CN105985324A - 咪唑烷酮和噻唑烷酮类化合物、其制备方法及其在制药中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式I或式II所示的咪唑烷酮与噻唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及在制药中的用途，尤其是在抗肿瘤中的应用。药效学实验结果表明，本发明式I和式II化合物具有显著的抗肿瘤作用，因而本发明化合物可以用于制备预防或治疗肿瘤相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及咪唑烷酮类和噻唑烷酮类化合物、其制备方法及其在制药中的用途，尤其涉及咪唑烷酮类和噻唑烷酮类化合物在制备预防或治疗抗肿瘤疾病药物中的应用。
背景技术
P53被称为细胞的“基因卫士”，在细胞应对外界信号刺激中扮演着重要的角色。当细胞受到致癌因子激活、DNA损伤、缺氧、热休克、紫外照射等信号刺激时，p53通过调控细胞DNA修复、细胞周期阻滞、凋亡、衰老、自噬和代谢等维持细胞正常功能。在约50％的肿瘤中，p53由于缺失或突变失活，在另外50％的保留野生型p53的肿瘤中，p53因受到多种负调控机制而不能发挥正常功能。鼠双微体蛋白MDM2(MDM2或HDM2)和其同源蛋白MDM4(MDM4或HDM4或MDMX)是p53的主要负调控蛋白。在约10％的肿瘤中，MDM2扩增或过表达，在某些类型的肿瘤中所占比例更高，比如肝癌(44％)，骨肉瘤(20％)，软组织肉瘤(31％)。在10-20％肿瘤包括乳腺癌，胃癌，结肠癌和肺癌及65％的视网膜母细胞瘤和皮肤黑色素瘤中，MDM4扩增或过表达。MDM2主要通过三种途径破坏p53的转录活性和稳定性：(1)通过N端与p53的转录激活区结合，抑制其转录功能；(2)通过RING区发挥E3连接酶作用，促进p53的泛素化降解；(3)促进p53转移出细胞核进行泛素化降解。MDM4主要通过与p53转录激活区结合，抑制其转录，还可以通过与MDM2形成异源二聚体促进p53的泛素化降解。
因此抑制p53-MDM2以及p53-MDM4蛋白蛋白相互作用能够恢复p53的正常功能，抑制肿瘤的发生和生长。目前已有7个p53-MDM2蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂进入临床研究，即罗氏公司的RG7112、RG7388，赛诺菲公司的MI-773，安进公司的AMG-232，诺华公司的CGM097及默克公司的MK-8242和日本第一三共制药的DS-3032b；另外还有许多化合物处于临床前研究阶段。研究发现，几乎所有的p53-MDM2小分子抑制剂对MDM4的亲和力大大下降甚至无亲和力，原因在于p53-MDM4相互作用界面的三维结构与p53-MDM2不完全相同所致。目前为止，在蛋白水平上抑制活性能达到纳摩尔级，细胞水平上有效的p53-MDM2/MDM4双重抑制剂数目非常少。
化合物SJ-172550(J.Biol.Chem.2010，285(14))是第一个MDM4小分子抑制剂，该化合物共价结合MDM4蛋白，这种共价结合会受到溶液中的电势，pH等因素影响，成药性很差；Lee等人通过组合化学的手段得到的吡咯并嘧啶骨架类化合物(J.Amer.Chem.Soc.2011，(133)，676-679)对于MDM2和MDM4的抑制活性均为620nm，并且具有入胞性质，但此类化合物对肿瘤细胞的有效性数据未见报道。三苯基吡咯类化合物NU8225对MDM2/MDM4的抑制活性分别为153nm和680nm，但该化合物的细胞活性未见报道(Med.Chem.Commun.，2013，(4)，1297-1304)。
RO2443(PNAS 2012，(109)，11788-11793)是罗氏公司采用高通量筛选得到的目前活性最好的咪唑酮类双重抑制剂，该化合物对MDM2/MDM4的抑制活性分别为33nm和41nm，但该化合物水溶性较差。在RO2443结构中引入亲水基团的衍生物RO5963虽然解决了化合物的水溶性问题，而且不影响RO2443在蛋白水平上的抑制活性，然而该化合物在MDM2过表达的肿瘤细胞水平上的抑制效果却不够理想(劣于Nutlin-3a)。
已报道的这些化合物均存在活性不够强或者特异性不够高等问题，因此，至今尚未有小分子双重抑制剂进入临床研究阶段。
发明内容
本发明公开了如通式I或II所示的化合物或其药效学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X为NH或S；
R1、R2、R4、R5选自氢、1～6个碳的直链或支链烷基、1-5个碳的直链或支链烷氧基、3～6个碳的环烷基、卤素、硝基、腈基、羟基、氨基；
R3选自氢、1～6个碳的直链或支链烷基、苄基、Y取代苄基、1～3个碳的烷基芳香基或1～3个碳的羟基取代烷基；
R6、R7选自氢、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、2～3个碳的烷基羟基、2～3个碳的烷基氨基、2～3个碳的烷基环氨基、苄基、Y取代苄基、芳香基、Y取代芳香基、2～3个碳的烷基氨基酸或烷基氨基酸酯；
R8选自1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、苄基、Y取代苄基、芳香基、Y取代芳香基；
n为2或3的整数；
如上所述的烷基羟基和烷基环氨基结构分别如下所示：
其中n1、n2、n3为1-3的整数，Z取自O、NH或各种烷基取代的氨基；
如上所述的烷基氨基酸、烷基氨基酸酯结构如下：
其中，R9、R10、R11选自氢、1～6个碳的直链或支链烷基或芳香基；
如上所述的卤素主要包括氟、氯、溴或碘；
如上所述的Y为氟、氯、溴、碘、1～4个碳的烷基；Y为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同；
如上所述的芳香基主要是苯基或各类型的苯环的衍生物或各种芳杂环化合物。
本发明式I或式II化合物中：
R1优选氢、甲基、氟、氯或溴；
R2优选氢、甲基、氟、氯或溴；
R3优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、Y取代苄基、3-羟丙基或萘甲基；
R4优选氢、甲基、氟、氯或溴；
R5优选氢、甲基、氟、氯或溴；
R6优选氢、1～3个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、2～3个碳的烷基环氨基、苯基、Y取代芳香基、苄基或Y取代苄基；
R7优选氢、1～3个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、2～3个碳的烷基环氨基、苯基、Y取代苯基、苄基或Y取代苄基；
R8优选1～3个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、苄基、Y取代苄基、芳香基或Y取代芳香基；
R9优选氢、甲基；
R10优选氢、甲基、苯基、异丁基或苄基；
R11优选氢、甲基、苯基、异丁基或苄基；
n、n1、n2、n3优选为1或2。
本发明式I或式II化合物中：
R1更优选氢、甲基或氯；
R2更优选氢、甲基或氯；
R3更优选氢、苄基、苯乙基或萘甲基；
R4更优选氢、甲基、氟或氯；
R5更优选氢、甲基、氟或氯；
R6更优选氢、异丁基、苯基、苄基、Y取代苄基、2～3个碳的烷基羟基或2～3个碳的烷基环氨基；
R7更优选氢、异丁基、苯基、苄基、Y取代苄基、2～3个碳的烷基羟基或2～3个碳的烷基环氨基；
R8更优选异丁基、苄基或Y取代苄基；
R9更优选氢、甲基或苯基；
R10更优选氢或甲基；
R11更优选异丁基或苄基；
n、n1、n2、n3更优选为2。
本发明优选的化合物如下：
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酸-3-(异丁基氨基)丙酯盐酸盐(I-1)；
(Z)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基))乙酸-3-(异丁基氨基)丙酯盐酸盐(I-2)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酸-3-(苄基氨基)丙酯(I-3)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-N-异丁基乙酰胺(I-4)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-乙酰胺(I-5)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(4-溴苄基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-乙酰胺(I-6)；
(Z)-N-苄基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-乙酰胺(I-7)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基乙基)-N-异丁基乙酰胺(I-8)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基乙基)-乙酰胺(I-9)；
(Z)-N-苄基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)--2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基乙基)-乙酰胺(I-10)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-甲基乙酰胺(I-11)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-乙基乙酰胺(I-12)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-丙基乙酰胺(I-13)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-苯基乙酰胺(I-14)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基乙酰胺(I-15)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-苄基乙酰胺(I-16)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺(I-17)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟丙基)乙酰胺(I-18)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基-N-(3-(吡咯-1-基)丙基)乙酰胺(I-19)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)乙酰胺(I-20)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基-N-(3-(吗啉丙基)乙酰胺(I-21)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)2-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺(I-22)；
(Z)-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-23)；
(Z)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-24)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-25)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-26)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-丙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-27)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-丁基-7-甲基-1-H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-28)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-29)；
