CN105919956A - 依替唑仑的稳定片剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种稳定的依替唑仑片及制备方法，属于医药制剂技术领域。本发明的片剂由以下组份构成：依替唑仑：填充剂：崩解剂：润滑剂=1：93.5～97.9：1.0～5.0：0.1～0.5。本发明的依替唑仑片剂处方合理及制备工艺简单稳定，崩解和溶出迅速，生物利用度高，生产成本较低。

Description

依替唑仑的稳定片剂及制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，特别涉及一种稳定的依替唑仑片及其制备方法。

背景技术

依替唑仑属苯二氮类抗焦虑药，其抗焦虑作用比地西泮强3～5倍，但其作用又与地西泮不完全相同。本品可抑制脑内去甲肾上腺素的周转率和肌挛缩（2型），其作用机制主要是通过对大脑边缘系统尤其是扁桃核，抑制网状结构激活系统而产生镇静和催眠作用。常用的苯二氮类药物抗肌挛缩而致的惊厥，对γ型肌挛缩强而对α型肌挛缩弱，本品则对γ型和α型肌挛缩均有较强的抑制作用，因而具有很强的中枢性肌松作用。

本品由日本吉福制药株式会社研发，由田辺三菱製薬株式会社於1984年3月17日在日本率先上市，其上市的适应症为：①神经疾患及抑郁症的焦虑、紧张、抑郁、神经衰弱症状，以及身心疾患(高血压、胃及十二指肠溃疡)的焦虑、紧张、抑郁；②颈椎疾患、腰痛、肌收缩性头痛的焦虑、紧张、抑郁及肌紧张；③神经疾患、抑郁症、精神分裂症、心身疾患(高血压、胃十二指肠溃疡)之睡眠障碍。

本品口服可迅速自胃肠道吸收，最后自粪便及尿排出体外。经肝脏代谢，原形药的血浆t1/2约为3小时，代谢物的t1/2为8～16小时。长期服用无蓄积作用。急性毒性较小。药物依赖性几乎与现有的苯二氮类相同。

依替唑仑的化学基本信息如下：

英文名：Etizolam

日文名：エチゾラム

中文化学名：4-(2-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f ][1,2,4]三唑 [4,3-a][1,4] 二氮杂卓

英文化学名：4-(2-Chlorophenyl)-2-ethyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine

结构式：

分子式：C₁₇H₁₅ClN₄S

分子量：342.85

基本理化性质：本品为白色或微黄白色结晶性粉末，无臭、无味。可溶于甲醇、氯仿、0.1mol/l盐酸试溶液，易溶于乙醇，略溶于醋酸乙酯、乙醚，几乎不溶于水。熔点146～149℃。

原研厂商田辺三菱製薬株式会社上市的依替唑仑片剂公开的处方为：素片处方为依替唑仑、一水乳糖、纤维素、玉米淀粉、滑石、白糖；包衣处方为聚乙二醇6000、氧化钛，羟丙基甲基纤维素，巴西棕榈蜡，三氧化二铁。

1991年12月，日本仿制厂商ジェネリック株式会社上市的依替唑仑片剂公开的处方为：素片处方为依替唑仑、玉米淀粉，乳糖水合物，微晶纤维素，羟丙基纤维素，交联羧甲基钠，滑石粉；包衣处方为硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛。

依替唑仑，几乎不溶於水，在酸中不稳定，容易水解开环生成开环的氨基-酮杂质；另外，光照也可以产生氧化的乙酰基化合物杂质，故制备工艺简单、储存稳定的依替唑仑片剂是困难的。

国内外学者也没有发表关于依替唑仑片的研制报道，尚不知实际制造含有依替唑仑的片剂的例子。

因此，本领域技术人员期待有一种新的方法来制备具有良好药学特征的依替唑仑固体制剂特别是依替唑仑片剂显得尤其迫切。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供了一种稳定的依替唑仑片剂。该片剂的质量稳定，崩解和溶出迅速，生物利用度高，片子硬度适中，制备工艺简单。

