CN105919925B - 高分子水凝胶、其制备方法及其应用 - Google Patents
高分子水凝胶、其制备方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105919925B CN105919925B CN201610343757.XA CN201610343757A CN105919925B CN 105919925 B CN105919925 B CN 105919925B CN 201610343757 A CN201610343757 A CN 201610343757A CN 105919925 B CN105919925 B CN 105919925B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- macromolecule hydrogel
- hydrogel
- macromolecule
- block copolymer
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 27
- 239000000499 gel Substances 0.000 abstract description 15
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 abstract description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 241001522296 Erithacus rubecula Species 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N phenoxyboronic acid Chemical class OB(O)OC1=CC=CC=C1 OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种高分子水凝胶，其中所述的高分子水凝胶包括嵌段共聚合物、环状单聚物及药物，所述的嵌段共聚合物包括6000Da的聚甲苯硼酸－聚异丙基丙烯酰胺。采用了该发明中的高分子水凝胶，此产品为皮下可注射型智能胰岛素凝胶，可根据植入体血糖浓度的变化来控制胰岛素的释放，维持血糖浓度在一个健康的水平上。有效的解决了传统皮下每天多次注射胰岛素的对患者带来的不便，其中所研发的材料是经过美国FDA批准的生物相容性优良的，生物体可降解高分子材料，安全无毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及纳米药物，具体是指一种高分子水凝胶、其制备方法及其应用。
背景技术
糖尿病是由于体内缺乏胰岛素及机体细胞应用胰岛素的能力降低所导致的一种疾病。正常情况下，胰岛素是由胰腺中一种特殊的细胞分泌的，同时，胰腺还分泌一些其他调控食物吸收的物质。胰岛素是体内对血糖水平进行调控的最重要的物质。糖尿病除了影响血糖水平，还会影响到脂类调控，因此II型糖尿病患者往往合并肥胖和高血压。糖尿病发展到后来会损害机体的很多脏器如：眼，肾，神经，心脏和足。目前所有的治疗方案要求在皮下注射胰岛素，因为目前还没有更有效的胰岛素给药途径。胰岛素治疗方案从每日一次给药至四次以上药。目前市场上有很多胰岛素给药装置及胰岛素泵，提高了胰岛素注射的方便性。但是糖尿病属于胰岛素依赖型疾病，需要长期每天三次以上注射给药，长期一日多次的注射，给患者造成不便和痛苦。这种方法需要病人除了要忍受每天多次注射疼痛外，同时会带来许多并发症，如注射时损伤皮下毛细血管造成皮肤青肿；长期皮下注射一个部位可诱导胰岛素刺激皮下脂肪增生肥大或杂质刺激皮肤瘙痒，红斑，皮疹，皮下硬结等过敏反应；另外由于病人本人操作不当导致皮肤感染，胰岛素水肿等状况。
发明内容
本发明的目的是克服了上述现有技术的缺点，提供了一种能够实现长效缓释的高分子水凝胶、其制备方法及其应用。
为了实现上述目的，本发明的高分子水凝胶、其制备方法及其应用具有如下构成：
