CN105949322B - 一种适用于“一步法”改性医用钛基材料的生物模拟活性肽 - Google Patents

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Abstract

本发明属于组织工程生物材料领域，具体涉及一种适用于“一步法”改性医用钛基材料的生物模拟活性肽，其分子结构分为三个部分：一端具有多重DOPA氨基酸序列，即支撑部分；中间为间隔氨基酸序列，即间隔部分；另一端为具有生物活性的多肽序列，即活性部分。本发明所设计的生物模拟活性肽可以极大地改进目前钛基医用生物材料的表面改性方法存在的不足。使用本发明的生物模拟活性肽对钛基医用生物材料进行改性时，避免了繁复的修饰步骤，只需一步法即可制备生物功能化的钛基医用生物材料，因此具有简单高效性、灵活性以及生物活性的可选择性的优势。更重要的是，本发明设计的多肽分子具备高度生物模拟性，有利于其在临床的推广使用。

Description

一种适用于“一步法”改性医用钛基材料的生物模拟活性肽
技术领域
本发明属于组织工程生物材料领域，具体涉及一种适用于“一步法”改性医用钛基材料的生物模拟活性肽。
背景技术
医用钛或其合金材料具有高机械强度、抗疲劳性能、抗腐蚀性和抗应变原性，是临床应用最广泛的承力植入材料。然而，钛基材料属生物惰性材料，这样的性能导致它只能与生长骨之间产生机械结合而不能形成化学结合，因而植入骨内时难以实现很好的骨整合作用。研究表明，通过对钛基合金进行表面活化处理，可以显著改善钛基材料的表面性能，改性技术不仅可提高金属表面的稳定性和耐磨性，而且可赋予生物活性，即可使新骨组织直接沉积于金属表面，而无纤维结缔组织的中间隔层。因此，近年来医用钛合金材料的表面改性研究已成为医用生物材料的研究热点之一。
目前，人们已经采用各种物理和化学的方法来对钛表面进行改性处理，通过改变钛表面氧化钛膜的结构、化学成份以及通过引入表面生物分子等可赋予钛基金属材料生物活性，从而在体内实现材料与硬组织间的生物活性结合。目前物理技术类的改性方法需要用到多种复杂的技术手段，如：热喷涂、脉冲激光、离子溅射、喷砂、电化学法和离子注入法等。通过这种表面物理性能的方式条件钛材料表面的生物功能需要大量的优化实验和复杂设施。相比而言，通过表面引入生物活性分子的方式则更为直接。 一些具有生物活性的分子，如：多肽、蛋白、生长因子甚至无机离子（Ca2+）都可以通过物理吸附或者共价接入的方式改性医用钛基生物材料。但是当前的物理吸附方式会造成严重的分子泄露，而化学方式则需要复杂的化学手段和非生物兼容的化学分子来作为活性分子的桥接。因此这一类方法的普遍适用性和实用性大打折扣。
针对上述医用钛合金材料表面改性方法所面临的各种问题，本发明专利从合理的分子设计出发，通过生物模拟多肽合成技术，设计制备出一端含有多重DOPA氨基酸序列、一端含有生物活性肽分子的生物模拟活性肽。 DOPA氨基酸，即3,4-L-二羟基苯丙氨酸（3,4-dihydroxy-L-phenylalanine），广泛存在于贻贝类生物所分泌的粘附蛋白中。DOPA中的儿茶酚（即，邻苯二酚）可以和多种材料表面材料共价和非共价方式结合，是贻贝类生物附着于礁石船只等表面的重要手段。研究证明，DOPA基团和二氧化钛表面在水中简单接触的情况下很快形成稳定的配位结合作用。而且，钛合金材料表面都会被包覆一层致密、稳定的二氧化钛氧化层（2-20nm）。基于此，我们设计的生物模拟活性肽则可以通过简单地、一步法对钛合金医用材料进行表面改性。相比于传统的物理化学方法，本发明设计的生物模拟活性肽可以极大地改进目前钛基医用生物材料的表面改性方法存在的不足。使用本发明的生物模拟活性肽对钛基医用生物材料进行改性具有简单高效性、灵活性以及生物活性的可选择性（如细胞贴附因子和成骨生长因子）的优势，因此在钛合金医用材料表面改性领域显示出极大地应用前景。更重要的是，本发明所涉及的多肽分子的高度生物模拟性（绝对的多肽分子），将极其有利于在临床的推广使用。
