CN105949062A - 一种规模化制备普伐他汀钠d型晶体的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种规模化制备普伐他汀钠D型晶体的工艺，包括如下步骤：1)取普伐他汀钠晶体，在10～20℃的条件下，按液固比0.08～0.15mL/g加入有机溶剂，超声混匀5～10min，制成混合料浆；2)将混合料浆置于真空干燥箱中，升温至50～70℃，在真空抽气处理的同时通入高纯氮气10～15h，真空值保持为‑0.90～‑0.40MPa；3)停止通入高纯氮气，保持温度为50～70℃，将真空值调至‑0.95～‑1.0MPa，干燥10～15h，即得。本发明提供的规模化制备普伐他汀钠D型晶体的工艺，制备过程不需要使用大量的有机溶剂，制备得到的产品为白色普伐他汀钠D型晶体，纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种规模化制备普伐他汀钠D型晶体的工艺。
背景技术
固体物质按其质点在结构中的排列是否具有周期性可以分为晶体和非晶体。物质在结晶时由于受到各种因素的影响，使分子内或分子之间键合方式发生改变，导致晶体的分子或原子在晶格空间的排列有所不同，形成不同的晶体结构，即不同晶型的晶体，这种现象就称为多晶现象。不同晶型的晶体由于晶体结构不同，粒子间的相互作用力和结合能量也不同，其理化性质和光学性质等也有所不同，从而导致不同晶型具有不同的稳定性。大多数药物均存在多晶型现象，多晶型的稳定性是其质量和药效高低的一项重要指标，而晶型的改变可能会影响药物的性质和药效。药物多晶型的研究已经成为控制药品生产及新药剂的设计所必须的研究内容。了解药物的多晶型及其性质，将有助于解决以下问题：1)保证药物在制备、贮存过程中药物有效晶型的稳定性；2)提高溶出速度和生物利用度，减小毒性，增进药物治疗效果；3)确定制剂工艺，保证每批生产药品间的等效性；4)改善药物粉末的压片性能等。
普伐他汀钠(Pravastatin Sodium)，CAS号为81131-70-6，是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-COA还原酶)抑制剂。通过抑制人体内胆固醇合成，普伐他汀钠可有效降低血清中总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的含量，并升高高密度脂蛋白含量，最初用于治疗高血脂症和家族性高胆固醇。此外，普伐他汀钠还可以减缓动脉粥样硬化的发展，减少冠状动脉粥样硬化病变和临床心血管事件的发生；长期服用普伐他汀，无论病人是否患有冠心病，都能减低各种原因所致的死亡率，成为目前他汀类药物中仅有的可用于胆固醇水平较高的或者冠心病的病人进行心脏病、中风一级和二级防御的药物。同时，也有研究显示，普伐他汀还能降低糖尿病和阿尔茨海默病(老年痴呆症)的发生率；抑制肝癌细胞的增殖；有效治疗溃疡性结肠炎，副作用少，半年复发率低；在治疗慢性心力衰竭、舒张性心力衰竭方方面可改善心功能，改善心室重塑等。
普伐他汀钠是一种多晶型药物，如美国专利US7262218及其同族专利公开了A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、H1型、I型、J型、K型、L型普伐他汀钠；美国专利US20060194984及其同族专利公开了普伐他汀钠T型晶体；中国专利CN101648867B公开了普伐他汀钠U型晶体；论文“Crystalline Polymorphism and Molecular Structure ofSodiumPravastatin”公开了普伐他汀钠M型晶体等。
普伐他汀钠D型晶体的特征在于其粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ°＝3.6±0.2，6.3±0.2，9.8±0.2和17.1±0.2°处有特征峰。相对比普伐他汀钠其他晶型，D型普伐他汀钠晶体性质稳定，不易转变成其他晶型，也不易被氧化，不容易产生氧化杂质，因此更有利于药品制剂的制备及药品制剂的保存，延长药品有效期。
