在JAMA oncology上的研究为例，使用了Invitae公司和MyriadGenetics公司生产的29和25个多基因检测。在1046例无BRCA1/2突变的检测人群中，其他易感基因的致病突变频率为3.8％。
然而，目前几乎所有肿瘤易感基因最初都是在欧洲血统的人群中确定的，缺乏亚洲人群特别是中国人群中的研究数据。亚洲人特别是中国汉族人和欧洲人之间的环境暴露和遗传背景的差异巨大。流行病学资料显示中国人群肿瘤的疾病特征与国外不同。最新的统计资料显示中国人群的肿瘤发病率和肿瘤死亡率分别为250.28/100000，156.83/100000。与国外相比，胃癌等上消化道肿瘤在中国更常见且死亡率也很高，而肺癌、乳腺癌和结肠癌的发病率还在持续上升。易感基因的突变频率和特征性位点也因种族而异。北京大学肿瘤医院乳腺中心实验室前期大量研究资料也证实中国家族性乳腺癌有与国外不同的遗传图谱特征：报道了中国家族性乳腺癌BRCA1/2的突变率为12.8％，其中51.4％的突变类型是在中国人群新发现的，而且与国外不同，BRCA2的突变率要高于BRCA1；近期也发布了目前全球最大的三阴性乳腺癌BRCA1的研究数据，在早发性三阴乳腺癌人群BRCA1的突变频率为10.5％，且BRCA1突变的三阴性乳腺癌患者可以从蒽环类新辅助化疗药物受益，提示在三阴性乳腺癌人群检测BRCA1的必要性。除此之外，乳腺中心实验室也评估了CHEK2等其他中低度易感基因在中国人群的突变情况，发现了CHEK2在中国乳腺癌人群的一个高频突变p.H371Y,还发现了一个新的乳腺癌易感基因RECQL。
因此，有必要设计筛查针对亚洲人特别是中国人群的肿瘤易感基因，将有助于对这类人群进行肿瘤预防、新药开发、诊断和个体化治疗。
发明内容
本发明的一个目的在于设计筛查一组针对亚洲人特别是中国人群的肿瘤易感基因，以为这类人群的肿瘤预防、新药开发、诊断和个体化治疗提供帮助。
本发明的另一目的在于提供一种肿瘤易感基因检测剂组合物，以用于检测所述肿瘤易感基因突变情况。
本发明的另一目的在于提供针对所述肿瘤易感基因的检测剂在制备用于评估个体肿瘤易感性的检测系统(检测装置)应用。所述的肿瘤易感性即指肿瘤发病风险。
本发明的另一目的在于提供一种用于评估个体肿瘤易感性的检测系统，根据肿瘤易感基因检测情况评估(预测)个体肿瘤发病风险，能够很好的识别肿瘤的高危人群，从而针对性的进行干预，达到延缓和预防肿瘤发生的目的。
本发明的另一目的在于提供一种评估个体肿瘤易感性的方法，根据检测肿瘤易感基因突变情况确定突变携带者，从而利于制定肿瘤个体化治疗方案，针对性进行治疗，达到提高治疗效果目的。
本案发明人通过大量的研究与实际检测试验，确定了一组与亚洲人特别是中国汉族人相关的肿瘤易感基因，其包括以下62个肿瘤易感基因：PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET。上述肿瘤易感基因是在大量研究资料与实际检测试验、统计分析的基础上得出的。
根据本发明的具体实施方案，通过检测个体携带所述62个肿瘤易感基因的基因突变情况，可用于评估(预测)个体肿瘤发病风险。易感基因的致病性突变将增加个体罹患相应肿瘤的发病风险。
在本发明的一具体实施方案中，利用二代测序的方法对106例有肿瘤家族史的乳腺癌患者进行测序实验，对数据进行大量实验研究分析，首次得出上述62个基因(PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET)可以全面有效地检测到中国家族性肿瘤人群的易感基因突变。
本发明所述62个肿瘤易感基因与相关肿瘤发病风险的易感程度参见下表1。
表1、62个肿瘤易感基因介绍
上表1中，“高度”表示：对应基因发生致病性突变的个体，相对于未发生致病性突变的个体而言，其对应主要相关肿瘤的相对发病风险≥10倍；“中度”表示：对应基因发生致病性突变的个体，相对于未发生致病性突变的个体而言，其对应主要相关肿瘤的相对发病风险为≥2倍小于10倍。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，上述检测个体携带肿瘤易感基因的基因突变情况包括检测个体内上述基因全编码区及邻近剪切位点区域(优选剪切位点上下游各约50-100bp区域内，例如剪切位点上下游各100bp区域内，剪切位点上下游各80bp区域内，更优选剪切位点上下游各50bp区域内)序列的突变情况。基因全编码区及邻近剪切位点区域发生的影响基因功能的突变(不局限某一特定位点或突变类型)，均属于本发明所定义的致病性突变。易感基因的致病性突变都可以增加相应的肿瘤发病风险。
