CN105963337A - 一种南烛叶提取物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种南烛叶提取物及其用途。糖尿病性视网膜病变是糖尿病的严重并发症之一，是一种具有特异性改变的眼底病变，也是糖尿病引起的微血管病变中最重要的表现。本发明提供一种南烛叶提取物，是将南烛叶用一定浓度的乙醇加热提取，提取液浓缩后大孔吸附树脂柱吸附，先经水洗除杂，再用高浓度乙醇溶液洗脱，洗脱液浓缩、干燥，得南烛叶提取物。经过药效学研究表明，本发明的南烛叶提取物可用于制备防治糖尿病视网膜病变药物或食品，具有显著的预防或治疗效果。本发明为寻求新的糖尿病并发症药物提供了一种新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种南烛叶提取物的用途，具体讲，涉及一种南烛叶提取物及其在制备预防或治疗糖尿病性视网膜病变组合物中的用途。
背景技术
糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病性微血管病变中最重要的表现，是一种具有特异性改变的眼底病变，是糖尿病的严重并发症之一，其中，青少年中86％的失明是DR所致，成年中1/3失明的原因是DR造成。
目前，DR发生的详细机理尚未明确，主要认为是高血糖诱发一系列功能及生化代谢异常，如血流改变、血液流变学异常、多元醇通路活化、氧化应激增多、晚期糖基化终产物积聚、细胞因子活化以及基因因素影响等。此外，糖尿病是一种高发病，世界卫生组织统计表明，全世界超过3.5亿人患有糖尿病，而在糖尿病患者中DR达50％以上，糖尿病病程越长，DR的发病率、致盲率也越高，糖尿病发病五年后DR发生率为25％，10年后增至60％，15年后可高达75～80％。
现今，DR的临床治疗包括手术治疗和药物治疗，其中手术治疗包括采用全视网膜光凝(panretinal photocoagulation,PRP)治疗、DR玻璃体手术、激光治疗、抗VEGF治疗和光凝的组合治疗、糖皮质激素的玻璃体腔注射治疗、玻璃体切除手术等，这些手术治疗不但费用昂贵，且本身易产生并发症。同时临床药物治疗很少，包括胰激肽原酶、羟苯磺酸钙、递法明、潘生丁和阿司匹林，均对DR有一定的防治作用，但效果不佳。因此，寻求高效低毒防治DR的药物仍是世界医学界面临的一项难题。
南烛，也称乌饭树。乌饭树在我国分布很广，蕴藏量很大，主产于华东、华中、华南等地，常分布在丘陵地带或海拔400～1400m的山坡林内或灌木丛中，是酸性土(红壤)的指示性植物。南烛叶为杜鹃花科植物越橘属植物乌饭树(Vaccinium bracteatum Thunb.)的干燥叶，8～9月采收，拣净小枝及杂质，晒干。始载于宋《开宝本草》，曰：“枝叶，味苦平，无毒，止泻，除睡，强筋益气力，久服轻身，长年，令人不饿，变白去老”。
南烛叶的相关药理学报道较少，目前主要集中在：如改善血糖和血脂的研究，抗疲劳、抗氧化及视网膜光损伤的保护等方面，这是由于南烛叶含有原花青素和黑色素等多酚类物质，多酚化合物是目前公认的具有抗氧化性的物质，也具有显著的抑菌效果，此外南烛叶用于食品加工既可用于着色，也可起到一定抗氧化和防腐效果。但至今未见有关南烛叶及其提取物用于糖尿病性视网膜病变方面的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供南烛叶及其提取物新的医药用途。本发明提供了一种南烛叶提取物及其在预防或治疗糖尿病性视网膜病变药物或食品中的应用，有效预防或治疗糖尿病性视网膜病变的患者。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种南烛叶提取物用于制备预防或治疗糖尿病性视网膜病变组合物的用途，按质量百分比计，该南烛叶提取物含黄酮类物质大于60％，所述南烛叶提取物以浓度为20～80％的乙醇溶液为溶剂通过热提法提取。
进一步的，按质量百分比计，所述黄酮类物质为65～85％。
进一步的，按质量百分比计，所述黄酮类物质为75％。
进一步的，南烛叶提取物的制备方法包括以下步骤：