发明内容
针对上述面临的各种问题，本发明的目的在于开发一种可用于“一步法”表面改性医用钛基材料的生物模拟活性肽。本发明涉及的生物模拟活性肽可采用标准的多肽合成技术制备，并能通过简单的浸泡方式“一步法”接枝在钛基材料表面，具有简单高效、灵活多样、生物兼容等优点，因此适于推广和最终的临床应用。
为了实现上述发明目的，本发明所采用的一个技术方案为：一种适用于“一步法”改性医用钛基材料的生物模拟活性肽，其特征在于，其分子结构分为三个部分：一端具有多重DOPA氨基酸序列，即支撑部分；中间为间隔氨基酸序列，即间隔部分；另一端为具有生物活性的多肽序列，即活性部分。
适用于“一步法”改性医用钛基材料的生物模拟活性肽的制备方法为标准的固相多肽合成法。其中，每个氨基酸序列的连接顺序是根据生物模拟活性肽的氨基酸序列依次合成的。
例如，具有改进细胞贴附性能的生物模拟活性肽(DOPA)4-G5-RGDS，其支撑部分含有四重的DOPA氨基酸序列，间隔部分含有五重的甘氨酸序列，活性部分则接有细胞贴附性能的RGDS活性序列，按照固相合成技术，这一代表性的生物模拟活性肽的合成步骤显示如图1，简述如下：
首先将磷酸苄酯保护的丝氨酸(Fmoc-O-(benzylphospho)-Serine-OH，1 mmol) 、2-氯三苯甲基氯树脂(1.6 g，1.6 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 4 mmol) 溶解在15mL二氯甲烷(DCM)中，反应4小时后，用甲醇(MeOH)将树脂表面没有反应的基团消耗，树脂表面则被引入磷酸苄酯保护丝氨酸。用含有20%哌啶的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液除去Fmoc基团，露出氨基。随后将树脂加入含有Fmoc-Asp(OtBu)-OH/BOP/DIPEA (1.5/1.5/1.5，mmol)的NMP溶液中，以此接入叔丁基氧(OtBu)保护的天门冬氨酸。除去Fmoc基团，重复上一步骤分别接上甘氨酸和五甲基苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)保护的精氨酸，进而得到活性基团被保护的Fmoc-RGDS-Resin。重复上述操作接入五个甘氨酸序列作为链接肽，得到Fmoc-GGGGGRGDS-Resin。随后，使用Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH为DOPA氨基酸原料，分步接入四重DOPA氨基酸，得到丙酮保护的Fmoc-(DOPA)4-GGGGGRGDS-Resin，用乙酸酐(Ac2O)/DIPEA/NMP(1:4:40)脱去Fmoc基团，同时乙酰化氨基。用三氟乙酸(TFA，2%)的二氯甲烷溶液将多肽从树脂表面断裂，随后用2 mL 的TFA/MeOH/H2O/DCM (体积比，30/2.5/2.5/65)水解3 h，用高效液相色谱分离纯化即得到脱保护基团的生物模拟细胞粘附肽：(DOPA)4-GGGGGRGDS。
其他的生物模拟活性肽的合成步骤与此类似，按照所设计的氨基酸序列依次合成。
本发明所涉及生物模拟活性肽分子结构的各个部分具有以下特征:
1.支撑部分是含有DOPA氨基酸序列的多肽结构，其中，所含的DOPA氨基酸序列的数目为1到100，所处的位置为整个分子的N端、C端或者是中间部分;