本发明的研究发现，中国家族性乳腺癌人群高频突变的肿瘤易感基因分别是：BRCA1、BRCA2、CDH1、RAD51D、CHEK2、FH和POLE。而一些在国外报道高频突变的肿瘤易感基因如PALB2、BRIP1等基因在中国家族性乳腺癌人群并不常见。其中在106例家族性乳腺癌样本中，BRCA1/2的突变频率、BRCA2突变频率高于BRCA1突变频率与北京大学肿瘤医院乳腺中心实验室之前的报道的中国人群突变特征保持一致。而在88例非BRCA突变的样本，其他基因致病突变频率为6.8％，高于国外类似panel的致病突变频率(见表2)。此外，还发现一例患者携带有与肿瘤药物靶点相关的基因突变位点(EGFR)，提示该乳腺癌患者可能从相关的肿瘤靶向药物中获益。
表2、88例非BRCA突变的患者其他致病基因突变情况
本发明还提供一种评估个体肿瘤易感性的方法，其包括通过检测本发明的多个肿瘤易感基因而评估个体的肿瘤易感性。可用本领域已知的多种技术在DNA水平检测本发明所述的多个肿瘤易感基因的基因突变情况。例如：
可以采用直接测序的方法，通过DNA直接测序可以直接揭示对照基因和携带突变基因之间的序列差异，具体可以使用传统的一代自动测序仪对DNA直接测序，或是使用商业测序试剂盒在近年来发展的第二代测序仪、第三代测序仪等高通量测序仪平台上进行直接测序。二代测序技术适于对已知的多基因组合、全外显子组或全基因组进行测序分析，其原理是用不同颜色的荧光标记四种不同的dNTP，当DNA聚合酶合成互补链时，每添加一种dNTP就会释放出不同的荧光，根据捕捉的荧光信号并经过特定的计算机软件处理，从而获得待测DNA的序列信息。第三代测序技术使用单分子测序，测序过程无需进行PCR扩增。原理以纳米孔测序法(nanopore sequencing)为例，是采用电泳技术，借助电泳驱动单个分子逐一通过纳米孔来实现测序的。由于纳米孔的直径非常细小，仅允许单个核酸聚合物通过，而ATCG单个碱基的带电性质不一样，通过电信号的差异就能检测出通过的碱基类别，从而实现测序。
在具体实施时，本领域的技术人员可以根据实际情况选择上述的任一种技术体外检测本发明所述多个肿瘤易感基因的基因突变情况。也可以采用多种技术组合来体外检测所述多个肿瘤易感基因的基因突变情况。例如，当二代测序技术与一代测序技术结合后，检测灵敏性和特异性更高。在本发明的一个具体实施方式中，应用的是二代测序技术方法，使用的是Illumina Hiseq 2500平台，由于该平台属于高通量的DNA测序平台，在样本数较多例如为96个样本检测62个基因全编码器及邻近剪切位点区域序列数据时，具有经济高效的优点。而在具体到本发明的方案应用与少量待测样品的分析检测时，可采用一代测序技术，如Applied Biosystems的3730自动测序仪等。
也可以采用基于杂交的方法，具体包括基因芯片法等。基因芯片技术原理是待测基因经提取后，被切成长短不一的片段，经荧光化学物质标记后，注射到嵌有芯片的载片上，由于DNA和探针杂交的程度与荧光强度相关，因此通过激光扫描，即可根据荧光强弱测出被检DNA序列的变异。
此外，本发明还可进一步包括对所述多个肿瘤易感基因的检测结果进行统计分析。例如，在本发明的一个实施方式中，收集了待测个体的年龄、个人史、既往病史、肿瘤家族史等信息后，对有本发明的62个肿瘤易感基因(PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET基因)的结果进行统计分析，根据肿瘤易感基因突变状态和肿瘤家族史等信息，可以建立用于评估待测个体肿瘤发病风险的不同模型。
另一方面，本发明还提供了一种肿瘤易感基因检测剂组合物，其包括用于检测权利要求1所述肿瘤易感基因突变情况的试剂材料。
另一方面，本发明还提供了检测62个肿瘤易感基因(PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET基因)的检测剂在制备用于体外评估个体肿瘤易感性的检测系统中的应用。所述的评估个体肿瘤易感性的检测系统例如可以是检测肿瘤易感相关基因的试剂盒、芯片等。其中所述检测62个肿瘤易感基因(PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET基因)的检测剂可以前述方法中用的试剂材料，例如为：基于直接测序法进行基因突变情况检测所用到的试剂材料；或基于基因杂交的方法进行基因突变情况检测所用到的试剂材料等。