该高分子水凝胶、其制备方法及其应用，其主要特点是，所述的高分子水凝胶包括嵌段共聚合物、环状单聚物及药物，其中所述的嵌段共聚合物包括6000Da的聚甲苯硼酸－聚异丙基丙烯酰胺。
优选地，所述的聚异丙基丙烯酰胺的分子量为5500Da。
更优选地，所述的药物为胰岛素。
进一步优选地，所述的环状单聚物为环糊精。
更进一步优选地，所述的嵌段共聚合物的化学结构式为：
所述的环状单聚物化学结构式为：
进一步地，所述的水凝胶在低于25℃的低温环境下位胶状液体，达到人体温度时力学强度大大增加，转变为准固态形态。
最优选地，所述的嵌段共聚合物与所述的环状单聚物通过多硼酸和多二醇形成喷酸酯键而形成水凝胶结构。
一种所述的高分子水凝胶的制备方法，所述的制备方法包括：
(1)将所述的嵌段共聚合物溶解于50mg/mL的PBS，4℃下静置得到溶液A；
(2)将环状单聚物溶于1mg/mL的PBS，4℃下静置得到溶液B；
(3)将所述的药物溶于25mg/mL的DMSO，4℃下静置得到溶液C；
(4)将所述的溶液A2mL、溶液B1mL及溶液C0.5mL，4℃下混合均匀得到高分子水凝胶。
优选地，所述的制备方法包括：使用所述的高分子水凝胶前升温至25℃以上，5～10min。
一种所述的高分子水凝胶的使用方法，所述的使用方法为：所述的高分子水凝胶用于作用于与葡萄糖分子发生作用。
采用了该发明中的高分子水凝胶，此产品为皮下可注射型智能胰岛素凝胶，可根据植入体血糖浓度的变化来控制胰岛素的释放，维持血糖浓度在一个健康的水平上。有效的解决了传统皮下每天多次注射胰岛素的对患者带来的不便。其中所研发的材料是经过美国FDA批准的生物相容性优良的，生物体可降解高分子材料，安全无毒副作用。因本发明涉及胰岛素治疗糖尿病中的新一代的智能药剂。为人工智能血糖循环响应型胰岛素凝胶。一次皮下给药可以实现2周以上的胰岛素释放效果，并且可以感受血糖浓度的变化，基于高血糖浓度选择性刺激释放胰岛素，维持血糖浓度在健康的水平上。
附图说明
图1为本发明的高分子水凝胶在不同温度下的静置照片。
图2为本发明的高分子水凝胶在升温前后的力学性能变化图。
图3为本发明的高分子水凝胶在血糖刺激下膨胀的可逆过程。
图4为本发明的高分子水凝胶对血糖浓度的循环响应释放体外胰岛素图。
图5为本发明的高分子水凝胶对血糖浓度的循环响应释放体内胰岛素图。
图6为本发明的高分子水凝胶在长时间维持血糖浓度图。
图7为本发明的高分子水凝胶的生物降解曲线图。
图8为本发明的高分子水凝胶结构原理图。
具体实施方式
为了能够更清楚地描述本发明的技术内容，下面结合具体实施例来进行进一步的描述。
高分子水凝胶、其制备方法及其应用，其主要特点是，所述的高分子水凝胶包括嵌段共聚合物、环状单聚物及胰岛素，其中所述的嵌段共聚合物包括6000Da的聚甲苯硼酸－聚异丙基丙烯酰胺，所述的聚异丙基丙烯酰胺的分子量为5500Da。
所述的嵌段共聚合物的化学结构式为：
所述的环状单聚物化学结构式为：
低温环境中(4摄氏度或25摄氏度)，所述的高分子水凝胶为胶状液体，可通过注射方式注射入腹部皮下。当注入凝胶达到人体温度(37摄氏度)，其力学强度大大增加，转变成准固态形态，有利于植入体在体内环境保持形态的完整性。植入凝胶对植入部位有良好吸附能力，这是通过水凝胶中的硼酸基团和组织细胞表面多糖的共价键结合的作用。嵌段共聚合物和环状单聚物通过多苯硼酸和多二醇形成硼酸酯键而形成水凝胶结构。嵌入的胰岛素分子在低血糖浓度下牢牢的限制在以硼酸酯键为基础的网状水凝胶结构中。伴随着血糖浓度的升高，葡萄糖分子可以通过其特有的单二醇基团切段硼酸酯键的网状结构，并且可以增强游离的苯硼酸的离子化程度，最终诱使凝胶的体积膨胀，促进胰岛素的释放。
植入凝胶可以选择性的对葡萄糖浓度响应，随着葡萄糖的浓度升高，水凝胶中的硼酸基团获得更多的机会与葡萄糖发生作用，从而促使硼酸基团的离子化程度逐渐升高。伴随着水凝胶电荷浓度的增高，水凝胶逐渐膨胀；另一方面，葡萄糖浓度的增高，会切段材料A和材料B的交联作用，从而进一步的促进水凝胶的膨胀。伴随着水凝胶的膨胀，嵌入水凝胶中的胰岛素因而被释放出来。值得说明的时，以上两种葡萄糖诱使水凝胶形态结构的变化是一种可逆的行为，也就是说随着葡萄糖的浓度降低，水凝胶可以恢复到原始状态。因此，此产品具有对于葡萄糖浓度具有循环响应的能力。
