CN105924373B - 含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体及其制备方法 - Google Patents

含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有双硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体及其制备方法。甲基丙烯酸羟乙酯经N,N’‑羰基二咪唑(CDI)活化后与胱胺反应，得到一端双键一端氨基的中间产物，继续用CDI活化氨基，再与金刚烷胺反应得到含有双硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体。该单体容易发生自由基聚合得到大分子聚合物，也可以与其它的含有双键的单体共聚得到功能性聚合物。所得到的聚合物含有双硫键，在还原剂存在的条件下能够断链降解，可用于制备氧化还原敏感功能高分子材料。

Description

含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种含有双硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体及其制备方法。
背景技术
近几十年来，纳米药物载体发展迅速。高分子材料作为药物载体得到了广泛的研究，已有大量两亲性高分子自组装形成的纳米粒子用作药物载体的报道。高分子的合成一般是通过加聚或缩聚实现的。其中含双键的单体的自由基聚合是合成高分子的最常用方法。(甲基)丙烯酸(酰胺)类的单体可以通过自由基聚合的方法合成我们所需的材料。为了得到侧链功能化的高分子材料，重要的途径之一就是设计结构新颖的单体。含有二硫键的(甲基)丙烯酸(酰胺)类的单体制备得到的聚合物，由于侧链中的二硫键在还原性环境中发生断裂，所以在构建还原敏感的药物载体中有广泛的用途。有文献报道Oh等合成了一种含双硫和乙酯侧链的单体，并用原子转移自由基聚合(ATRP)技术合成了侧链含有双硫键的聚合物用于药物载体。同时，他们还利用聚乙二醇大分子引发剂引发短链聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体与其共聚得到温度和还原敏感性的聚合物(K.Rahimian-Bajgiran,N.Chan,Q.ZhangS.M.Noh,H.I.Lee,J.K.Oh,Chem.Commun.2013,49,807-809.N.Chan,S.Y.An,N.Yee,J.K.Oh,Macromol.Rapid Commun.2014,35,752-757.B.Khorsand,G.Lapointe,C.Brett,J.K.Oh,Biomacromolecules 2013,14,2103-2111.)。Gan等合成了一种侧链含双硫和叔丁氧羰基的甲基丙烯酰胺聚合物，并用于药物的诱导释放(P.J.Sun,D.H.Zhou,Z.H.Gan.J.Controlled Release 2011,155,96-103.)。Liu等合成了一种含有双硫键的前药单体，将喜树碱通过双硫键与含双键的单体连接，然后通过可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)聚合方法得到聚合物前药(X.L.Hu,J.M.Hu,J.Tian,Z.S.Ge,G.Y.Zhang,K.F.Luo,and S.Y.Liu,J.Am.Chem.Soc.2013,135(46),17617-17629.)。
(甲基)丙烯酸(酰胺)类的功能化单体主要通过羧酸、酰氯、酸酐等与带有羟基或氨基的(甲基)丙烯酸(酰胺)反应引入功能基团而获得，这类反应中容易产生一些副产物，存在比如颜色的变化，脱水剂不容易除去等缺点。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种含有双硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体，并且提供一种简单和绿色的制备方法：甲基丙烯酸羟乙酯经N,N’-羰基二咪唑(CDI)活化后与胱胺反应，得到一端双键一端氨基的中间产物，继续用CDI活化氨基，再与金刚烷胺反应得到含有双硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体。该单体容易发生自由基聚合得到大分子聚合物，也可以与其它的含有双键的单体共聚得到功能性聚合物。所得到的聚合物含有双硫键，在还原剂存在的条件下能够断链降解，可用于制备氧化还原敏感功能高分子材料。
本发明的提供的技术方案具体如下：
一种含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体，具有式I所示的结构：
一种制备上述甲基丙烯酸酯单体的方法，包括以下步骤：
(1)将甲基丙烯酸羟乙酯缓慢滴加至N,N’-羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中，冰水浴搅拌反应1-3h，然后室温反应过夜；反应完成后加冰水至反应液中，水洗至水层呈中性，有机层经Na2SO4干燥过夜，旋干有机层，得到化合物A(HEMA-CI)；所述化合物A的结构式为
(2)将化合物A缓慢滴加至胱胺的二氯甲烷溶液中，冰水浴搅拌反应1-3h，然后室温反应过夜；旋干溶剂，加NaH2PO4水溶液溶解，用乙醚萃取，水层用NaOH水溶液调节pH＝9，用乙酸乙酯萃取，萃取液用Na2SO4干燥，过滤，旋干得到化合物B(HEMA-Cyst)；所述化合物B的结构式为