(Z)-2-(4-((1-苄基-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-30)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯苯乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-31)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-32)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(3-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-33)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-34)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氟-3-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-35)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-36)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(3-羟丙基)-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-37)；
(2S)-2-((2S)-2-(2-((Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-4-甲基戊胺)-4-甲基戊酸甲酯(I-38)；
(2S)-2-((2S)-2-(2-((Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-3-苯基丙胺)-4-甲基戊酸甲酯(I-39)；
(2S)-2-((2S)-2-(2-((Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-1-基-甲基)-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-4-甲基戊胺)-4-甲基戊酸甲酯(I-40)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，4-噻唑烷酮-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-41)。
本发明的另一目的是提供了式I化合物的制备方法，式II化合物的制备方法与式I类似，如下反应式所示：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如上述化合物I中所定义，L为各种离去基团。
具体包括以下步骤：
(1)将化合物Ia与水合氯醛和盐酸羟胺在酸性条件下发生亲核加成反应得到化合物Ib；制备化合物Ib的特征在于，采用的酸性条件为1mol/L的酸性水溶液，采用的酸选自盐酸、硫酸，优选盐酸；采用的溶剂为水；采用的反应时间为1-5小时；采用反应温度为80-130℃，优选100-120℃。
(2)将化合物Ib在浓酸中加热环合得到化合物Ic；制备化合物Ic的特征在于，采用的浓酸条件为90-98％的浓酸，酸选自浓硫酸；采用的溶剂为浓硫酸；采用的反应时间为10-30分钟；采用的反应温度为60-90℃，优选80-90℃。
(3)将化合物Ic用还原剂还原得到化合物Id；制备化合物Id的特征在于，采用的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠，优选四氢铝锂；采用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚，优选乙醚；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为20-40℃，优选25℃；
(4)将化合物Id在DMF溶剂中与三氯氧磷进行甲酰化反应得到化合物Ie；制备化合物Ie的特征在于，采用的反应时间为1-2小时；采用的反应温度为0-20℃，优选0℃。
(5)将化合物Ie在碱性条件下与R3L发生亲核取代反应得到化合物If；制备化合物If的特征在于，采用的碱选自氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾、甲醇钠，优选氢化钠；采用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为1-10小时；采用的反应温度为0℃-100℃，优选0℃-50℃。
(6)将化合物IIa与三溴甲烷在碱性条件下发生亲核加成反应得到的反应粗品在甲醇中以酸催化发生酯化反应得到化合物IIb；制备化合物Id的特征在于，亲核加成采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯，优选氢氧化钾；采用的溶剂选自异丙醚/水、四氢呋喃/水、甲基叔丁基醚/水、乙醚/水混合溶剂，优选异丙醚/水；采用的反应时间为24-48小时；采用的温度为-10-0℃，优选0℃；酯化反应采用的酸选自浓硫酸、浓盐酸，优选浓硫酸；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为50-100℃，优选70-90℃。
(7)将化合物IIb与IIc在碱性条件下发生亲核取代反应得到化合物IId；制备化合物IId的特征在于，采用的碱选自氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、氢化钠，优选碳酸钾；采用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间1-24小时；采用的反应温度为0-40℃，优选25℃。
(8)将化合物IId在酸性条件下发生酯的水解反应得到化合物IIe；制备化合物Id的特征在于采用的酸选自浓盐酸/冰醋酸、氢溴酸/冰醋酸的混合酸，优选浓盐酸/冰醋酸；采用的反应时间1-24小时；采用的温度为100-130℃，优选120℃。
(9)将化合物IIe在碱性条件下与化合物If发生缩合反应得到化合物III；制备化合物III的特征在于，采用的碱选自哌啶、三乙胺、吡啶、醋酸钠，优选哌啶；采用的溶剂选自哌啶、甲醇、乙醇、丙醇，优选乙醇；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为90-120℃，优选110℃。
(10)将化合物III在缩合剂条件下与IIf发生缩合反应得到化合物I；制备化合物I的特征在于，采用的缩合剂选自N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N-二环己基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，优选N，N-二异丙基碳二亚胺；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，优选N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为0-40℃，优选10-25℃。
(11)将化合物IIe在缩合剂条件下与IIf发生缩合反应得到化合物IIh；制备化合物IIh的特征在于，采用的缩合剂选自N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N-二环己基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，优选N，N-二异丙基碳二亚胺；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，优选N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度选自0-40℃，优选10-25℃。
(12)将化合物IIh在碱性条件下与化合物If发生缩合反应得到化合物I；制备化合物I的特征在于，采用的碱选自哌啶、三乙胺、吡啶、醋酸钠，优选哌啶；采用的溶剂选自哌啶、甲醇、乙醇、丙醇，优选乙醇；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为90-120℃，优选110℃。
本发明的化合物还包括式I或II化合物的药效学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的又一目的是提供了式I化合物或式II化合物在制药中的用途。
药效学实验结果表明，本发明式I化合物和式II化合物具有显著的抗人乳腺癌细胞(MCF-7)和结肠癌细胞(HCT-116)增殖作用。
下面是本发明的代表化合物的部分药理实验及结果：
1.实验目的：采用CCK-8染色法测定各化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)和结肠癌细胞(HCT-116)体外增殖活性的影响，并计算各自的半数抑制浓度IC50。
2.实验材料：本发明化合物用DMSO溶解配制成母液，使用前采用完全培养基稀释成适当浓度；试剂：CCK-8试剂盒购自南京恩晶生物科技有限公司；培养基：RMPI-1640培养基购自Gibco公司；胎牛血清：购自Gibco公司；96孔细胞培养板购自Costar公司。
3.实验方法：取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTM Counting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，每组5个复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；每孔加入10μLCCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算抑制率并计算出IC50值。
4.实验结果：本发明部分化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)和结肠癌细胞(HCT-116)体外增殖的抑制活性(IC50)见下表。
| 化合物编号 | MCF-7(μM) | HCT-116(μM) | 化合物编号 | MCF-7(μM) | HCT-116(μM) |
| I-1 | 3.20 | 4.77 | I-25 | 39.01 | 46.63 |
| I-2 | 3.49 | 3.45 | I-26 | 49.84 | 42.67 |
| I-11 | 7.71 | 17.06 | I-27 | 37.27 | 44.55 |
| I-12 | 17.89 | 9.62 | I-28 | 32.15 | 27.05 |
| I-13 | 16.69 | 26.39 | I-29 | 46.53 | 34.2 |
| I-14 | 12.81 | 4.46 | I-30 | 24.99 | 24.15 |
| I-15 | 12.92 | 7.77 | I-31 | 22.22 | 19.25 |
| I-17 | 11.91 | 5.36 | I-32 | 36.4 | 38.31 |
| I-18 | 15.28 | 4.21 | I-33 | 31.76 | 36.69 |
| I-19 | 24.32 | 12.28 | I-34 | 24.75 | 29.99 |
| I-20 | 20.79 | 12.45 | I-35 | 33.29 | 28.31 |
| I-21 | 49.74 | 24.96 | I-36 | 19.86 | 24.4 |
| I-22 | 14.44 | 12.18 | I-37 | 14.52 | 38.4 |
| I-23 | 16.14 | 15.20 | - | - | - |
| I-24 | 18.04 | 15.15 | - | - | - |
| RO5963 | 20.47 | 10.07 | - | - | - |
上述测试结果显示，本发明化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)和结肠癌细胞(HCT-116)的生长具有显著的抑制作用，且多数化合物的抗肿瘤活性显著优于RO5963。提示本发明化合物可以用于制备抗肿瘤药物。
本发明还提供了一种预防和治疗肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
本发明药物组合物中式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是0.1mg(优选1mg)，上限是1000mg(优选500mg)；在静脉给药时，一次给药量的下限是0.01mg(优选0.1mg)，上限是500mg(优选250mg)，也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
2-(3，4-二氟苯基)-2-(2，5-二氧咪唑酮-1-基)乙酸甲酯(IId-1)
将海因(77mg，0.769mmol)溶于3mL无水DMF中，加入无水碳酸钾(106mg，0.769mmol)和的IIb-1(200mg，0.769mmol)，反应在室温下搅拌至反应完全，抽滤除去不溶物，浓缩母液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得淡黄色固体IId-1(55mg，26％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.27(m，3H)，6.21(s，1H)，5.74(s，1H)，4.01(s，2H)，3.81(s，3H)，2.26(s，2H)；ESI-MS：285.0(M+H+).
