CN105947991B - 纳米硫水溶胶作为抗肿瘤“佐使药物”的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种纳米硫水溶胶作为抗肿瘤“佐使药物”的应用，属于活性纳米材料及医药领域。该纳米硫水溶胶具有很高的生物相容性和安全性。且所制得的纳米硫可以在液相中以溶胶的形式保存，有利于多种剂型开发，从而大大拓展了应用范围；产物在高温反应后，只需保证所加入的水无菌，便不需进行后续处理可达到无菌级别。本发明提供一种机理清晰的抗肿瘤“佐使药物”纳米硫水溶胶，即通过高效捕捉铜离子以抑制肿瘤生长，使得肿瘤细胞的铜转运蛋白空余，以及迫使肿瘤细胞代偿性高表达铜转运蛋白，以利于以顺铂为代表的药物吸收，从而加强其抗肿瘤活性。为肿瘤联合化疗提供一种很好的“佐使药物”；并具有剂型开发和深度加工等方面的优势和潜力。

Description

纳米硫水溶胶作为抗肿瘤“佐使药物”的应用
技术领域
本发明属于活性纳米材料及医药领域，具体涉及一种纳米硫水溶胶作为抗肿瘤“佐使药物”的应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重要疾病之一，多年来针对其治疗，尤其是化学治疗，研究者做了许多不同方面的工作，并已取得一定的成效。然而化学治疗目前的研究热点是设计药物选择性靶向杀伤或者抑制肿瘤细胞。有临床研究发现肿瘤部位富大量的铜，针对这种规律，研究人员设计了含铜的化合物和配合物，期待通过铜作为诱饵，使得肿瘤细胞富集更多的药物而达到选择性治疗。然而近期研究发现肿瘤细胞富集铜是因为它的生存和发展需要铜。因此，剥夺肿瘤细胞的铜来限制其生长是一种更为优秀的策略。同时由于铜被剥夺，空余的铜转运蛋白增多，以及肿瘤细胞因此代偿性高表达的铜转运蛋白将可用于吸收更多的如顺铂等通过铜转运蛋白转运的药物，从而达到更好的抗肿瘤活性。在和铜高亲和力的物质中，硫是人体必需元素，长期以来也已经被广泛应用在食品和药物中。2010年，我们团队采用聚乙二醇溶解升华硫的方法制备了不同形貌和大小的纳米硫(专利号：CN201010280044.6)。
目前的抗肿瘤药物研究主要集中在开发一个可以直接达到杀灭肿瘤细胞的主药，而实际上辅助药物的开发有更广阔的空间，但一直以来未受到普遍重视。在中国传统中医的方剂学中，方剂配伍组成讲究“君臣佐使”原则，方剂中所包含的药物可以分为主药和辅助药物，即君臣药和佐使药物，其中佐使药物能增强君臣等药发挥更好的治疗作用，或者减弱君臣等药物的毒性，虽然其成分组成复杂，但各种药物的功能作用地位清晰；在现代西方医学中，许多疾病也采用了“鸡尾酒”疗法，虽然成分非常清楚，但每种药物的功能作用的地位不明确。本发明其中一个目的在于开发作用机理明确的“佐使药物”，同时也为肿瘤的临床治疗提供一种新策略。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种纳米硫水溶胶的制备方法。该制备方法是在专利(专利号：CN201010280044.6)基础上优化了的一种纳米硫水溶胶的制备方法。
本发明的另一目的在于提供通过上述制备方法制备得到可在液相中长期保存的纳米硫水溶胶。
本发明的再一目的在于提供上述纳米硫水溶胶作为机理明确的抗肿瘤“佐使药物”的应用。该“佐使药物”本身能抑制肿瘤生长，同时提高以顺铂为代表的临床抗肿瘤药物的抗肿瘤活性。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种可在液相中长期保存的纳米硫水溶胶的制备方法，包括如下步骤：
在常压下180～210℃条件下，在PEG中加入单质硫，搅拌混合均匀，待产物完全溶解出现的深黄色不再改变后，整个反应过程大约10～15min，再加入1～4倍体积的室温超纯水，搅拌均匀后得到由PEG修饰的功能化纳米硫水溶胶。
作为优选方案，所述的反应温度为180～210℃；反应后加入水的体积为原反应体积的1～4倍。制备所使用的反应温度和体积比例包括但不局限于这个范围。