另一方面，本发明还提供了一种用于评估个体肿瘤易感性的检测系统(检测装置)。本发明所提供的用于评估待测个体肿瘤发病风险的检测系统主要包括检测单元以及数据分析单元，其中：
所述检测单元是用于检测待测个体携带62个肿瘤易感基因(PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET基因)的基因突变情况，获得检测结果。
所述数据分析单元是用于对检测单元的检测结果进行分析处理。
其中，本发明的所述数据分析单元可以是参照表1内容根据62个肿瘤易感基因的基因突变情况评估待测个体罹患相关肿瘤的易感程度，或者，可用本领域已知的多种风险评估模型或公式评估本发明所述的多个肿瘤易感基因的基因突变情况与个体肿瘤易感性的关系。本发明优选可基于Gail模型等数学模型、或BayesMendel数学模型评估待测个体肿瘤易感性。例如：
对于预测无家族史的一般女性，可以使用Gail模型等数学模型。Gail模型是基于个体月经初潮年龄、初产年龄、发病年龄等乳腺癌危险因素通过回归分析得到的数学模型。如年龄为a的妇女在a+τ时患乳腺癌的概率为：
P { a , τ , r ( t ) } = ∫ a a + τ h 1 ( t ) r ( t ) exp { ∫ a t h 1 ( u ) r ( u ) d u } { S 2 ( t ) / S 2 ( a ) } d t
其中r(t)表示相对危险度；h1(t)表示经参数估计后得到的特定年龄乳腺癌发生概率。表示年龄为t时的竞争生存率。
对于预测有家族史的肿瘤人群，可以使用BayesMendel(如预测乳腺癌和卵巢癌的BRCAPRO、预测大肠癌的MMRpro、预测胰腺癌的PancPRO、预测黑色素瘤的MelaPRO等)等数学模型。例如，BRCAPRO是根据孟德尔遗传规律，拟合BRCA1和BRCA2基因的突变频率、突变基因携带者患乳腺癌的风险、亲属患乳腺癌状态(患、不患、未知)、一级二级亲属年龄等因素建立起一个贝叶斯模型。如BRCA1或BRCA2突变携带者到年龄为a时的累积风险为：
R ( a ) = α ∫ 0 - a β 0 γ ( θ ) x y - 1 e - x β d x
其中参数α服从贝塔分布，参数β和γ服从正态分布。
本发明所述的用于评估待测个体肿瘤发病风险的检测装置，可以是虚拟装置，只要能实现所述检测单元以及数据分析单元的功能即可。所述的检测单元可以使包括各种检测试剂材料、试剂盒或检测仪器；所述的数据分析单元可以使任何可以实现对检测单元的检测结果进行分析处理而得出待测个体肿瘤发病风险的运算一起、模块或是虚拟设备，例如可以是预先设计的遗传风险评估软件，将检测单元的检测结果输入程序即能得出肿瘤发病风险数值。
本发明中所述的待测个体是人体，优选为亚洲人，更优选为中国汉族人。具体可根据基因检测的常规技术手段采用个体的离体样品，例如血液或唾液等提取出核酸样品作为具体的检测对象。
含有本发明的基因的待测样品可以从受试者的细胞获得，如来自血液、唾液、头发或活组织检查。优选来自血液。具体可以先从受试者的细胞获得含有本发明的基因的待测样品，例如血液等提取出核酸样品作为具体的检测对象。所述待测个体优选为中国汉族人。
本发明通过对选定的62个肿瘤易感基因进行检测，可以全面有效地检测到亚洲人群特别是中国家族性肿瘤人群的易感基因突变，有效地提高了肿瘤易感基因的检出率。这一发现在临床上具有潜在的应用价值。本发明的用于评估待测个体肿瘤发病风险的检测装置，能够很好的识别肿瘤的高危人群。据此，临床医师可以在检测个体的遗传分子信息上，结合检测个体的个人史、既往病史、肿瘤家族史等信息，评估个体及其具有血缘关系的亲属的肿瘤发病风险。进一步可对携带突变的肿瘤患者进行个体化治疗。因此，本发明在肿瘤发病风险的预测和预防、个体化治疗等方面具有重要的应用前景。
附图说明
图1为实施例三中待测患者张三的相关家族史信息图。
具体实施方式
为了更清楚地理解本发明，现参照下列实施例进一步描述本发明。实施例仅用于解释而不以任何方式限制本发明。实施例中未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照制造商所建议的条件。