实施例2
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酸(III-1)
将55mg IId-1(0.20mmol)溶于5mL冰醋酸和1.5mL的浓盐酸的混合溶剂中，反应体系回流加热至反应完全，旋干溶剂得粗品直接用于下一步反应；1g IIe-1(2.24mmol)溶于20mL无水乙醇中，加入2mL哌啶，反应体系加热回流2h后加入If-1回流24h，黄色固体析出，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干得黄色固体粉末III-1(740mg，74％)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.43(br s，1H)，12.03(s，1H)，10.67(s，1H)，8.23(s，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.40-7.31(m，2H)，7.15-7.42(m，2H)，6.89(s，1H)，5.95(s，1H)，2.52(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ168.8，163.7，154.4，150.9(dd，J＝16.6，11.7Hz)，147.7，147.5，136.4，134.2(dd，J＝3.3，1.9Hz)，128.4，127.5，126.6(dd，J＝6.6，3.4Hz)，126.0，122.5，121.8，119.7，118.9(d，J＝18Hz)，117.4(d，J＝16.5Hz)，117.3，109.3，104.2，55.4，14.4；HRMS(ESI)Calcd forC21H13N3O4F2Cl[M-H]-m/z 444.0563，found 444.0575.
实施例3
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酸-3-(异丁基氨基)丙酯盐酸盐(I-1)
2g III-1(4.49mmol，1eq)溶于10mL无水DMF中，加入680mg DIC(5.39mmol，1.2eq)和728mg HOBt(5.39mmol，1.2eq)，反应体系室温下搅拌30min后加入异丁基氨基丙醇707mg(5.39mmol，1.2eq)，室温下反应24h后，浓缩体系，浓缩液中加入乙酸乙酯溶解，1N NaOH水溶液洗涤有机层，1N HCl洗涤有机层，旋干有机层，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)得黄色固体I-1(900mg，36％)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.19(s，1H)，10.79(s，1H)，8.82(br s，2H)，8.30(s，1H)，7.71-7.39(m，3H)，7.33(s，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.14(s，1H)，4.28-4.17(m，2H)，2.87-2.83(m，2H)，2.62-2.60(m，2H)，2.53(s，3H)，2.0-1.85(m，3H)，0.85-0.82(m，6H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ167.6，163.5，153.9，151.5-150.7(m)，148.2-147.6(m)，136.4，132.8(dd，J＝5.8，3.6Hz)，128.8，127.4，126.4(dd，J＝6.6，3.6Hz)，126.0，121.9，121.8，119.7，118.6(d，J＝18.1Hz)，117.7(d，J＝17.1Hz)，117.2，109.0，105.1，635，54.5，54.3，44.7，25.6，25.0，20.3，14.4；HRMS(ESI)Calcd for C28H28N4O4F2Cl[M-H]-m/z 557.1767，found 557.1780.
实施例4
(Z)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基))乙酸-3-(异丁基氨基)丙酯盐酸盐(I-2)
反应步骤参照实施例3，得黄色固体，收率35％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.15(s，1H)，10.78(s，1H)，8.72(brs，2H)，8.28(s，1H)，7.69-7.56(m，2H)，7.52(d，J＝10.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.16(s，1H)，4.21(t，J＝5.2Hz，2H)，2.84(s，2H)，2.67-2.55(m，2H)，2.51(s，3H)，2.05-1.76(m，3H)，0.83(dd，J＝6.5，3.1Hz，6H)；HRMS(ESI)Calcd for C28H30N4O4FCl2[M+H]+m/z 575.1628，found 575.1642.
实施例5
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酸-3-(苄基氨基)丙酯(I-3)
反应步骤参照实施例3，得黄色固体，收率40％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.79(s，1H)，7.90(s，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.26-7.15(m，6H)，7.11(s，1H)，7.03(dd，J＝18.1，8.6Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.43-4.10(m，2H)，2.64(t，J＝6.7Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.86-1.77(m，2H)；13CNMR(75MHz，d6-DMSO)δ167.8，163.5，154.0，151.5-150.7(m)，148.2-147.6(m)，136.4，132.8(dd，J＝5.8，3.6Hz)，128.6，128.4，128.3，127.5，127.0，126.5(dd，J＝5.4，4.2Hz)，126.0，122.1，121.8，119.7，118.73(d，J＝17.3Hz)，117.7(d，J＝17.2Hz)，117.3，109.2，104.9，64.6，54.6，53.3，45.4，28.7，14.4；HRMS(ESI)Calcd for C31H28N4O4F2Cl[M+H]+m/z 593.1767，found 593.1756.
实施例6
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-N-异丁基乙酰胺(I-4)
50mg III(0.112mmol，leq)溶于5mL无水DMF中，加入680mg DIC(0.168mmol，1.5eq)和728mg HOBt(0.168mmol，1.5eq))，反应体系室温下搅拌30min后加入硅醚保护的异丁胺39mg(0.168mmol，1.5eq)，60℃下反应1h后，浓缩体系，浓缩液中加入乙酸乙酯溶解，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和1N HCl洗涤有机层，旋干有机层，所得粗品溶解在1mL的1mol/L的四丁基氟化铵THF溶液中，反应室温下搅拌1h，旋干反应液，加入2mL乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得黄色固体I-4(7mg，两步收率30％)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)mixture ofrotamersδ8.01(s，1H)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.35(d，J＝6.2Hz，2H)，7.21-7.11(m，2H)，6.04(s，0.54H)，5.97(s，0.46H)，3.46-2.80(m，6H)，2.44(s，3H)，1.92-1.85(m，1H)，1.71-1.60(m，2H)，0.78-0.72(m，6H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.3，166.0，163.3(major)，163.2(minor)，153.9(major)，153.83(minor)，151.0-150.3(m)，147.7-147.0(m)，135.9，131.4，127.7，126.9，126.7-126.0(m)，125.5，121.9，121.9，121.2，119.1，119.0-118.7(m)，117.1-116.9(m)，116.7，108.8，102.9(major)，102.8(minor)，58.4(minor)，57.7(major)，54.9(major)，54.7(minor)，54.1(minor)，52.6(major)，44.6(major)，43.3(minor)，30.9(major)，29.9(minor)，26.8(minor)，26.1(major)，20.1(major)，20.0(major)，19.8(minor)，19.4(minor)，13.4；HRMS(ESI)Calcd for C28H28N4O4Cl F2[M-H]-m/z 557.1767，found 557.1781.
实施例7
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-乙酰胺(I-5)
反应步骤参照实施例6，得黄色固体，收率43％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)mixture of rotamersδ8.09(s，0.55H)，8.04(s，0.45H)，7.56-7.52(m，1H)，7.36-7.09(m，7H)，6.79(s，0.55H)，6.68(s，0.45H)，6.16(s，0.55H)，6.12(s，0.45H)，4.62-4.30(m，2H)，3.37-3.27(m，2H)，3.14-3.02(m，2H)，2.48(s，3H)，1.68-1.44(m，2H)；HRMS(ESI)Calcd for C31H25N4O4F2Cl2[M-H]-m/z 625.1221，found 625.1236.