作为最佳方案，所述的反应温度为200℃，反应后加入水的体积为原反应体积的3倍；终产物硫质量浓度为0.25mg·mL-1，PEG占溶胶比例的25％。
所述的单质硫优选为升华硫。
所述的PEG优选为PEG-200。
所述的室温的有效温度范围：18～28℃，最佳温度：25℃。
一种纳米硫水溶胶，由上述的制备方法所制得的。所述的纳米硫水溶胶中的纳米硫具抗肿瘤活性。
所述的纳米硫水溶胶，终产物硫质量浓度为0.2～0.5mg·mL-1，PEG占溶胶比例的20％～50％。产物中单质硫和PEG的浓度包括但不局限于这个范围。
所述的纳米硫水溶胶作为机理明确的抗肿瘤“佐使药物”的应用。
所述的纳米硫水溶胶作为机理明确的抗肿瘤药物的应用。
本发明抗肿瘤“佐使药物”纳米硫水溶胶能够增强A375恶性黑色素瘤以及MCF-7乳腺癌细胞对顺铂的吸收以及敏感性，从而达到辅助抗肿瘤的作用。但本发明的纳米硫水溶胶通过剥夺肿瘤细胞的铜，本身已经可以显著抑制肿瘤细胞的增殖，因此，本发明抗肿瘤“佐使药物”纳米硫水溶胶包括但不局限于作为辅佐药物杀伤肿瘤细胞。
本发明中采用的优选方案肿瘤细胞为A375恶性黑色素瘤以及MCF-7乳腺癌细胞作为测试模型，但本发明的纳米硫水溶胶作用机理是属于广谱性的，因此本发明内容包括但不局限于上述肿瘤细胞。
本发明采用顺铂作为优选方案研究纳米硫水溶胶发挥“佐使药物”的作用，但纳米硫水溶胶增加了通过铜转运蛋白的转运力，因而所有通过该蛋白转运的药物均可被纳米硫水溶胶增强吸收；本发明纳米硫水溶胶抑制肿瘤细胞增殖的作用属于广谱性，即便不依赖于铜转运蛋白的药物，其效果也可以被纳米硫水溶胶增强，因此本发明内容包括但不局限于顺铂。
本发明提供一种机理清晰的抗肿瘤“佐使药物”，这种“佐使药物”是纳米硫水溶胶，可通过高效捕捉铜离子以抑制肿瘤生长，同时使得空余的铜转运蛋白，以及迫使肿瘤细胞代偿性高表达的铜转运蛋白，以利于以顺铂为代表的药物吸收，从而加强其抗肿瘤活性。本发明为肿瘤联合化疗提供一种很好的“佐使药物”，并具有剂型开发和深度加工等方面的优势和潜力。
在本发明中，纳米硫水溶胶可在生理条件下(常压37℃)在水溶液体系以及细胞培养体系中高效地结合肿瘤细胞所亟需的铜。进而有效地限制了肿瘤细胞的增殖；同时低剂量的纳米硫能迫使肿瘤细胞代偿性高表达铜转运蛋白，使得肿瘤对顺铂的吸收量提高。由于纳米硫水溶胶本身对肿瘤细胞增殖的抑制作用以及增强了顺铂的吸收量，使得肿瘤细胞对于同等剂量的顺铂更为敏感。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及效果：
本发明开发的抗肿瘤“佐使药物”——纳米硫水溶胶本身具有抑制肿瘤细胞增殖的活性；同时也增强其他抗肿瘤药物对肿瘤细胞的杀伤作用。与现有技术相比，本发明中的“佐使药物”——纳米硫水溶胶具有很高的生物相容性和安全性。而且所制得的具有抗肿瘤活性的纳米硫可以在液相中以溶胶的形式保存，有利于多种剂型开发，从而大大拓展了应用范围；产物在高温反应后，只需保证所加入的水无菌，便不需进行后续处理可达到无菌级别。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的纳米硫水溶胶a的微观形貌。
图2是本发明纳米硫水溶胶对铜离子捕捉效果。
图3是本发明纳米硫水溶胶通过捕捉铜发挥抑制A375和MCF-7肿瘤细胞增殖的作用。
图4是本发明纳米硫水溶胶增强了A375和MCF-7肿瘤细胞对顺铂的吸收。
图5是本发明纳米硫水溶胶增强了顺铂对A375和MCF-7肿瘤细胞的杀伤作用。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中用到的A375恶性黑色素瘤细胞和MCF-7乳腺癌细胞均来源于ATCC标准的细胞系。
实施例1
在常压下(1标准大气压)，各取20mL的PEG-200分别加入2个100mL的锥型瓶中，搅拌加热到200℃，然后各取20mg升华硫固体粉末分别加入这2个容量瓶中，保持加热搅拌的状态使之混合充分，待深黄色不再改变。然后分别加入60mL和20mL的室温(有效温度范围：18～28℃，最佳温度：25℃)超纯水，即得到硫质量浓度分别为0.25mg·mL-1和0.50mg·mL-1，PEG分别为25％和50％的目标产物，产物中的纳米粒子的平均粒径在640～950nm范围，见表1。产物可在2～20℃下在水溶液中以溶胶形态保存，即纳米硫水溶胶(Nano-S)。