美国专利US7262218及其同族专利公开了普伐他汀钠D型晶体的制备方法，包括以下步骤：普伐他汀钠加入溶剂溶解后加反溶剂稀释，然后加活性炭搅拌脱色后，过滤分离活性炭并用乙醇和水的混合液或丙酮和水的混合液洗涤，合并普伐他汀钠溶液和洗涤液后加入预冷的丙酮溶液在5℃或-10℃的条件下结晶，过滤洗涤，50℃真空干燥即得D型普伐他汀钠晶体。该法通过溶剂介导转化制备得到D型普伐他汀钠晶体，制备过程需要大量的有机溶剂，溶剂回收困难，在工业放大的过程中，存在经济和环保方面的障碍。
中国专利申请CN101115706A及其同族专利公开了通过普伐他汀钠L型晶体的湿晶体制备普伐他汀钠D型晶体的方法，包括以下步骤：普伐他汀钠L晶体的湿晶体在大气压力，50-70℃的温度下干燥24小时，可制得普伐他汀钠D型晶体。
美国专利US20060194984及其同族专利公开了一种规模化制备普伐他汀钠D型晶体的方法，包括以下步骤：普伐他汀钠L晶体的湿晶体在压力为76.0mmHg，温度为50-63℃的条件下干燥至含水量为3-7％；然后加热至温度为70℃，在大气压力下干燥10-12小时；最后在压力为76.0mmHg，温度为50-70℃的条件下干燥至含水量小于2％，制得普伐他汀钠D型晶体。
以上两种方法均是在大气压力下将特定某一种晶体形式的普伐他汀钠转化为D型的普伐他汀钠晶体，不适于工业放大；同时，通过以上方法制备得到的普法他汀钠D型晶体颜色发黄或发灰，产品外观不好，且晶型转化有效率低，杂质含量较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种规模化制备普伐他汀钠D型晶体的工艺。
为实现本发明的目的，本发明技术方案如下：
一种规模化制备普伐他汀钠D型晶体的工艺，包括如下步骤：
S1：取普伐他汀钠晶体，在温度为10～20℃的条件下，按液固比0.08～0.15mL/g加入有机溶剂，超声混匀5～10min，制成混合料浆；
S2：将S1所述混合料浆置于真空干燥箱中，升温至50～70℃，在真空抽气处理的同时通入高纯氮气10～15h，真空值保持为-0.90～-0.40MPa；
S3：停止通入高纯氮气，保持温度为50～70℃，将真空值调至-1.0～-0.95MPa，干燥10～15h，得普伐他汀钠D型晶体；
优选地，所述S1中有机溶剂选自丙酮、丙醇和丁醇中的一种或多种。
优选地，所述S1中有机溶剂的含水量为3～10％。
优选地，所述S1中超声功率为500-800W。
本发明所述普伐他汀钠晶体可为A型、B型、E型、F型等任意晶体形式的普伐他汀钠晶体中的一种或多种。
本发明提供的制备方法中，加入少量含水量较低的有机溶剂润湿普伐他汀钠，制成混合料浆，在不需要制成普伐他汀钠溶液或悬浮液的情况下，通过高纯氮气的通入、温度和压力的控制，一方面可以使普伐他汀钠晶体向D型晶体转化，晶型转化率高，另一方面也可以避免普伐他汀钠在高温下被氧化，制备得到普伐他汀钠D型晶体为白色晶体，颜色不发黄，杂质含量低。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供的规模化制备普伐他汀钠D型晶体的工艺，制备过程普伐他汀钠不需要先溶解成溶液或混悬液，因此不需要使用大量的有机溶剂，在工业放大过程中，不存在经济和环保障碍；
(2)本发明用于制备普伐他汀钠D型晶体的原料可为A型、B型、E型、F型等任意晶体形式的普伐他汀钠晶体或多种晶体形式的普伐他汀钠晶体混合物而不限于特定晶体形式的普伐他汀钠晶体，原料来源广，制备方法简单；
(3)本发明提供的规模化制备普伐他汀钠D型晶体的工艺简单易行，制备得到的普伐他汀钠晶体经粉末X射线衍射法(PXRD)验证其为普伐他汀钠D型晶体，纯度高。
附图说明
图1实施例1制备得到的普伐他汀钠D型晶体的粉末X射线衍射图谱。
图2实施例2制备得到的普伐他汀钠D型晶体的粉末X射线衍射图谱。
图3实施例3制备得到的普伐他汀钠D型晶体的粉末X射线衍射图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
本发明实施例中，实施例1-2、对比例1原料普伐他汀钠晶体由广东蓝宝制药有限公司提供，经粉末X射线衍射图谱鉴定，主要为A型、E型和F型的混合物；实施例3原料原料普伐他汀钠晶体购自上海天伟生物制药有限公司，经粉末X射线衍射图谱鉴定，主要为A型、B型和D型的混合物。