2.间隔部分中的氨基酸序列数目为0到100，氨基酸的种类为丙氨酸（Ala）、缬氨酸（Val）、亮氨酸（Leu）、异亮氨酸（Ile）、脯氨酸（Pro）、苯丙氨酸（Phe）、酪氨酸（Tyr）、丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）、半胱氨酸（Cys）、赖氨酸（Lys）、精氨酸（Arg）、组氨酸（His）、天冬酰胺（Asn）、谷氨酰胺（Gln）、天冬氨酸（Asp）、色氨酸（Trp）、蛋氨酸（Met）、甘氨酸（Gly）、谷氨酸（Glu）等天然氨基酸的一种或几种。所处的位置应在支撑部分和活性部分之间；
3.活性部分是各种具有生物活性的多肽序列，如：细胞粘附肽、细胞生长肽、成骨生长肽、抗菌肽、神经活性肽、激素调节肽、抗高血压活性肽、抗氧化活性肽、免疫活性肽等。所处的位置为整个分子的N端、C端或者是中间部分;
4.本发明涉及的生物模拟活性肽分子，包括N端或C端被修饰或被标记后的肽序列，如：N端乙酰化、C端酰胺化、同位素标记（N15,C13）、磷酸化（Ser、Thr、Tyr)、脂肪酸修饰(Pal、Myr），环肽修饰（酰胺环、二硫键环及定点成环），荧光标记（FAM、FITC、Rodamine、HYNIC等），生物素标记（BIOTIN）、复合抗原修饰（MAP4，MAP8，MAP16分支）、荧光淬灭基团标记（EDANS，DABCYL）、小分子化合物修饰、PEG修饰、甲基化修饰、侧链修饰等。
对不同生物活性的生物模拟活性肽分子,我们可通过鉴定其在钛材料表面的结合性能，体外实验的细胞响应性以及植入体内后的生物功能进行验证。例如，我们所设计合成的代表性的细胞贴附生物模拟活性肽(DOPA)4-G5-RGDS，若将钛医用材料简单地浸泡与此多肽溶液之后，表面可以被检测出明显氮元素含量增加，细胞培养试验证明细胞贴附性能有明显增强，则本发明方法可行。此外，我们还可以通过将表面接有(DOPA)4-G5-RGDS的钛材料植入动物体的骨中，观察钛材料的骨整合性能验证本发明方法可行。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明所设计的生物模拟活性肽可以极大地改进目前钛基医用生物材料的表面改性方法存在的不足。使用本发明的生物模拟活性肽对钛基医用生物材料进行改性时，避免了繁复的修饰步骤，只需一步法即可制备生物功能化的钛基医用生物材料，因此具有简单高效性、灵活性以及生物活性的可选择性（如细胞贴附活性多肽和成骨生长活性的多肽）的优势。更重要的是，本发明设计的多肽分子的高度生物模拟性（绝对的多肽分子），有利于其在临床的推广使用，尤其在钛基医用材料表面改性领域显示出极大地应用前景。
附图说明
图1 代表性的细胞贴附生物模拟活性肽(DOPA)4-G5-RGDS的合成示意图；
图2 (DOPA)4-G5-RGDS的ESI质谱图；
图3 细胞在表面改性前后的贴附性能示意图；
图4 (DOPA)4-G4-YGFGG的ESI质谱图；
图5表面改性有成骨生长肽YGFGG前后的钛钉在兔子股骨髁部位的骨整合性能示意图；
图6为(DOPA)4-G5-RGDS的结构图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步地说明。
（1）(DOPA)4-G5-RGDS用于“一步法”改进TiO2表面细胞贴附性能
生物模拟细胞贴附肽(DOPA)4-G5-RGDS的分子结构如图6，其中：支撑部分含有四重的DOPA氨基酸序列，间隔部分含有五重的甘氨酸序列，活性部分则接有细胞贴附性能的RGDS活性序列。其制备方法见图1。一步法改性的步骤如下：将(DOPA)4-G5-RGDS配置成一定的浓度，溶剂为去离子水、PBS缓冲液、乙醇或甲醇等常用溶剂，浓度在0.01-10mg/mL之间。将医用钛基生物材料（如，TiO2镀层的玻片或者自攻皮质骨钛钉）浸泡于上述溶液中，浸泡时间为30min至72h之间，即可得到表面改性有细胞粘附分子RGS的TiO2表面。