(3)将化合物B缓慢滴加至N,N’-羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中，冰水浴搅拌反应1-3小时，然后室温反应过夜；反应完成后，用冰水洗至水层呈中性，有机层用Na2SO4干燥，旋干，得到化合物C(HEMA-Cyst-CI)；所述化合物C的结构式为
(4)将化合物C、金刚烷胺、对二甲氨基吡啶以及三乙胺一同溶于二氯甲烷中，室温反应12-24h；反应液依次用HCl溶液、NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，旋干得到白色固体，用THF/Et2O重结晶，得所述的甲基丙烯酸酯单体。
所述步骤(1)中，N,N’-羰基二咪唑的摩尔量为甲基丙烯酸羟乙酯的1.5-3倍。
步骤(2)中的胱胺由胱胺二盐酸盐脱盐制得。
步骤(3)中N,N’-羰基二咪唑的摩尔量是化合物B的1.5-3倍。
步骤(4)中的金刚烷胺由金刚烷胺盐酸盐脱盐得到。
步骤(4)中的对二甲氨基吡啶的摩尔量是化合物C的0.1-0.5倍。
步骤(4)中的三乙胺的摩尔量是化合物C的1.0-1.2倍。
上述甲基丙烯酸酯单体在化学合成领域的应用。
本发明得到的单体通过常规的自由基聚合或共聚制备得到侧链含有二硫键和金刚烷的(共)聚合物，所得到的(共)聚合物具有还原敏感性，可用于构建具有还原敏感或包含还原敏感的多重敏感药物载体(例如还原敏感及温度敏感和(或)pH敏感的胶束、凝胶、纳米粒子等)。金刚烷胺本身是一种抗病毒药物，同时金刚烷能与环糊精发生主客体包夹，利用这种主客体相互作用既可以将环糊精衍生物修饰到聚合物侧链上，也可以构建靠主客体相互作用力驱动的原位水凝胶。
附图说明
图1为含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体的合成路线示意图。
图2为含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体的核磁共振氢谱(溶剂为CDCl3)。
图3为一种利用含二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体制备有机聚合物的示意图。
图4为含本发明单体的聚合物形成的纳米粒子的粒径(Size)和Derived countrate(DCR)
在加入还原剂10mM DTT后随时间的变化图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述，本具体实施方式并非对其保护范围的限制。
实施例1
化合物A(HEMA-CI)的合成：将5.2g(40mmol)甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)缓慢滴加至N,N’-羰基二咪唑(CDI)(13g,80mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)中，冰水浴搅拌反应1h后，室温反应过夜。反应完毕后向反应液中加入冰水，水洗至水层呈中性，Na2SO4干燥过夜，旋干有机层，得到8.55g化合物A，产率为95％。
实施例2
化合物B(HEMA-Cyst)的合成：HEMA-CI(8.55g,38.1mmol)缓慢滴加至胱胺(5.5g,36.1mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中，冰浴搅拌反应1h后，室温反应过夜。旋干反应液，加100mL 1.0M NaH2PO4水溶液进行溶解，然后用乙醚萃取三次(50mLx3)，水层用1.0M NaOH水溶液调至pH＝9，再用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，Na2SO4干燥有机层，过滤，旋干得到化合物B 6.5g，产率为58％。
实施例3
化合物C(HEMA-Cyst-CI)的合成：HEMA-Cyst 6.5g(21.1mmol)，缓慢滴加至CDI(5g，30mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)中，冰水浴搅拌反应1小时后，室温反应过夜，冰水洗至水层呈中性，Na2SO4干燥，旋干，得到7.16g化合物C，产率为84％。
实施例4
最终产物HEMA-Cyst-Ad的合成：化合物C 7.16g(17.81mmol)，金刚烷胺(2.69g，17.81mmol)，DMAP 1.0g，TEA 2.5mL溶于二氯甲烷(100mL)中，室温反应24h。反应液依次用1M HCl溶液洗三次，5wt％NaHCO3水溶液洗三次，饱和NaCl水溶液洗两次，Na2SO4干燥，过滤，旋干得到白色固体，用THF/Et2O(1:1)重结晶2次，得最终产物3.6g，产率为41％。
实施例5
聚合物的合成：聚合物的合成采用自由基聚合的方法。取大分子引发剂mPEG2-ABCPA(4,4’-偶氮-二(4-氰基)戊酸-二甲氧基聚乙二醇酯，自制)0.33g，PEGMA(甲基丙烯酸聚乙二醇酯，购自Sigma-Aldrich(USA))0.9g，HEMA-Cyst-Ad(本发明化合物，自制)0.97g，溶于7mL DMF，经过三次冷冻抽气除氧后，70℃油浴反应24h。液氮猝灭反应，乙醚沉淀，得到的产物溶于二氯甲烷，连续用乙醚沉淀两次，得到聚合物。由该聚合物制备得到的纳米粒子在无还原剂条件下为稳定的纳米粒子，粒径50nm左右；当有还原剂存在时(10mM二巯基苏糖醇，DTT)，聚合物侧链的二硫键断裂引起纳米粒子被破坏，粒径迅速增大。说明本发明单体可以用常规聚合方法制备聚合物，含有本发明单体的聚合物具有还原敏感性。