实施例8
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(4-溴苄基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-乙酰胺(I-6)
反应步骤参照实施例6，得黄色固体，收率41％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)mixture of rotamersδ8.15(s，0.55H)，8.05(s，0.45H)，7.64-7.29(m，4H)，7.29-7.00(m，3H)，6.79(s，0.55H)，6.69(s，0.45H)，6.19(s，0.55H)，6.14(s，0.45H)，4.60-4.29(m，2H)，3.37-3.27(m，2H)，3.14-3.02(m，2H)，2.48(s，3H)，1.68-1.44(m，2H)；HRMS(ESI)Calcd for C31H25N4O4F2ClBr[M-H]-m/z 669.0716，found 669.0735.
实施例9
(Z)-N-苄基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-乙酰胺(I-7)
反应步骤参照实施例6，得黄色固体，收率45％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)mixtureof rotamersδ11.99(s，1H)，10.55(s，0.55H)，10.39(s，0.45H)，8.20(s，0.55H)，8.12(s，0.45H)，7.61-7.17(m，10H)，，6.79(s，0.55H)，6.75(s，0.45H)，6.24(s，1H)，4.69-4.30(m，3H)，3.54-3.15(m，4H)，2.48(s，3H)，1.77-1.51(m，2H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.9(major)，166.8(minor)，163.7(major)，163.6(minor)，154.4(major)，154.2(minor)，151.4-150.8(m)，148.3-147.4(m)，135.9，131.4，127.7，126.9，126.7-126.0(m)，138.0，136.8(minor)，136.3(major)，132.2-131.9(m)，128.9，128.8，128.1，127.6(major)，127.5(minor)，127.4，127.0，125.9，122.3(d，J＝3.75Hz)121.7，119.6，119.5-119.2(m)，117.6，117.4-117.2(m)，109.3，103.5(major)，103.4(minor)，58.8(minor)，58.1(major)，55.1(major)，54.9(minor)，50.7(minor)，48.8(major)，44.5(major)，44.0(minor)，31.2(major)，30.2(minor)，14.3；HRMS(ESI)Calcd for C31H26N4O4F2Cl[M-H]-m/z 591.1611，found 591.1623.
实施例10
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基乙基)-N-异丁基乙酰胺(I-8)
反应步骤参照实施例6，得黄色固体，收率38％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)mixture of rotamersδ11.98(s，1H)，10.51(s，0.60H)，10.47(s，0.40H)，8.19(s，1H)，7.62(s，0.40H)，7.59(s，0.60H)，7.55-7.34(m，2H)，7.16(s，0.60H)，7.13(s，0.40H)，6.76(s，1H)，6.27(s，1H)，6.09(s，1H)，4.93(t，J＝4.8Hz，0.60H)，4.71(t，J＝4.9Hz，0.40H)，3.74-3.51(m，2.40H)，3.29-2.78(m，3.60H)，2.52(s，3H)，2.03-1.92(m，1H)，0.85(m，6H).13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ167.0(major)，166.0(minor)，163.7(major)，163.6(minor)，154.3，151.4-150.8(m)，148.0-147.7(m)，132.5-132.3(m)，128.2(major)，128.1(minor)，127.4，127.0-126.8(m)，126.0，122.4，121.7，119.6，119.4-119.1(m)，117.6，117.4，117.2，109.3，103.3(major)，103.2(minor)，59.0(major)，58.4(minor)，55.2(major)，55.1(minor)，53.5，50.0(major)，48.4(minor)，27.2(major)，26.6(minor)，20.6(major)，20.5(major)，20.3(minor)，19.8(minor)，14.3；HRMS(ESI)Calcd forC27H26N4O4F2Cl[M-H]-m/z 543.1611，found 543.1622.
实施例11
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基乙基)-乙酰胺(I-9)
反应步骤参照实施例6，得黄色固体，收率32％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)mixtureof rotamers1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.96(s，1H)，10.52(s，0.60H)，10.36(s，0.40H)，8.20(s，0.60H)，8.11(s，0.40H)，7.72-7.01(m，9H)，6.81(s，0.60H)，6.73(s，0.40H)，6.35(s，0.60H)，6.20(s，0.40H)，5.13-4.23(m，3H)，3.82-3.36(m，2.40H)，3.16-3.00(m，1.60H)，2.52(s，3H).13CNMR(75MHz，d6-DMSO)δ167.0(major)，166.4(minor)，163.6，154.2(major)，154.1(minor)，151.4-150.8(m)，148.1-147.5(m)，137.2，136.4，136.0，132.5，132.3，132.2，130.2，128.84，128.83，128.70，128.2，127.40(d，J＝3.0Hz)，126.9-126.8(m)，126.0，122.4(major)，122.30(minor)，121.72，119.6(major)，119.5(minor)，119.3-119.0(m)，117.6-117.3(m)，117.2，109.3，103.6，59.0(major)，58.5(minor)，54.8(minor)，54.7(major)，50.9，49.4(minor)，48.8(minor)，14.31；HRMS(ESI)Calcd for C30H23N4O4F2Cl2[M-H]-m/z 611.1064，found 611.1079.
实施例12
(Z)-N-苄基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)--2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基乙基)-乙酰胺(I-10)
反应步骤参照实施例6，得黄色固体，收率34％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)mixtureof rotamersδ11.96(s，1H)，10.52(s，0.60H)，10.36(s，0.40H)，8.20(s，0.60H)，8.11(s，0.40H)，7.72-7.01(m，8H)，6.81(s，0.60H)，6.73(s，0.40H)，6.35(s，0.60H)，6.20(s，0.40H)，5.13-4.23(m，3H)，3.82-3.36(m，2.40H)，3.16-3.00(m，1.60H)，2.52(s，3H).13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ167.30(major)，167.02(minor)，163.2(major)，163.1(minor)，153.8(major)，153.7(minor)，150.7-150.3(m)，147.6-147.0(m)，137.5，136.4，136.3，135.9，132.0-131.9(m)，128.4(major)，128.3(minor)，127.7，127.2，127.0，126.9，126.6，126.5-126.3(m)，125.4，121.9，121.2，119.1，118.9-118.6(m)，117.0，116.8，116.6，108.8，103.0，58.4(major)，58.0(minor)，54.5(minor)，54.4(major)，50.9，48.7(minor)，48.0(minor)，13.8；HRMS(ESI)Calcd for C30H24N4O4F2Cl[M-H]-m/z577.1454.found 577.1466.
实施例13
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-甲基乙酰胺(I-11)
反应步骤参照实施例3，得黄色固体，收率52％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.97(s，1H)，10.54(s，1H)，8.20(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.33(m，2H)，7.29(s，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(d，J＝23.7Hz，1H)，5.72(s，1H)，2.63(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.8，163.7，154.3，151.1(dd，J＝25.5，11.3Hz)，147.9(dd，J＝23.6，10.9Hz)，136.4，134.4-132.8(m)，128.1，127.4，127.4-126.4(m)，126.0，122.8，121.8，119.6，119.2(d，J＝17.25Hz)，117.6(d，J＝16.5Hz)，117.3，109.4，103.6，56.1，26.7，14.3；HRMS(ESI)Calcd forC22H16N4O3F2Cl[M-H]-m/z 457.0879，found 457.0892.
实施例14
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-乙基乙酰胺(I-12)
反应步骤参照实施例3，得黄色固体，收率55％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.97(s，1H)，10.51(s，1H)，8.20(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58-7.44(m，2H)，7.44-7.34(m，1H)，7.28(s，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.71(s，1H)，3.23-3.06(m，2H)，2.52(s，3H)1.03(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.8，163.7，154.3，151.1(dd，J＝25.5，11.3Hz)，147.9(dd，J＝23.6，10.9Hz)，136.4，134.4-132.8(m)，128.1，127.4，127.4-126.4(m)，126.0，122.8，121.8，119.6，119.2(d，J＝17.25Hz)，117.6(d，J＝16.5Hz)，117.3，109.4，103.6，56.1，34.5，14.9，14.3；HRMS(ESI)Calcd for C23H18N4O3F2Cl[M-H]-m/z 471.1035，found 471.1048.