实施例一、多个肿瘤易感基因的选择和检测
一、病例样本入选标准
病例样本入选标准：家族性乳腺癌患者。家族性乳腺癌的入选诊断标准为：家系中至少有一名一级或二级血缘亲属患有乳腺癌和/或卵巢癌的乳腺癌患者。研究对象均为中国籍乳腺癌患者，且无血缘关系。符合上述标准的病例可以入选本研究。
研究对象为106例中国汉族家族性乳腺癌患者。
二、实验方案
采集外周血白细胞提取DNA，具体可将基因组DNA随机打断成180-250bp，参照Agilent(SureSelect Target EnrichmentSystem for Illumina Paired-End SequencingLibrary)Version 2.2October 2010进行样品捕获及制备。
本实施例的分析肿瘤患病风险的预测方法，通过研究对象的遗传信息来评估研究对象患肿瘤风险的高低。遗传信息通过对62个肿瘤易感基因(PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET)的编码区及邻近内含子序列(约50～100bp)进行测序获得。
对获得的目标区域序列片段进行高通量测序，得到各个片段的碱基排列顺序，即初始的测序数据。本发明中对106例样本的62基因的初始测序数据显示，在所述106例样本中，共检测到11352件(个)突变情况。初始测序产生的数据经过质量控制，进入到信息分析阶段。通过BWA比对和samtools处理，用picard去除重复，最终通过比对的结果检测snp、indel变异，并用ANNOVAR软件对结果进行注释。本发明从二代panel测序得到的突变中挑选致病性的突变。致病性突变筛选的流程是：
1)仅选择编码区和邻近剪切位点区域(剪切位点上下游100bp区域内)的突变；经过该初筛，所检测到的编码区和邻近剪切位点区域内共计8097件(个)突变情况；
2)在1000G正常人群数据库中亚洲正常人群的突变频率<0.01；经过该进一步初筛后，所得编码区和邻近剪切位点区域的罕见突变情况参见表3；
3)导致截短蛋白的移码突变和无义突变，或已研究证实是致病突变的其他类型突变(如剪切位点突变、错义突变等)。经过该步骤的筛选分析结果参见表4～表5。
表3、编码区罕见突变初筛结果
表4、致病性突变
表5、药物靶点
Sample Gene #Chr Start End Ref Alt Genotype Depth_ref
RZA00021 EGFR chr7 55249017 55249017 - CCA het 120
分析结果显示，本发明所述的62个基因(PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET)可以很好的涵盖家族性/遗传性肿瘤的遗传突变图谱。其中，在106例家族性乳腺癌样本中，BRCA1/2的突变频率、BRCA2突变频率高于BRCA1突变频率，与北京大学肿瘤医院乳腺中心实验室之前的报道的中国人群突变特征保持一致。而在88例非BRCA突变的样本，其他基因致病突变频率为6.8％，高于国外类似panel的致病突变频率。如表6所示，乳腺癌易感基因BRCA2、RAD51D突变的家系存在除乳腺癌/卵巢癌以外的其他肿瘤发病风险，而一些传统其他肿瘤易感基因(如大肠癌易感基因POLE、肾癌易感基因FH)的致病突变也在家族性乳腺癌存在。此外，还发现一例患者携带有与肿瘤药物靶点相关的基因突变位点(EGFR)，提示这些乳腺癌患者可能从相关的肿瘤靶向药物中获益。
表6、致病突变家系瘤谱情况
样本号 致病基因 家族瘤谱
RZA00101 BRCA1 乳腺癌
RZA00103 BRCA1 乳腺癌
RZA00104 BRCA1 乳腺癌
RZA00107 BRCA1 乳腺癌
RZA00109 BRCA1 乳腺癌
RZA00112 BRCA1 乳腺癌
RZA00016 BRCA2 乳腺癌
RZA00017 BRCA2 乳腺癌；肺癌
RZA00019 BRCA2 乳腺癌；胰腺癌
RZA00026 BRCA2 乳腺癌
RZA00030 BRCA2 乳腺癌
RZA00035 BRCA2 乳腺癌
RZA00042 BRCA2 乳腺癌
RZA00049 BRCA2 乳腺癌
RZA00052 BRCA2 乳腺癌
RZA00092 BRCA2 卵巢癌；大肠癌；食道癌
RZA00099 BRCA2 乳腺癌；肺癌