表1 实施例1的纳米硫粒子的粒径范围
注：主要粒径指数目最多粒子的粒径，粒径范围指所有粒子粒径的分布范围。
本实施例制备的纳米硫水溶胶a的微观形貌，如图1所示。表明：所制备的纳米硫为表面粗糙的纳米球，其固体粒径约为450nm。如表1所示，其流体力学粒径平均约为750nm，因此表面有一定的PEG链游离。
实施例2
用实施例1制备的纳米硫水溶胶a，和不同质量浓度的硫酸铜在常压，37℃条件下反应2小时之后，20000×g高速离心取上清，滴定上清中含铜的量，并计算出纳米硫所捕捉铜的量。结果如图2所示，实施例1制备的纳米硫水溶胶a对铜的捕捉量可达到2.84mg·mg-1。表明我们的纳米硫水溶胶对铜具有良好的吸附能力。
用实施例1制备的纳米硫水溶胶a，以不同剂量分别处理A375恶性黑色素瘤细胞和MCF-7乳腺癌细胞(细胞浓度范围：3～10×104cell·mL-1，最优细胞浓度：8×104cell·mL-1)。24小时之后检测细胞的存活率，并计算其半数抑制浓度(IC50)值。结果如图3所示，实施例1制备的纳米硫水溶胶a对A375恶性黑色素瘤细胞和MCF-7乳腺癌细胞的增殖呈剂量依赖性的抑制，其IC50值均约为6μg·mL-1，同时，纳米硫水溶胶的抑制效果可以被额外加入培养体系的铜所削弱甚至抵消，说明纳米硫水溶胶对肿瘤细胞的增殖抑制作用是依赖于对铜的吸附和结合。
实施例3
用实施例1制备的纳米硫水溶胶a，以2μg·mL-1(有效质量浓度范围：0.5μg·mL-1～3μg·mL-1，优选质量浓度：2μg·mL-1)的剂量分别处理A375恶性黑色素瘤细胞和MCF-7乳腺癌细胞(细胞浓度范围：3～10×104cell·mL-1，最优细胞浓度：8×104cell·mL-1)，12小时之后将培养基20000×g高速离心去除纳米硫，上清加入细胞培养体系中，并加入不同剂量的顺铂继续处理24小时之后，检测细胞内的顺铂含量及细胞存活率。结果如图4、5所示，低剂量纳米硫的短时间处理即可显著提高A375恶性黑色素瘤细胞和MCF-7乳腺癌细胞对顺铂的吸收量，同时也能显著的增强顺铂的抗肿瘤活性。即纳米硫水溶胶能显著增加两种肿瘤细胞对顺铂的吸收率(图4)，同时也增强了A375恶性黑色素瘤细胞和MCF-7乳腺癌细胞对顺铂的敏感性(图5)。
综合以上结果，本发明的纳米硫水溶胶可以做为一种成分剂量确定，功能和作用机制清楚的抗肿瘤“佐使药物”。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种可在液相中长期保存的纳米硫水溶胶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
在常压下200℃条件下，在PEG-200中加入单质硫，搅拌混合均匀，待产物完全溶解出现的深黄色不再改变后，再加入3倍体积的室温超纯水，搅拌均匀后得到由PEG修饰的纳米硫水溶胶；
所述的纳米硫水溶胶中硫质量浓度为0.2～0.5mg·mL-1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
终产物硫浓度为0.25mg·mL-1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述的单质硫为升华硫。
4.一种纳米硫水溶胶，其特征在于由权利要求1～3任一项所述的制备方法所制得的，其中，纳米硫粒子的粒径范围为640～950nm。
5.一种机理明确的抗肿瘤“佐使药物”，其特征在于：所述的抗肿瘤“佐使药物”的成分为权利要求4所述的纳米硫水溶胶。
6.一种机理明确的抗肿瘤药物，其特征在于：所述的抗肿瘤药物的成分为权利要求4所述的纳米硫水溶胶。
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