结果分析：
图2显示的(DOPA)4-G5-RGDS的质谱图，分子量的结果确定了我们成功得到这个活性的多肽分子。图3显示的是表面改性有细胞粘附分子RGS的TiO2其表面细胞贴附性能的变化，未改性的钛钉材料在没有血清的培养条件下细胞贴附性能明显不如改性后的TiO2表面材料，结果充分说明本发明设计的生物模拟细胞贴附肽(DOPA)4-G5-RGDS可以有效改进TiO2表面材料的细胞贴附性能。
（2）(DOPA)4-G4-YGFGG用于“一步法”表面改性医用钛基材料
生物模拟成骨生长肽(DOPA)4-G5-YGFGG的分子结构，其中：支撑部分含有四重的DOPA氨基酸序列，间隔部分含有四重的甘氨酸序列，活性部分则接有细胞贴附性能的YGFGG活性序列。一步法改性的步骤如下：将(DOPA)4-G5-YGFGG配置成一定的浓度，溶剂为去离子水、PBS缓冲液、乙醇或甲醇等常用溶剂，浓度在0.01-10mg/mL之间。将医用自攻皮质骨钛钉浸泡于上述溶液中，浸泡时间为30min至72h之间，即可得到表面改性有成骨生长肽YGFGG的钛钉。结果分析：
结果分析：
图4显示的(DOPA)4-G4-YGFGG的质谱图，分子量的结果确定了我们成功得到这个活性的多肽分子。图5显示的是表面改性有成骨生长肽YGFGG的钛钉在这植入兔子股骨髁4周后，其表面骨整合性能的变化，未改性的钛钉材料的骨整合效果明显不如改性后的钛钉，结果再次深入地说明本发明设计的生物模拟成骨生长肽(DOPA)4-G4-YGFGG可以有效改进医用钛钉材料在体内的骨整合效果。因此，本发明所设计的生物模拟活性肽可以简单高效的“一步法”改性钛基生物医用材料，并显示出潜在的临床优势，具有极强的应用推广前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和等同形式的替换，这些改进和等同替换得到的技术方案也应属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种适用于“一步法”改性医用钛基材料的生物模拟活性肽，其特征在于，其分子结构分为三个部分：一端具有多重DOPA氨基酸序列，即支撑部分；中间为间隔氨基酸序列，即间隔部分；另一端为具有生物活性的多肽序列，即活性部分；所述的生物模拟活性肽为(DOPA)4-G5-RGDS或(DOPA)4-G4-YGFGG。
2.根据权利要求1所述的一种适用于“一步法”改性医用钛基材料的生物模拟活性肽，其特征在于，多重DOPA氨基酸序列位于整个分子的N端；活性部分位于整个分子的C端。
3.根据权利要求1所述的一种适用于“一步法”改性医用钛基材料的生物模拟活性肽，其特征在于，间隔部分在支撑部分和活性部分之间。
4.根据权利要求1所述的一种适用于“一步法”改性医用钛基材料的生物模拟活性肽，其特征在于，所述的生物模拟活性肽分子的N端或C端被修饰或被标记。
5.“一步法”改性医用钛基材料的制备方法，将权利要求1-4任意一项所述的生物模拟活性肽配置成一定的浓度，溶剂为去离子水、PBS缓冲液、乙醇或甲醇，生物模拟活性肽浓度在0.01-10mg/mL之间；将医用钛基生物材料浸泡于上述溶液中，浸泡时间为30min至72h之间，即可得到改性医用钛基材料；所述的生物模拟活性肽的制备方法为标准的固相多肽合成法。
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