RZA00100 BRCA2 卵巢癌
RZA00039 CDH1 乳腺癌
RZA00058 CDH1 乳腺癌；肺癌；肠系膜肿瘤
RZA00053 CHEK2 乳腺癌
RZA00048 FH 乳腺癌；肺癌
RZA00062 POLE 乳腺癌
RZA00023 RAD51D 乳腺癌；胰腺癌；肝癌
上述肿瘤易感基因的基因突变情况检测，具体通过二代测序技术进行检测。关于二代测序的试验步骤，各参数和步骤可按照本领域中进行二代测序时所常规采用的参数和步骤进行。测序步骤在本申请中优选采用二代测序方法，但并不仅限于二代测序方法，本领域技术人员可根据实际情况选择其他实验方法进行测序。进一步的，在所述测序步骤后，包括分析测序结果，即根据所述测序结果判断肿瘤发病风险。另一方面，该检测方法也可用于肿瘤个体化治疗、靶向药物的用药指导，具体可依据检测结果进行临床指导。
实施例二
采用与实施例一相同的实验方法与流程，对独立的72例乳腺癌样本进行62基因的测序。本发明中对72例样本的62基因的初始测序数据显示，在所述例样本中，共检测到8342件(个)突变情况。从中筛选致病性突变，致病性突变筛选的流程是：
1)仅选择编码区和邻近剪切位点区域(剪切位点上下游100bp区域内)的突变；经过该初筛，所检测到的编码区和邻近剪切位点区域内共计5669件(个)突变情况；
2)在1000G正常人群数据库中亚洲正常人群的突变频率<0.01；经过该进一步初筛后，所得编码区和邻近剪切位点区域的罕见突变情况参见表7；
3)导致截短蛋白的移码突变和无义突变，或已研究证实是致病突变的其他类型突变(如剪切位点突变、错义突变等)。经过该步骤的筛选分析结果参见表8。
表7、编码区罕见突变初筛结果
表8、致病性突变
Sample Gene Chr Start End Ref Alt Genotype Depth_ref Depth_alt
RZA00343 ATM chr11 108106395 108106397 AGG - het 57 45
RZA00363 BLM chr15 91303379 91303382 AGAC - het 43 27
RZA00360 BRCA1 chr17 41226437 41226437 - T het 77 69
RZA00373 BRCA1 chr17 41245279 41245279 C - het 83 92
RZA00340 BRCA2 chr13 32903605 32903606 TG - het 128 104
RZA00355 BRCA2 chr13 32899285 32899285 T - het 79 59
RZA00377 BRCA2 chr13 32914970 32914970 C T het 106 74
RZA00368 BRCA2 chr13 32912346 32912346 A - het 76 58
RZA00357 CDH1 chr16 68846047 68846047 A G het 136 119
RZA00370 CDH1 chr16 68846047 68846047 A G het 122 89
RZA00367 CHEK2 chr22 29130624 29130624 - GGGAC het 37 66
RZA00353 FH chr1 241676979 241676979 C T het 121 82
RZA00381 RECQL chr12 21636366 21636366 C T het 162 130
分析结果显示，本发明所述的62个基因可以很好的涵盖家族性/遗传性肿瘤的遗传突变图谱。其中，在72例家族性乳腺癌样本中，BRCA1/2的突变频率、BRCA2突变频率高于BRCA1突变频率，与北京大学肿瘤医院乳腺中心实验室之前的报道的中国人群突变特征保持一致。而在66例非BRCA突变的样本，其他基因致病突变频率为10.6％，高于国外类似panel的致病突变频率。如表8所示，新发现实例一未发现的62基因中的其他基因致病突变(ATM、BLM和RECQL)，而一些传统其他肿瘤易感基因(如肾癌易感基因FH)的致病突变也与乳腺癌发病风险相关。
实施例三
对张三进行肿瘤易感基因检测和个体化治疗。按照如下步骤进行分析：
(1)进行问卷和肿瘤家族史采集：收集张三的年龄、性别、个人史、既往病史和详细肿瘤家族史信息。得到以下信息：张三，女，30岁，母亲40岁患左乳癌。详细家族史信息见图1。