1)热提：将南烛叶投入到提取罐，加浓度为20～80％的乙醇溶液，热提，过滤回收提取液；
2)制备浸膏：将步骤1)制得的提取液于旋转蒸发器中蒸发浓缩得浸膏，并回收乙醇溶液；
3)溶解：用水溶解步骤2)中的浸膏，搅拌10～20min，得溶解液；
4)除杂：用已预处理过的大孔吸附树脂柱对步骤3)中的溶解液进行吸附，吸附完毕后，用2～4倍吸附柱体积的水对吸附柱洗脱处理，除杂质，舍弃洗脱液；再用浓度为60～80％的乙醇溶液洗脱处理，收集洗脱液；
5)干燥浓缩：将步骤4)中的洗脱液于旋转蒸发器中蒸发浓缩得浸膏，并回收乙醇溶液；浸膏干燥，得南烛叶提取物。
进一步的，所述步骤1)中热提为加热溶液至沸腾后回流提取；热提次数为2～4次，每次热提时间为1～2小时。
进一步的，所述步骤1)中乙醇溶液的用量为南烛叶质量的8～16倍。
进一步的，所述步骤3)中水的用量为浸膏质量的10～30倍。
进一步的，所述步骤4)中大孔吸附树脂柱的内径为8cm；吸附柱流速为30～40ml/min；所述步骤4)中大孔吸附树脂为D101、AB-8、HPD100、HPD200或ZTC-1。
进一步的，所述步骤5)中干燥的温度为50～70℃，时间为2～3小时。
进一步的，所述制备方法中的蒸发设备为旋转蒸发器。
进一步的，所述的南烛叶为杜鹃花科植物越橘属植物乌饭树(Vacciniumbracteatum Thunb.)的干燥叶。
本发明提供的技术方案具有如下优异效果：
本发明采用链脲佐菌素和高脂肪饲料诱导的实验性2型糖尿病及并发症大鼠模型，观察本发明提供的南烛叶提取物灌胃给药的药效情况，试验结果显示，南烛叶提取物能显著提高糖尿病大鼠体内的超氧化物歧化酶(SOD)的活性和有效降低丙二醛(MDA)的浓度，从而有效改善糖尿病大鼠的高氧化应激状态；南烛叶提取物能够显著的抑制糖尿病大鼠视网膜新生血管的形成。此外，即使是在没有改善糖尿病大鼠的血糖和血脂的情况下，南烛叶提取物对糖尿病性视网膜病变仍具有很好的防治作用。
本发明提供了一种高效低毒的防治糖尿病性视网膜病变的药物。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1，南烛叶提取物的制备
将1kg南烛叶投入到提取罐，加浓度为60％的乙醇溶液，热提即沸腾回流提取，热提次数为3次，每次热提时间为1.5小时，每次乙醇溶液的用量为南烛叶质量的10倍，过滤回收提取液。将提取液于旋转蒸发器中蒸发浓缩得浸膏，并回收乙醇溶液。用水溶解浸膏，搅拌20min，得溶解液，水的用量为浸膏质量的20倍。用已预处理过的含1kg、AB-8的大孔吸附树脂柱大孔吸附树脂柱对溶解液进行吸附，流速为35ml/min；吸附完毕后，用4倍吸附柱体积的水量对吸附柱(内径为8cm)洗脱处理，除杂质，舍弃该部分水洗脱液；再用浓度为70％的乙醇溶液洗脱处理，收集该部分洗脱液，对收集的洗脱液进行旋转蒸发浓缩，并回收乙醇，浓缩后得浸膏，再将该浸膏于60℃下进行真空干燥，时间为2小时，得南烛叶提取物，该南烛叶提取物黄酮类物质为75％。
实施例2，南烛叶提取物对防治糖尿病性视网膜病变的药效学实验
2.1试验材料
清洁级雄性SD大鼠(购于浙江省实验动物中心)200只，体重150～170g。链脲佐菌素(streptozotocin，STZ，购于Sigma公司)。试剂盒：GPT、GOT、ALBz、Urea、CRE、UA、GLUz(北京中生北控生物科技有限公司)。SOD、MDA试剂盒购于南京建成生物科技有限公司。阳性对照药递法明片(法国乐康-美的澜制药厂)。主要仪器：血糖仪(强生)，日立7060型全自动生化分析仪，Bio-Rad酶标仪等，其中有关大鼠视网膜的病理切片和相关检验由浙江大学医学院检验病理中心完成。
2.2实验造模及分组