本发明的目的是这样实现的：

一种稳定的依替唑仑片剂，包含依替唑仑、填充剂、崩解剂和润滑剂，按重量计，依替唑仑：填充剂：崩解剂：润滑剂=1：93.5～97.9：1.0～5.0：0.1～0.5；其中，填充剂选自一水乳糖和马铃薯淀粉的混合物；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；润滑剂选自硬脂酸镁。

每片中含有依替唑仑的量0.25mg～1.0mg；且马铃薯淀粉含量为总重量的10～15%；交联羧甲基纤维素钠含量为总重量的4～5%；其中一水乳糖和马铃薯淀粉的重量比是6～7:1。

本发明也提供了一种稳定的依替唑仑片的制备方法，采用的是直接压片法，其制备方法包括以下步骤：

①、将各物料分别粉碎并通过孔径<60目的筛；

②、将处方量75%的马铃薯淀粉分散在纯化水中加热糊化制得10%的淀粉糊；

③、将处方量的依替唑仑、一水乳糖和65%处方量交联羧甲基纤维素钠置流化床制粒机中，加入步骤②混合制粒；

④、将制粒产物中间体干燥得到水份含量为lwt%或更低的颗粒产物中间体；

⑤、向步骤④所得的颗粒中加入余量的马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，

⑥、控制环境相对湿度50%以下，用直径6.2mm的冲头，调节压力，压制片重约100mg及厚度约2.8mm，即得。

与现有技术相比，本发明涉及的依替唑仑片剂具有如下有益的技术效果：

①、稳定性高。通过加速试验研究，本发明制备的依替唑仑片在加速6个月后，有关物质含量不超过0. 4，这表明其质量稳定，显著优于现有技术；

②、崩解和溶出迅速。通过崩解时限和溶出度考察试验研究，本发明制备的阿依替唑仑片硬度达到4.0～5.0kg，且在15～25℃水中，50s内全部崩解并通过2号筛；并且在pHl.2盐酸溶液、pH4.0醋酸-醋酸钠缓冲液（0.05mol/L）、pH6.8磷酸盐缓冲液及水溶液中的溶出度与市售片没有显著性差异。这表明本发明的片剂在具备较大硬度的同时崩解和溶出速度快，预示着生物利用度高；

③、包装成本低。本发明制备的依替唑仑片的片子硬度达到4.0kg以上，不易产生碎片，无须采用特殊包装材料，大大降低了包装成本；

④、制备工艺简单。本发明筛选的依替唑仑片剂的处方可以采用湿法制粒后直接压片，即可获得质量稳定、崩解和溶出迅速的片剂，适合工业化大生产。

具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。

实施例1 依替唑仑片的制备

处方：

制备工艺：

①、将各物料分别粉碎并通过孔径<60目的筛；

②、将处方量75%的马铃薯淀粉分散在纯化水中加热糊化制得10%的淀粉糊；

③、将处方量的依替唑仑、一水乳糖和65%处方量交联羧甲基纤维素钠置流化床制粒机中，加入步骤②混合制粒；

④、将制粒产物中间体干燥得到水份含量为lwt%或更低的颗粒产物中间体；

⑤、向步骤④所得的颗粒中加入余量的马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，

⑥、控制环境相对湿度50%以下，用直径6.2mm的冲头，调节压力，压制片重约100mg及厚度约2.8mm，即得。

实施例2 影响因素试验对比研究结果

高温试验

取本品（实施例1，0.25mg/片，批号：20160402；0.5mg/片，批号：20160404；1mg/片，批号：20160406）及上市对照药（デパス錠^®，1mg/片，批号：S05276），置于温度为60℃的恒温干燥箱中放置10天，分别于第5天与10天取样，对性状、水分、溶出度、有关物质和标示量等考察项目进行测定，结果见下表：

高湿度试验

取本品（实施例1，0.25mg/片，批号：20160402；0.5mg/片，批号：20160404；1mg/片，批号：20160406）及上市对照药（デパス錠^®，1mg/片，批号：S05276），置于恒湿密闭干燥器中，在25℃、相对湿度为92.5%条件下放置10天，分别于第5天与10天取样，对性状、水分、溶出度、有关物质和标示量等考察项目进行测定，结果见下表：