(2)抽取外周静脉血，提取白细胞DNA，检测62个基因的编码区及临近剪切位点区域的基因突变情况，完成研究对象基因检测报告。张三62个基因中有1个BRCA1的无义突变。
(3)遗传风险评估：张三本人携带有一个BRCA1的致病突变。根据BRCAPRO等风险评估模型计算，张三相对于无异常和肿瘤家族史的个体，发生肿瘤的风险如下表9所示。其中乳腺癌和卵巢癌的终身发病风险超过10％，推荐进行相应的严密监测和影像学筛查、化学药物预防或预防性手术切除。
BRCAPRO模型：
R ( a ) = &alpha; &Integral; 0 a &beta; 0 &gamma; ( &theta; ) x y - 1 e - x &beta; d x
其中参数α服从贝塔分布，参数β和γ服从正态分布。
表9
肿瘤类型 终身风险 五年风险
乳腺癌 61.03％ 7.24％
卵巢癌 57.60％ 1.51％
并建议张三的患病亲属和子女进行致病突变的定点检测。对于尚未患病但携带致病突变的亲属或子女，属于高危人群，推荐进行严密监测和影像学筛查。
(4)个体化治疗：BRCA1突变的乳腺癌对铂类等化疗方案更敏感，且已经有靶向药物进入临床试验。临床医师可以针对张三携带BRCA1致病突变的遗传特征，开展个体化治疗，推荐入组临床靶向药物试验。

Claims (10)

1.一组肿瘤易感基因，其包括：PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET。
2.一种肿瘤易感基因检测剂组合物，其包括用于检测权利要求1所述肿瘤易感基因突变情况的试剂材料。
3.针对权利要求1所述肿瘤易感基因的检测剂在制备用于评估个体肿瘤易感性的检测系统中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述个体为亚洲人，优选为中国汉族人。
5.根据权利要求3所述的应用，其中，所述检测剂为基于直接测序法、或基于杂交的方法进行基因突变情况检测所用到的试剂材料。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述进行基因突变情况检测包括检测所述基因全编码区及剪切位点上下游各100bp区域内序列的突变情况。
7.一种用于评估个体肿瘤易感性的检测系统，该检测系统包括检测单元以及数据分析单元，其中：
所述检测单元是用于检测待测个体携带62个肿瘤易感基因(PTEN、STK11、CDH1、TP53、BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、ATM、BRIP1、NBN、RAD51C、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BARD1、RAD51D、MRE11A、MUTYH、PMS1、RAD50、XRCC2、AKT1、PIK3CA、FANCC、RECQL、CCND1、ERBB2、ESR1、GATA3、FGFR1、MAP2K4、MAP3K1、BAI3、CTNNB1、BRAF、KRAS、CTNNA1、EPCAM、APC、BLM、SMAD4、BMPR1A、POLD1、POLE、AXIN2、MEN1、KIT、EGFR、EZH2、PRF1、CDKN2A、CDK4、BAP1、RB1、ERCC2、VHL、MET、FH、FLCN和RET基因)的基因突变情况，获得检测结果；
所述数据分析单元是用于对检测单元的检测结果进行分析处理。
8.根据权利要求7所述的检测系统，其中，所述数据分析单元是基于Gail模型、和/或BayesMendel模型(如预测乳腺癌和卵巢癌的BRCAPRO、预测大肠癌的MMRpro、预测胰腺癌的PancPRO、预测黑色素瘤的MelaPRO)评估待测个体肿瘤易感性；
或者，参照表1内容根据62个肿瘤易感基因的基因突变情况评估待测个体罹患相关肿瘤的易感程度。
9.根据权利要求7所述的检测系统，其中，所述待测个体是人体，优选为亚洲人，更优选为中国汉族人。
10.根据权利要求7所述的检测系统，其中，所述检测单元是针对待测个体的离体样品进行检测，其中，所述离体样品来自待测个体的血液、唾液、头发或活组织检查。
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