200只SD大鼠，适应性饲养一周后，随机分成正常对照组(20只)与造模组(180只)。造模组禁食不禁水12h后，经腹腔一次注射链脲菌素(streptozotocin,STZ)55mg/kg(溶于0.1mol/L的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液，PH＝4.2～4.5，易分解，用前现配，并于30min内注射完毕)，3天后以尾静脉取血测空腹血糖大于16.7mmol/L为造模成功，空白对照组注射等体积的生理盐水作为对照。1周后血糖仍不低于此水平的糖尿病大鼠随机分成给药试验组与模型组并开始灌胃给药。实验共分五组，给药组每天灌胃给药(10ml/kg)一次，分别为第1组：空白对照组(每天给予蒸馏水10ml/kg，ig)；第2组：模型对照组(每天给予蒸馏水10ml/kg，ig)；第3组：南烛叶提取物低剂量组(每天给予提取物较低剂量，ig)；第4组：南烛叶提取物中剂量组(每天给予提取物中等剂量，ig)；第5组：南烛叶提取物高剂量组(每天给予提取物较高剂量，ig)。实验期间使用高脂饲料饲养，自由饮水。
2.3主要检测指标
(1)体重和血糖的变化。每周测量动物体重，每四周测量一次动物空腹血糖浓度，同时观察大鼠的一般状态、活动情况、特殊情况等并做好记录。以评判各组大鼠的体征。
(2)各项血液指标。在实验结束前12h，将动物禁食不禁水；实验结束时以戊巴比妥钠ip注射麻醉，腹主动脉取血，用于以下相关指标的检测。
a.血脂四项检测：总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白-c(HDL-c)及低密度脂蛋白-c(LDL-c)、甘油三酯(TG)。b.抗氧化标志物测定:大鼠血清中的超氧化物岐化酶(SOD)的活性和丙二醛(MDA)的浓度。
(3)视网膜病理学观察。视网膜及毛细血管形态的光镜观察和视网膜毛细血管计数。
2.4实验结果
采用SPSS13.0对数据进行两样本t检验统计学分析，P<0.05时认为差异有统计学意义。
造模成功后，1周内大鼠(除空白对照组外)均出现多饮、多尿症状，随着病程发展有多尿、多食、毛发无光泽、体重增长缓慢的状态，并伴有不同程度的精神萎靡、少动，个别动物出现典型的糖尿病性消瘦，甚至死亡。
(1)通过对大鼠体重的观察，见表1，实验期间模型组和各给药组的大鼠体重下降明显，与空白对照组比较，具有显著性差异(P<0.05)，其中各给药组与模型组组间各阶段的大鼠体重相当，无显著性差异(P>0.05)。实验期间模型组大鼠血糖浓度提高明显，与空白对照组大鼠比较，具有统计学意义(P<0.05)，说明该动物模型是成功的。各给药组的大鼠血糖浓度较空白对照组的大鼠血糖浓度均有显著性提高(P<0.05)，而各给药组与模型组间的大鼠血糖浓度无统计学差异(P>0.05)，见表2，说明南烛叶提取物对糖尿病大鼠没有降糖的作用。
表1.南烛叶提取物及其它各组对大鼠体重(g)的影响情况
表2.南烛叶提取物对大鼠血糖浓度(mol/L)的影响情况
与空白对照组比较有显著性差异#P<0.05；与模型组比较有显著性差异*P<0.05
(2)表3是对大鼠血脂四项的影响情况，结果表明实验期间模型组、各给药组大鼠的甘油三酯水平明显增高，与空白对照组比差异有统计学意义(P<0.05)，各给药组大鼠的甘油三酯水平与模型组大鼠相比，差异无统计学意义(P>0.05)。模型组、各给药组的总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平与空白对照组大鼠之间则未见明显变化，无统计学差异(P>0.05)。
表3.南烛叶提取物对大鼠血脂四项(mol/L)的影响
与空白对照组比较有显著性差异#P<0.05；与模型组比较有显著性差异*P<0.05
(3)模型组大鼠血清中的MDA浓度明显增加，SOD活性明显降低，与空白对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明糖尿病大鼠处于高氧化应激状态。给药低剂量组大鼠血清中的SOD活性与模型组或空白对照组相比，差异没有统计学意义(P>0.05)，但是MDA浓度相比模型组显著性降低(P<0.05)，与空白对照组相当(P>0.05)。另外，给药中剂量和高剂量组的大鼠血清中的SOD活性增加明显和MDA浓度明显降低，与模型组相比，甚至与空白对照组相比，都均有统计学意义(P<0.05)。结果见表4。该结果也说明南烛叶提取物可以有效改善糖尿病大鼠的高氧化应激状态。
表4.大鼠血清中SOD活性和MDA含量