强光照射试验

取本品（（实施例1，0.25mg/片，批号：20160402；0.5mg/片，批号：20160404；1mg/片，批号：20160406）及上市对照药（デパス錠^®，1mg/片，批号：S05276），置于4500LX下光照10天，分别于第5天与10天取样，对性状、水分、溶出度、有关物质和含量等考察项目进行测定，结果见下表：

上述试验结果表明，本发明样品在高温、高湿及强光照射条件下分别放置10天，各指标无明显变化。相对于上市对照药有很大改善。

实施例3 崩解时限的测定

取本发明（（实施例1，0.25mg/片，批号：20160402；0.5mg/片，批号：20160404；1mg/片，批号：20160406）及上市对照药（デパス錠^®，1mg/片，批号：S05276），各6片，置250m1烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3分钟，测定崩解时限。试验结果见下表：

实施例4 溶出度的测定

按照溶出度测定法(中国药典2015版二部附录XC第二法)浆法测定。取本发明（实施例1，1mg/片，批号：20160406）及上市对照药（デパス錠^®，1mg/片，批号：S05276）各12片，分别以pHl.2盐酸、pH4.0醋酸-醋酸钠缓冲液（0.05mol/L）、pH6.8磷酸盐缓冲液及水为溶剂，转速为50转/分钟，依法操作，分别于5，10，15，30，45分钟取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，取续滤液适量，加水稀释制成每1ml中含0.56μg的溶液，精密量取5ml，精密加乙腈5ml，混匀，作为供试品溶液。另精密称取经105℃干燥3小时的对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液，精密量取适量，加水稀释制成每1ml中含0.5μg的溶液，再精密量取5ml，精密加乙腈5ml，混匀，作为对照品溶液。分别精密量取上述两种溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算溶出量。

色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈(1:1)为流动相，检测波长为243nm，设定柱温为30℃，调整流速使依替唑仑峰的保留时间约为7分钟，理论板数按依替唑仑峰计算应不低于3000，试验结果见下表：

根据以上实验结果可以看出，本发明制备的依替唑仑片在pHl.2盐酸溶液、pH4.0醋酸-醋酸钠缓冲液（0.05mol/L）、pH6.8磷酸盐缓冲液及水溶液中的溶出度比市售片溶出略高。这表明本发明的片剂在具备较大硬度的同时溶出迅速。

Claims (7)

1.一种稳定的依替唑仑片剂，其特征在于，包含依替唑仑、填充剂、崩解剂和润滑剂，按重量计，依替唑仑：填充剂：崩解剂：润滑剂=1：93.5～97.9：1.0～5.0：0.1～0.5；其中，所述的填充剂选自一水乳糖和马铃薯淀粉的混合物，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，所述的润滑剂选自硬脂酸镁。

2.权利要求1所述的片剂，其中每片中含有依替唑仑的量0.25mg～1.0mg。

3.权利要求1所述的片剂，其中所述的马铃薯淀粉含量为总重量的10～15%。

4.权利要求1所述的片剂，其中所述的交联羧甲基纤维素钠含量为总重量的4～5%。

5.权利要求1所述的片剂，其中所述的填充剂一水乳糖和马铃薯淀粉的重量比是6～7:1。

6.权利要求1所述的一种稳定的依替唑仑片剂，其特征在于：该制备方法采用直接压片法制备。

7.权利要求1～6任一项所述的片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

①、将各物料分别粉碎并通过孔径<60目的筛；

②、将处方量75%的马铃薯淀粉分散在纯化水中加热糊化制得10%的淀粉糊；

③、将处方量的依替唑仑、一水乳糖和65%处方量交联羧甲基纤维素钠置流化床制粒机中，加入步骤②混合制粒；

④、将制粒产物中间体干燥得到水份含量为lwt%或更低的颗粒产物中间体；

⑤、向步骤④所得的颗粒中加入余量的马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，

⑥、控制环境相对湿度50%以下，用直径6.2mm的冲头，调节压力，压制片重约100mg及厚度约2.8mm，即得。