实施例15
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-丙基乙酰胺(I-13)
步骤参照实施例3，得黄色固体，收率48％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.96(s，1H)，10.50(s，1H)，8.04(t，J＝5.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝16.7，6.4Hz，1H)，7.42-7.29(m，1H)，7.25(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.71(s，1H)，3.05(dd，J＝12.5，6.1Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.42(dq，J＝14.0，6.9Hz，2H)，0.82(t，J＝7.3Hz，4H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.8，163.7，154.3，151.1(dd，J＝25.5，11.3Hz)，147.9(dd，J＝23.6，10.9Hz)，136.4，134.4-132.8(m)，128.1，127.4，127.4-126.4(m)，126.0，122.8，121.8，119.6，119.2(d，J＝17.25Hz)，117.6(d，J＝16.5Hz)，117.3，109.4，103.6，56.1，41.5，22.6，14.3，11.8；HRMS(ESI)Calcd for C24H20N4O3F2Cl[M-H]-m/z 485.1192，found 485.1206.
实施例16
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-苯基乙酰胺(I-14)
步骤参照实施例3，得黄色固体，收率42％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.99(s，1H)，10.57(s，1H)，10.13(s，1H)，8.22(s，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.56(s，1H)，7.51(d，J＝11.7Hz，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.30(dd，J＝15.4，7.5Hz，3H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(t，J＝7.3Hz，1H)，6.85(s，1H)，2.52(s，3H)；ESI-MS：519.0(M-H+).
实施例17
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基乙酰胺(I-15)
步骤参照实施例3，得黄色固体57％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.97(s，1H)，10.50(s，1H)，8.18(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.43(m，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.27(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，2.92(m，2H)，2.49(s，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，6H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.8，163.7，154.3，151.1(dd，J＝25.5，11.3Hz)，147，9(dd，J＝23.6，10.9Hz)，136.4，134.4-132.8(m)，128.1，127.4，127.4-126.4(m)，126.0，122.8，121.8，119.6，119.2(d，J＝17.25Hz)，117.6(d，J＝16.5Hz)，117.3，109.4，103.6，56.1，47.2，28.4，20.6，14.3；HRMS(ESI)Calcd for C25H22N4O3F2Cl[M-H]-m/z 499.1357，found 499.1362.
实施例18
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-苄基乙酰胺(I-16)
步骤参照实施例3，得黄色固体，收率25％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.96(s，1H)，10.54(s，1H)，8.61(s，1H)，8.18(s，1H)，7.71-7.46(m，2H)，7.45-7.23(m，6H)，7.29(s，4H)，7.27(s，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.83(s，1H)，4.32(d，J＝3.4Hz)，2.49(s，3H)；13CNMR(75MHz，d6-DMSO)δ168.0，165.1，155.8，151.1(dd，J＝25.5，11.3Hz)，147.9(dd，J＝23.6，10.9Hz)，141.0，137.8，134.4-132.8(m)，130.0，129.5，129.0，128.8，128.6，127.4，124.2，123.2，121.0，120.8(d，J＝17.25Hz)，119.0(d，J＝17.25Hz)，118.7，110.8，105.1，57.5，44.6，15.8；HRMS(ESI)Calcd for C28H20N4O3F2Cl[M-H]-m/z 533.1192，found 533.1207.
实施例19
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺(I-17)
步骤参照实施例3，得黄色固体，收率28％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.93(s，1H)，7.64-7.44(m，2H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，7.32-7.22(m，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，5.90(s，1H)，3.65(t，J＝5.7Hz，2H)，3.40(t，J＝5.7Hz，2H)，2.54(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.8，163.7，154.3，151.1(dd，J＝25.5，11.3Hz)，147.9(dd，J＝23.6，10.9Hz)，136.4，134.4-132.8(m)，128.1，127.4，127.4-126.4(m)，126.0，122.8，121.8，119.6，119.2(d，J＝17.25Hz)，117.6(d，J＝16.5Hz)，117.3，109.4，103.6，59.9，56.1，42.5，14.3；HRMS(ESI)Calcd forC23H18N4O4F2Cl[M-H]-m/z 487.0985，found 487.0997.
实施例20
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟丙基)乙酰胺(I-18)
步骤参照实施例3，得黄色固体，收率32％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.99(s，1H)，10.54(s，1H)，8.21(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05(t，J＝5.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57-7.47(m，1H)，7.42(dd，J＝19.1，8.6Hz，1H)，7.27(d，J＝9.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(s，1H)，5.73(s，1H)，4.38(t，J＝5.1Hz，1H)，3.42(dd，J＝11.5，5.9Hz，2H)，3.17(dd，J＝12.5，6.2Hz，2H)，1.58(p，J＝6.6Hz，2H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.8，163.7，154.3，151.1(dd，J＝25.5，11.3Hz)，147.9(dd，J＝23.6，10.9Hz)，136.4，134.4-132.8(m)，128.1，127.4，127.4-126.4(m)，126.0，122.8，121.8，119.6，119.2(d，J＝17.25Hz)，117.6(d，J＝16.5Hz)，117.3，109.4，103.6，58.9，56.1，37.0，32.6，14.3；HRMS(ESI)Calcd for C24H20N4O4F2Cl[M-H]-m/z 501.1141，found501.1153.
实施例21
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基-N-(3-(吡咯-1-基)丙基)乙酰胺(I-19)
步骤参照实施例3，得黄色固体，收率37％。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.92(s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝13.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.19(d，J＝32.3Hz，1H)，3.75-3.41(m，6H)，3.19-2.93(m，2H)，2.63-2.16(m，9H)，2.08(m，1H)，1.84(m，1H)，0.93(m，6H)；ESI-MS：612.2(M+H+).
实施例22
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)乙酰胺(I-20)
步骤参照实施例3，得黄色固体，收率35％。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.92(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.2，1.2Hz，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(d，J＝3.5Hz，1H)，6.17(d，J＝18.3Hz，1H)，3.59-3.39(m，2H)，3.26-3.13(m，2H)，3.08-2.95(m，3H)，2.85(m，3H)，2.73(m，2H)，2.53(s，3H)，2.49-2.25(m，2H)，2.20-1.86(m，3H)，1.79-1.64(m，3H)，1.64-1.49(m，3H)，1.42(m，1H)，0.91(t，J＝7.0Hz，6H)；ESI-MS：626.3(M+H+).
实施例23
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基-N-(3-(吗啉丙基)乙酰胺(I-21)
步骤参照实施例3，得黄色固体，收率39％。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.92(s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝13.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.19(d，J＝32.3Hz，1H)，3.75-3.41(m，6H)，3.19-2.93(m，2H)，2.63-2.16(m，9H)，2.08(m，1H)，1.84(m，1H)，0.93(m，6H)；ESI-MS：628.3(M-H+).
实施例24
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)2-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺(I-22)
步骤参照实施例3，得黄色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.97(s，1H)，10.49(s，1H)，8.20(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.59(m，2H)，7.43(d，J＝10.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.80(s，1H)，4.59(t，J＝5.0Hz，1H)，4.45(t，J＝5.5Hz，1H)，3.90-3.74(m，1H)，3.54-3.34(m，4H)，2.52(s，3H)，2.48(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ165.8，163.2，160.1(d，J＝242.1Hz)，153.9，135.9，135.5(d，J＝7.8Hz)，131.1(d，J＝5.2Hz)，127.6，126.9，125.4，124.9(d，J＝2.7Hz)，123.80(d，J＝16.8Hz)，122.3，121.2，119.1，116.7，115.7(d，J＝23.5Hz)，108.8，102.9，59.9，59.8，56.1，53.6，13.8，13.7；HRMS(ESI)Calcdfor C24H20N4O4F2Cl[M-H]-m/z 513.1341，found 513.1354.
实施例25
(Z)-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-23)
步骤参照实施例3，得黄色固体，收率44％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.97(s，1H)，10.49(s，1H)，8.20(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.59(m，2H)，7.43(d，J＝10.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.80(s，1H)，4.59(t，J＝5.0Hz，1H)，4.45(t，J＝5.5Hz，1H)，3.90-3.74(m，1H)，3.54-3.34(m，4H)，2.52(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ165.4，163.2，157.7(d，J＝242.2Hz)，153.8，138.1(d，J＝7.3Hz)，135.9，132.9，127.6，126.9(d，J＝4.6Hz，)，125.4，122.2，121.2，119.1，117.6(d，J＝23.4Hz)，116.7，114.0，108.8，107.3(d，J＝20.7Hz)，103.1，60.0，59.9，55.7，53.7，13.8；HRMS(ESI)Calcd for C24H20N4O5FClBr[M-H]-m/z 577.0290，found 577.0306.