与空白对照组比较有显著性差异#P<0.05；与模型组比较有显著性差异*P<0.05
(4)视网膜病理观察及视网膜毛细血管计数情况见表5，糖尿病模型组大鼠视网膜毛细血管网密度明显增加，毛细血管计数明显增高，与空白对照组比较具有统计学差异(P<0.05)；而且模型组普遍毛细血管迂曲、走行不规则，毛细血管管径粗细不均，出现节段性膨大，某些部位出现管腔狭窄甚至闭塞。空白对照组的大鼠视网膜血管比较规则，毛细血管计数较少。各给药组的视网膜毛细血管计数与模型组比较，均具有显著性差异(P<0.05)，与空白对照组则无统计学意义(P>0.05)；各给药组的大鼠视网膜血管比较规则，有少部分出现血管迂曲和行走不规则。结果提示南烛叶提取物对糖尿病引起的视网膜新生血管具有明显的抑制作用。
表5.大鼠的视网膜血管密度情况
与空白对照组比较有显著性差异#P<0.05；与模型组比较有显著性差异*P<0.05
综上所述，南烛叶提取物能显著提高糖尿病大鼠体内的超氧化物歧化酶(SOD)的活性和有效降低丙二醛(MDA)的浓度，从而有效改善糖尿病大鼠的高氧化应激状态。试验结果还表明，南烛叶提取物能够显著的抑制糖尿病大鼠视网膜新生血管的形成。即使是在没有改善糖尿病大鼠的血糖和血脂的情况下，南烛叶提取物对糖尿病性视网膜病变仍具有很好的防治作用。
鉴于上述药效学试验结果，本发明的南烛叶提取物具有显著的防治糖尿病性视网膜病变的活性，因此可用于制备防治糖尿病性视网膜病变的药物或食品。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均在本发明待批权利要求保护范围之内。
Claims (10)
1.一种南烛叶提取物用于制备预防或治疗糖尿病性视网膜病变组合物的用途，其特征在于，按质量百分比计，该南烛叶提取物含黄酮类物质大于60％。
2.如权利要求1所述南烛叶提取物用于制备预防或治疗糖尿病性视网膜病变组合物的用途，其特征在于，所述黄酮类物质为65～85％。
3.如权利要求1所述南烛叶提取物用于制备预防或治疗糖尿病性视网膜病变组合物的用途，其特征在于，所述黄酮类物质为75％。
4.如权利要求1所述南烛叶提取物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1)热提：用20～80％的乙醇溶液热提南烛叶；
2)制备浸膏：蒸发浓缩步骤1)的提液得浸膏；
3)溶解：搅拌下，用水溶解步骤2)的浸膏10～20min；
4)除杂：用大孔吸附树脂柱对步骤3)的溶解液吸附、水洗脱，舍洗脱液；再用浓度60～80％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液；
5)干燥浓缩：蒸发浓缩步骤4)收集的洗脱液得浸膏，干燥，得制品。
5.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述步骤1)中热提次数为2～4次，每次1～2小时；乙醇溶液用量为南烛叶质量的8～16倍。
6.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述步骤3)中水用量为浸膏质量的10～30倍。
7.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述步骤4)中大孔吸附树脂柱的内径为8cm，吸附柱的流速为30～40ml/min。
8.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述步骤4)中大孔吸附树脂为D101、AB-8、HPD100、HPD200或ZTC-1；水用量为吸附柱体积的2～4倍。
9.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述步骤5)中干燥温度为50～70℃，时间为2～3小时。
10.如权利要求1所述南烛叶提取物用于制备预防或治疗糖尿病性视网膜病变组合物的用途，其特征在于，所述的南烛叶为杜鹃花科植物越橘属植物乌饭树的干燥叶。
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