实施例1普伐他汀钠D型晶体的制备
S1：取普伐他汀钠晶体，在温度为12℃的条件下，按液固比0.1mL/g加入含水量为5％的丁醇，在超声功率为750W的条件下超声混匀8min，制成混合料浆；
S2：将S1所述混合料浆置于真空干燥箱中，升温至65℃，在真空抽气处理的同时通入高纯氮气12h，真空值保持为-0.40MPa；
S3：停止通入高纯氮气，保持温度为60℃，将真空值调至-1.0MPa，干燥12h，即得。
制备得到的产品为白色晶体，其PXRD图谱如图1所示，在衍射角2θ°＝3.8，6.5，9.8和17.0°处具有明显的特征峰，为普伐他汀钠D型晶体，且从PXRD图谱上可明显看出除D晶型的特征峰外，无其他晶型的特征峰，说明制备得到的普伐他汀钠D型晶体纯度高。
实施例2普伐他汀钠D型晶体的制备
S1：取普伐他汀钠晶体，在温度为10℃的条件下，按液固比0.12mL/g加入含水量为3％的等体积混匀的丙酮和丙醇混合有机溶剂，在超声功率为500W的条件下超声混匀10min，制成混合料浆；
S2：将S1所述混合料浆置于真空干燥箱中，升温至70℃，在真空抽气处理的同时通入高纯氮气10h，真空值保持为-0.90MPa；
S3：停止通入高纯氮气，保持温度为50℃，将真空值调至-0.95MPa，干燥12h，即得。
制备得到的产品为白色晶体，其PXRD图谱如图2所示，在衍射角2θ°＝3.7，6.4，9.8和16.9°处具有明显特征峰，为普伐他汀钠D型晶体，且从PXRD图谱上可明显看出除D晶型的特征峰外，无其他晶型的特征峰，说明制备得到的普伐他汀钠D型晶体纯度高。
实施例3普伐他汀钠D型晶体的制备
S1：取普伐他汀钠晶体，在温度为10℃的条件下，按液固比0.08mL/g加入含水量为10％的丙醇，在超声功率为600W的条件下超声混匀6min，制成混合料浆；
S2：将S1所述混合料浆置于真空干燥箱中，升温至50℃，在真空抽气处理的同时通入高纯氮气15h，真空值保持为-0.60MPa；
S3：停止通入高纯氮气，保持温度为70℃，将真空值调至-1.0MPa，干燥15h，即得。
制备得到的产品为白色晶体，其PXRD图谱如图3所示，在衍射角2θ°＝3.8，6.4，9.8和16.9°处具有明显特征峰，为普伐他汀钠D型晶体，且从PXRD图谱上可明显看出除D晶型的特征峰外，无其他晶型的特征峰，说明制备得到的普伐他汀钠D型晶体纯度高。
对比例1
S1：取普伐他汀钠晶体，在温度为12℃的条件下，按液固比0.1mL/g加入含水量为5％的丁醇，搅拌混匀8min，制成混合料浆；
S2：将S1所述混合料浆在温度为65℃，大气压力干燥12h；
S3：在温度为60℃，大气压力干燥12h，即得。
与实施例1不同的是，步骤S1原料混匀方法为搅拌混匀，步骤S2和S3中普伐他汀钠晶体在大气压力下进行晶型转化。
制备得到晶体颜色偏黄，PXRD图谱分析为普伐他汀钠D型和A型晶体的混合物。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种规模化制备普伐他汀钠D型晶体的工艺，其特征在于，所述工艺包括如下步骤：
S1：取普伐他汀钠晶体，在温度为10～20℃的条件下，按液固比0.08～0.15mL/g加入有机溶剂，超声混匀5～10min，制成混合料浆；
S2：将S1所述混合料浆置于真空干燥箱中，升温至50～70℃，在真空抽气处理的同时通入高纯氮气10～15h，真空值保持为-0.90～-0.40MPa；
S3：停止通入高纯氮气，保持温度为50～70℃，将真空值调至-1.0～-0.95MPa，干燥10～15h，得普伐他汀钠D型晶体。
2.如权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述S1中有机溶剂选自丙酮、丙醇和丁醇中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述S1中有机溶剂的含水量为3～10％。
4.如权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述S1中超声功率为500-800W。
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