实施例26
(Z)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-24)
步骤参照实施例3，得黄色固体，收率35％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.97(s，1H)，10.49(s，1H)，8.20(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.59(m，2H)，7.43(d，J＝10.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.80(s，1H)，4.59(t，J＝5.0Hz，1H)，4.45(t，J＝5.5Hz，1H)，3.90-3.74(m，1H)，3.54-3.34(m，4H)，2.52(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ165.9，163.7，157.1(d，J＝245.8Hz)，154.3，137.9(d，J＝7.0Hz)，136.4，130.6，128.1，127.4，126.9(d，J＝3.2Hz，)，125.9，122.7，121.7，119.6，119.4(d，J＝17.5Hz)，118.3(d，J＝21.9H)，117.2，109.3，103.6，60.5，60.5，56.1，54.2，14.3；
实施例27
(Z)-2-(4-((6-氯-1，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(1-25)
将化合物IId-1(2g，7.04mmol)溶解于10mL冰醋酸和3mL浓盐酸中，反应回流2h，反应完全后加入乙酸乙酯，水洗乙酸乙酯层三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机层，旋干有机层得酸粗品，不纯化直接作为原料进行下一步反应；化合物酸(250mg，0.925mmol)溶于3mL无水DMF中，加入DIC(128mg，1.01mmol)和HOBt(136.7mg，1.01mmol)，室温下搅拌半个小时后加入丝氨醇(84.3mmg，0.925mmol)，反应结束后，旋干反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)得到154mg白色固体IId-2(154mg，48.5％)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.22(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.35(m，2H)，7.21(s，1H)，5.61(s，1H)，4.61(t，J＝5.34Hz，1H)，4.44(t，J＝5.46Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.85-3.71(m，1H)，3.54-3.35(m，4H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ171.5，165.7，156.7，150.5(dd，J＝18.2，11.5Hz)，147.3(dd，J＝16.8，11.7Hz)，133.8-133.0(m)，126.6-125.8(m)，118.5(d，J＝18.0Hz)，116.9(d，J＝17.0Hz)，59.9(d，J＝5.1Hz)，55.5，53.7，46.3；ESI-MS：366.1(M+H+)
IId-2(100mg，0.29mmol)溶于3mL无水乙醇中，加入0.3mL(过量)哌啶，回流搅拌30min，慢慢加入N-甲基吲哚醛(59mg，0.26mmol)，反应液由无色变为黄色，继续回流搅拌。反应过夜，旋干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，二氯甲烷/甲醇＝50∶1-30∶1)得黄色固体1-25(75mg，54.2％)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.44(s，1H)，8.10(s，1H)，7.89-7.70(m，1H)，7.69-7.57(m，1H)，7.57-7.32(m，2H)，7.32-7.21(m，1H)，7.21-7.07(m，1H)，6.78(s，1H)，5.79(s，1H)，4.61(s，1H)，4.47(s，1H)，4.10(s，3H)，3.94-3.73(m，1H)，3.50-3.36(m，4H)，2.78(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ165.65，163.13，153.82，δ150.53(dd，J＝19.7，12.1Hz)，147.29(dd，J＝18.7，10.2Hz)，135.38，133.69，133.58-133.32(m)，128.16，127.18，126.50-125.99(m)，122.39，121.81，119.77，118.56(d，J＝18.1Hz)，117.08，116.87，106.89，102.35，59.99(d，J＝4.6Hz)，55.72，53.74，37.67，14.66；HRMS(ESI)Calcd for C25H22N4O5F2Cl[M-H]-m/z 531.1247.found 531.1252.
实施例28
(Z)-2-(4-((6-氯-1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-26)
步骤参照实施例27，得黄色固体，收率51.7％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.47(s，1H)，8.13(s，1H)，7.78(d，J＝7.92Hz，1H)，7.62(d，J＝8.58Hz，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.21(s，1H)，7.16(d，J＝8.49Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.76(s，1H)，4.60(t，J＝5.43Hz，1H)，4.50-4.35(m，3H)，3.85-3.72(m，1H)，3.50-3.32(m，4H)，2.71(s，3H)，1.40(t，J＝7.08Hz，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.1，163.2，154.4，150.5(dd，J＝19.7，12.1Hz)，147.3(dd，J＝18.7，10.2Hz)，134.9，134.1-133.8(m)，132.6，128.9，127.8，126.7(dd，J＝6.8，3.2Hz)，123.0，122.3，119.6，119.1，118.8，117.6(d，J＝3.4Hz)，117.4，114.5，108.0，102.8，60.5(d，J＝5.6Hz)，56.8，54.2，44.6，17.5，15.3；HRMS(ESI)Calcd for C26H24N4O5F2Cl[M-H]-m/z 545.1403，found 545.1417.
实施例29
(Z)-2-(4-((6-氯-1-丙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-27)
步骤参照实施例27，得黄色固体，收率27.8％。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.85(s，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，2H)，7.43-7.24(m，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.93(s，1H)，4.50-4.25(m，2H)，4.19-3.93(m，1H)，3.78-3.53(m，4H)，3.32(s，2H)，2.75(s，3H)，2.13-1.68(m，J＝7.0Hz，2H)，0.97(t，J＝6.7Hz，3H)；HRMS(ESI)Calcd for C27H26N4O5F2Cl[M-H]-m/z559.1560.found 559.1575.
实施例30
(Z)-2-(4-((6-氯-1-丁基-7-甲基-1-H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-28)
步骤参照实施例27，得黄色固体，收率32.2％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.48(s，1H)，8.14(s，1H)，7.79(d，J＝8.10Hz，1H)，7.63(d，J＝8.43Hz，1H)，7.52-7.32(m，2H)，7.23(s，1H)，7.16(d，J＝8.49Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.76(s，1H)，4.60(t，J＝5.54Hz，1H)，4.45(t，J＝5.69Hz，1H)，4.35(t，J＝7.23Hz，2H)，3.85-3.73(m，1H)，3.50-3.30(m，4H)，2.70(s，3H)，1.82-1.68(m，2H)，1.35-1.18(m，2H)，0.90(t，J＝7.35Hz，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ165.7，163.2，153.9，150.5(dd，J＝19.7，12.1Hz)，147.3(dd，J＝18.7，10.2Hz)，134.5，133.6-133.5(m)，132.9，128.6，127.4，126.3(dd，J＝6.2，3.6Hz)，122.5，121.8，119.1，118.7，118.4，117.2(d，J＝5.5Hz)，117.0，107.4，102.2，60.0(d，J＝5.8Hz)，55.7，53.8，49.1，33.6，19.3，14.9，13.5；HRMS(ESI)Calcd for C28H28N4O5F2Cl[M-H]-m/z 573.1716，found 573.1731.
实施例31
(Z)-2-(4-((6-氯-1-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-29)
步骤参照实施例17，得黄色固体，收率40.0％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.46(s，1H)，8.16(s，1H)，7.80(d，J＝8.07Hz，1H)，7.65(d，J＝8.61Hz，1H)，7.52-7.30(m，2H)，7.23(s，1H)，7.17(d，J＝8.64Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.57(t，J＝4.98Hz，1H)，4.44(t，J＝4.77Hz，1H)，4.14(d，J＝6.81Hz，1H)，3.85-3.70(m，1H)3.50-3.30(m，4H)，2.67(s，3H)，2.48(s，3H)，2.10-1.95(m，1H)，0.84(d，J＝5.97Hz，6H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ165.7，163.2，153.9，150.6-150.3(m)，147.6-147.1(m)，134.7，133.7-133.5(m)，128.7，127.6，126.4-126.0(m)，122.4，121.9，119.2，118.7，118.4，117.2(d，J＝7.8Hz)，116.9，107.1，102.1，60.0(d，J＝6.3Hz)，56.5，55.7，53.8，30.3，19.5，15.0；HRMS(ESI)Calcd for C28H28N4O5F2Cl[M-H]-m/z 573.1716，found573.1727.