Claims (8)

1.一种含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体，其特征在于，具有式I所示的结构：
2.一种制备权利要求1所述的甲基丙烯酸酯单体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将甲基丙烯酸羟乙酯缓慢滴加至N,N’-羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中，冰水浴搅拌反应1-3h，然后室温反应过夜；反应完成后加冰水至反应液中，水洗至水层呈中性，有机层经Na2SO4干燥过夜，旋干有机层，得到化合物A；所述化合物A的结构式为
(2)将化合物A缓慢滴加至胱胺的二氯甲烷溶液中，冰水浴搅拌反应1-3h，然后室温反应过夜；旋干溶剂，加NaH2PO4水溶液溶解，用乙醚萃取，水层用NaOH水溶液调节pH＝9，用乙酸乙酯萃取，萃取液用Na2SO4干燥，过滤，旋干得到化合物B；所述化合物B的结构式为
(3)将化合物B缓慢滴加至N,N’-羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中，冰水浴搅拌反应1-3小时，然后室温反应过夜；反应完成后，用冰水洗至水层呈中性，有机层用Na2SO4干燥，旋干，得到化合物C；所述化合物C的结构式为
(4)将化合物C、金刚烷胺、对二甲氨基吡啶以及三乙胺一同溶于二氯甲烷中，室温反应12-24h；反应液依次用HCl溶液、NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，旋干得到白色固体，用THF/Et2O重结晶，得权利要求1所述的甲基丙烯酸酯单体。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，N,N’-羰基二咪唑的摩尔量为甲基丙烯酸羟乙酯的1.5-3倍。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中的胱胺由胱胺二盐酸盐脱盐制得。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)中N,N’-羰基二咪唑的摩尔量是化合物B的1.5-3倍。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(4)中的金刚烷胺由金刚烷胺盐酸盐脱盐得到。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(4)中的对二甲氨基吡啶的摩尔量是化合物C的0.1-0.5倍。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(4)中的三乙胺的摩尔量是化合物C的1.0-1.2倍。
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