实施例32
(Z)-2-(4-((1-苄基-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-30)
步骤参照实施例27，得35mg黄色固体，收率27.4％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.49(s，1H)，8.28(s，1H)，7.78(d，J＝8.13Hz，1H)，7.69(d，J＝8.49Hz，1H)，7.52-7.35(m，2H)，7.35-7.14(m，5H)，6.93(d，J＝7.08Hz，2H)，6.81(s，1H)，5.76(s，1H)，5.66(s，2H)，4.59(s，1H)，4.45(s，1H)，3.85-3.72(m，1H)，3.51-3.35(m，4H)，2.47(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.1，163.6，154.3，150.8(dd，J＝20.2，10.1Hz)，148.0-147.7(m)，139.3，135.3，134.3，134.0-133.9(m)，129.3，129.1，128.0，127.9，126.8-126.6(m)，125.7，123.5，122.6，119.7，119.1，118.9，117.8，117.6，117.3，114.1，108.4，102.5，60.5(d，J＝5.6Hz)，56.2，54.2，52.9，14.9；HRMS(ESI)Calcd for C31H26N4O5F2Cl[M-H]-m/z 607.1560，found 607.1578.
实施例33
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯苯乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-31)
骤参照实施例27，得黄色固体，收率28.0％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.80(d，J＝7.74Hz，1H)，7.63(d，J＝8.46Hz，1H)，7.50-7.15(m，7H)，6.74(s，1H)，5.74(s，1H)，4.60-4.50(m，3H)，4.46(s，1H)，3.80(s，1H)，3.42-3.31(m，4H)，3.20-3.11(m，2H)，2.70(s，3H)；ESI-HRMS(m/z)[M-H]-calcd for C32H27N4O5F2Cl2，655.1327；found，655.1340.
实施例34
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-32)
步骤参照实施例27，得黄色固体，收率60.9％。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.87(s，1H)，7.51(d，J＝10.2Hz，2H)，7.35-7.20(m，4H)，7.16(d，J＝8.31Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.89(d，J＝8.31Hz，2H)，5.91(s，1H)，5.63(s，2H)，4.09-3.95(m，1H)，3.70-3.50(m，4H)，2.45(s，1H)；13CNMR(75MHz，MeOD)δ167.4，163.9，153.7，137.8，135.4-135.1(m)，133.0，132.6，129.7，128.6，127.9，126.6，126.6，126.1(dd，J＝6.6，3.7Hz)，122.5，122.5，119.4，118.7，118.4，117.1，116.8，116.6，108.7，103.7，60.3(d，J＝4.2Hz)，56.5，53.8，52.0，13.5；HRMS(ESI)Calcd forC31H26N4O5Cl2F2Na[M+Na]+m/z 665.1146，found 665.1133.
实施例35
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(3-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-33)
步骤参照实施例27，得黄色固体，收率41.1％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.53(s，1H)，8.27(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58-7.44(m，1H)，7.44-7.30(m，3H)，7.29-7.15(m，2H)，7.06(s，1H)，6.89(d，J＝5.7Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.79(s，1H)，5.70(s，2H)，4.61(s，1H)，4.47(s，1H)，3.87-3.75(m，1H)，3.56-3.35(m，4H)，2.49(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.1，163.5，154.6，151.3-150.8(m)，148.1-147.5(m)，141.9，135.2，134.2，134.0，131.2，129.2，128.0-127.8(m)，126.8-126.5(m)，125.7，124.5，122.7，119.6，119.1，118.9，117.9，117.6，117.3，108.7，102.2，60.5(d，J＝5.4Hz)，56.2，54.2，52.3，15.0；HRMS(ESI)Calcdfor C31H25N4O5F2Cl2[M-H]-m/z 641.1170，found 641.1186.
实施例36
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-34)
步骤参照实施例17，得黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.54(s，1H)，8.30(s，1H)，7.82-7.67(m，2H)，7.48-7.87(m，5H)，6.87-6.81(m，5H)，5.77(s，1H)，5.58(s，2H)，4.61(s，1H)，4.47(s，1H)，3.81-3.68(m，4H)，2.49(s，3H)；HRMS(ESI)Calcd for C32H28N4O6F2Cl[M-H]-m/z637.1665.found 637.1685.
实施例37
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氟-3-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-35)
步骤参照实施例27，得黄色固体，收率27.4％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)δ8.01(s，1H)，7.59(d，J＝8.40Hz，1H)，7.48-7.22(m，3H)，7.18(s，1H)，7.15(d，J＝8.58Hz，1H)，7.02-6.90(m，1H)，6.78(s，1H)，6.20-610(m，1H)，5.73(s，1H)，5.51(s，2H)，3.82-3.71(m，1H)，3.50-3.28(m，4H)，2.26(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.6，163.6，160.5-160.0(m)，154.2，151.6-150.9(m)，148.4-147.9(m)，135.1，133.5，133.3-132.9(m)，132.7-132.6(m)，131.5-131.2(m)，129.5，128.2(d，J＝9.0Hz)，127.8，126.8-126.7(m)，123.1(d，J＝12.6Hz)，119.6，119.0，118.8，117.8，117.5，117.2，115.4，115.1，114.6，108.6，103.0，60.3(d，J＝3.8Hz)，56.3，53.9，50.4，14.2；HRMS(ESI)Calcd for C31H24N4O5F3Cl2[M-H]-m/z 659.1076，found 659.1054.
实施例38
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-36)
步骤参照实施例27，得黄色固体，收率32.7％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.54(s，1H)，8.78(s，1H)，7.92-7.70(m，4H)，7.55-7.30(m，4H)，7.25-7.13(m，3H)，6.86(s，1H)，5.88(s，2H)，5.83(s，1H)，4.61(t，J＝5.42Hz，1H)，4.47(t，J＝5.62Hz，1H)，3.86-3.72(m，1H)，3.52-3.35(m，4H)，2.49(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ166.1，163.5，154.3，151.3-150.8(m)，148.1-147.5(m)，137.0，136.6，135.4，134.4，134.0-133.8(m)，133.3，132.7，129.1，128.0，127.0，126.8-126.6(m)，126.5，124.2，123.5，122.7，119.7，119.1，118.9，117.9，117.6，108.5，102.5，60.5(d，J＝5.2Hz)，56.2，54.2，53.1，15.0；HRMS(ESI)Calcd for C35H28N4O5F2Cl[M-H]-m/z 657.1716，found 657.1726.
实施例39
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(3-羟丙基)-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-37)
步骤参照实施例27，得黄色固体，收率32.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3+MeOD)δ7.75(s，1H)，7.54-7.40(m，2H)，7.30(s，1H)，7.26-7.12(m，2H)，6.94(s，1H)，5.86(s，1H)，4.52(t，J＝5.4Hz，2H)，4.10-3.94(m，1H)，3.66(s，4H)，3.52(t，J＝5.3Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.14-1.87(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3+MeOD)δ167.5，164.4，154.4，152.0-151.9(m)，149.2-147.9(m)，135.1，132.2，131.9-131.8(m)，130.0，127.9，126.0(dd，J＝6.2，3.0Hz)，122.4，121.8，119.3，118.8，118.5，117.4，117.1，116.6，108.2，104.9，60.5(d，J＝2.7Hz)，57.8，56.8，53.6，46.2，34.3，14.5；ESI-MS：599.1(M+Na+).
实施例40
(2S)-2-((2S)-2-(2-((Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-4-甲基戊胺)-4-甲基戊酸甲酯(I-38)
步骤参照实施例27，得黄色固体，收率65.2％。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.90(s，1H)，7.64-7.41(m，2H)，7.40-7.19(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，5.94(s，1H)，4.61-4.42(m，2H)，3.78(m，4H)，2.51(s，3H)，1.71(m，7H)，0.98-0.84(m，12H)；HRMS(ESI)Calcd forC34H37N5O6F2Cl[M-H]-m/z 684.2400，found 684.2407.
实施例41
(2S)-2-((2S)-2-(2-((Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-3-苯基丙胺)-4-甲基戊酸甲酯(I-39)
步骤参照实施例27，得黄色固体，收率26.5％。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.89(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39-7.28(m，1H)，7.29-7.07(m，8H)，6.95(s，1H)，5.82(s，1H)，4.81-4.72(m，1H)，4.54-4.44(m，1H)，3.68(s，3H)，3.23(dd，J＝13.9，9.6Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.8，9.6Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.78-1.55(m，3H)，0.93(dd，J＝8.1，5.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，MeOD)δ172.4，171.3，166.9，163.5，153.7，151.6-150.9(m)，148.3-147.6(m)，136.1，135.8，131.4-131.2(m)，128.4，127.6，127.4，126.5，126.0，125.7-125.6(m)，125.1，121.2，121.0，118.5，118.1，117.9，116.6，116.3，115.6，108.9，105.0，56.1，54.2，50.8，50.5，39.5，36.2，24.0，21.42，20.0，12.0；HRMS(ESI)Calcd for C37H35N5O6F2Cl[M-H]-m/z 718.2244，found 718.2261.
实施例42
(2S)-2-((2S)-2-(2-((Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-1-基-甲基)-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-4-甲基戊胺)-4-甲基戊酸甲酯(I-40)
步骤参照实施例27，得黄色固体，收率70.0％。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.96(d，J＝6.0Hz，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，2H)，7.47-7.32(m，3H)，7.32-7.22(m，2H)，7.23-7.12(m，2H)，7.01(s，1H)，5.96(d，J＝5.7Hz，1H)，5.80(s，2H)，4.63-4.52(m，1H)，4.52-4.42(m，1H)，3.68(s，3H)，2.47(s，3H)，1.80-1.54(m，6H)，1.00-0.87(m，12H)；HRMS(ESI)Calcd for C45H45N5O6F2Cl[M-H]-m/z 824.3026，found 824.3008.
实施例43
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，4-噻唑烷酮-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-41)
步骤参照实施例3，得黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.1Hz，2H)，7.59-7.46(m，1H)，7.46-7.34(m，1H)，7.31-7.16(m，2H)，6.03(s，1H)，3.82(m，1H)，3.43(ddd，J＝27.8，14.0，7.6Hz，4H)，2.89(s，1H)，2.74(s，1H)，2.54(s，3H)；ESI-MS：534.0(M-H+).
实施例44
片剂
将实施例3中制得的化合物I-1(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。
Claims (8)
1.咪唑烷酮或噻唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物如式I或II化合物表示：
其中：
X为NH或S；
R1、R2、R4、R5选自氢、1～6个碳的直链或支链烷基、1-5个碳的直链或支链烷氧基、3～6个碳的环烷基、卤素、硝基、腈基、羟基或氨基；
R3选自氢、1～6个碳的直链或支链烷基、苄基、Y取代苄基、1～3个碳的烷基芳香基或1～3个碳的羟基取代烷基；
R6、R7选自氢、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、2～3个碳的烷基羟基、2～3个碳的烷基氨基、2～3个碳的烷基环氨基、苄基、Y取代苄基、芳香基、Y取代芳香基、2～3个碳的烷基氨基酸或烷基氨基酸酯；
R8选自1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、苄基、Y取代苄基、芳香基或Y取代芳香基；
n为2或3的整数；
如上所述的烷基羟基和烷基环氨基结构分别如下所示：
其中n1、n2、n3为1-3的整数，Z取自O、NH或各种烷基取代的氨基；
如上所述的烷基氨基酸、烷基氨基酸酯结构如下：
其中，R9、R10、R11选自氢、1～6个碳的直链或支链烷基或芳香基；
如上所述的卤素包括氟、氯、溴或碘；
如上所述的Y为氟、氯、溴、碘、1～4个碳的烷基；Y为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同；
如上所述的芳香基是苯基或各类型的苯环的衍生物或各种芳杂环化合物。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，在所述的式I或II化合物中：
R1选自氢、甲基、氟、氯或溴；
R2选自氢、甲基、氟、氯或溴；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、Y取代苄基、3-羟丙基或萘甲基；
R4选自氢、甲基、氟、氯或溴；
R5选自氢、甲基、氟、氯或溴；
R6选自氢、1～3个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、2～3个碳的烷基环氨基、苯基、Y取代芳香基、苄基或Y取代苄基；
R7选自氢、1～3个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、2～3个碳的烷基环氨基、苯基、Y取代苯基、苄基或Y取代苄基；
R8选自1～3个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、苄基、Y取代苄基、芳香基或Y取代芳香基；
R9选自氢或甲基；
R10选自氢、甲基、苯基、异丁基或苄基；
R11选自氢、甲基、苯基、异丁基或苄基；
n、n1、n2、n3为1或2。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，在所述的式I或II化合物中：
R1选自氢、甲基或氯；
R2选自氢、甲基或氯；
R3选自氢、苄基、苯乙基或萘甲基；
R4选自氢、甲基、氟或氯；
R5选自氢、甲基、氟或氯；
R6选自氢、异丁基、苯基、苄基、Y取代苄基、2～3个碳的烷基羟基或2～3个碳的烷基环氨基；
R7选自氢、异丁基、苯基、苄基、Y取代苄基、2～3个碳的烷基羟基或2～3个碳的烷基环氨基；
R8选自异丁基、苄基或Y取代苄基；
R9选自氢、甲基或苯基；
R10选自氢或甲基；
R11选自异丁基或苄基；
n、n1、n2、n3为2。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的式I或II化合物如下：
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酸-3-(异丁基氨基)丙酯盐酸盐(I-1)；
(Z)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基))乙酸-3-(异丁基氨基)丙酯盐酸盐(I-2)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酸-3-(苄基氨基)丙酯(I-3)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-N-异丁基乙酰胺(I-4)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-乙酰胺(I-5)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(4-溴苄基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-乙酰胺(I-6)；
(Z)-N-苄基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-乙酰胺(I-7)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基乙基)-N-异丁基乙酰胺(I-8)
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基乙基)-乙酰胺(I-9)；
(Z)-N-苄基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)--2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟基乙基)-乙酰胺(I-10)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-甲基乙酰胺(I-11)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-乙基乙酰胺(I-12)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-丙基乙酰胺(I-13)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-苯基乙酰胺(I-14)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基乙酰胺(I-15)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-苄基乙酰胺(I-16)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺(I-17)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-羟丙基)乙酰胺(I-18)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基-N-(3-(吡咯-1-基)丙基)乙酰胺(I-19)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)乙酰胺(I-20)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-异丁基-N-(3-(吗啉丙基)乙酰胺(I-21)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)2-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺(I-22)；
(Z)-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-23)；
(Z)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-24)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯
基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-25)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-26)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-丙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-27)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-丁基-7-甲基-1-H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-28)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-异丁基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-29)；
(Z)-2-(4-((1-苄基-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-30)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯苯乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-31)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-32)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(3-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-33)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-34)；
(Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氟-3-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-35)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-36)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(3-羟丙基)-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-37)；
(2S)-2-((2S)-2-(2-((Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-4-甲基戊胺)-4-甲基戊酸甲酯(I-38)；
(2S)-2-((2S)-2-(2-((Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-3-苯基丙胺)-4-甲基戊酸甲酯(I-39)；
(2S)-2-((2S)-2-(2-((Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-1-基-甲基)-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，5-二氧咪唑酮-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-4-甲基戊胺)-4-甲基戊酸甲酯(I-40)；
(Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)次甲基)-2，4-噻唑烷酮-2-基)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(1，3-二羟基丙醇-2-基)乙酰胺(I-41)。
5.如权利要求1的式I或式II化合物的制备方法，如下反应式：
反应式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如上述化合物I中所定义，L为各种离去基团。
6.权利要求1～4中任一项所述咪唑烷酮或噻唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备预防或治疗肿瘤疾病中的用途。
7.一种预防或治疗肿瘤相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效剂量的权利要求1～4中任一项所述咪唑烷酮或噻唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。
8.如权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024104304A1 (zh) * | 2022-11-14 | 2024-05-23 | 北京华益健康药物研究中心 | Mdm2/mdmx双靶点抑制剂化合物、前药、药物组合物及其制备方法和应用 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20161005 |
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