一种所述的高分子水凝胶的制备方法，所述的制备方法包括：
(1)将所述的嵌段共聚合物溶解于50mg/mL的PBS，4℃下静置得到溶液A；
(2)将环状单聚物溶于1mg/mL的PBS，4℃下静置得到溶液B；
(3)将所述的药物溶于25mg/mL的DMSO，4℃下静置得到溶液C；
(4)将所述的溶液A2mL、溶液B1mL及溶液C0.5mL，4℃下混合均匀得到高分子水凝胶。
优选地，所述的制备方法包括：使用所述的高分子水凝胶前升温至25℃以上，5～10min。
一种所述的高分子水凝胶的使用方法，所述的使用方法包括：所述的高分子水凝胶用于作用于与葡萄糖分子发生作用。
如图3、4所示的高分子水凝胶对于血糖浓度升高(80-200mg/mL)刺激凝胶材料的膨胀，并且这种血糖浓度刺激的体积变化是可逆的，并且可以根据血糖浓度的变化，实现多次循环响应释放胰岛素分子。
如图5所示，基于此高分子水凝胶产品针对血糖浓度响应释放胰岛素分子的特性。在应用于糖尿病动物(兔子)试验中，凝胶产品可以有效的抑制因饮食带来的血糖浓度升高，所得到的效果可以达到正常健康的标准。如图6所示在糖尿病长期治疗中，此凝胶产品可以长时间(14天)维持血糖浓度在健康的标准中。如图7所示，所植入的凝胶产品在服役的时间内(2周)保持了结构的完整性，随着时间的延长，此凝胶产品可以在植入体内2个月完全降解。
本申请的高分子水凝胶的毒理分析如下：
表1：细胞毒性
| 细胞种类 | 血管细胞 | 上皮细胞 | 肌肉细胞 | 肝细胞 |
| 细胞存活率(一天) | ＞98％ | ＞99％ | ＞95％ | ＞95％ |
| 细胞存活率(一周) | ＞96％ | ＞99％ | ＞96％ | ＞98％ |
表2：免疫反应
| 细胞因子 | IL-12 | TNF-α | IL6 | IL8 | IFNγ | LDH |
| 正常值 | 2.9-53.9 | 0-32.5 | 0-12.7 | 0-50.4 | 0-1.5 | 140-280 |
| 植入后一天 | 24.9±1.4 | 11.2±7.6 | 4.3±0.8 | 12.1±4.1 | 0.46±0.3 | 198±12 |
| 植入后一个月 | 23.4±12.1 | 16.7±4.8 | 5.1±2.1 | 22±7.7 | 0.36±0.8 | 202±32 |
| 植入后四个月 | 21.3±6.7 | 18.2±7.3 | 5.0±1.4 | 18±6.2 | 0.83±1.4 | 166±29 |
所植入的凝胶不会对组织细胞造成毒副作用，并且不会造成免疫反应，因此此产品是生物相容性很好的植入材料。
采用了该发明中的高分子水凝胶，此产品为皮下可注射型智能胰岛素凝胶，可根据植入体血糖浓度的变化来控制胰岛素的释放，维持血糖浓度在一个健康的水平上。有效的解决了传统皮下每天多次注射胰岛素的对患者带来的不便。其中所研发的材料是经过美国FDA批准的生物相容性优良的，生物体可降解高分子材料，安全无毒副作用。因本发明涉及胰岛素治疗糖尿病中的新一代的智能药剂。为人工智能血糖循环响应型胰岛素凝胶。一次皮下给药可以实现2周以上的胰岛素释放效果，并且可以感受血糖浓度的变化，基于高血糖浓度选择性刺激释放胰岛素，维持血糖浓度在健康的水平上。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (7)
1.一种高分子水凝胶，其特征在于，所述的高分子水凝胶包括嵌段共聚合物、环状单聚物及药物，其中所述的嵌段共聚合物包括6000Da的聚甲苯硼酸－聚异丙基丙烯酰胺，所述的环状单聚物为环糊精，所述的嵌段共聚合物的化学结构式为：
所述的水凝胶在低于25℃的低温环境下为胶状液体，达到人体温度时力学强度大大增加，转变为准固态形态，所述的嵌段共聚合物与所述的环状单聚物通过多硼酸和多二醇形成硼酸酯键而形成水凝胶结构。
2.根据权利要求1所述的高分子水凝胶，其特征在于，所述的聚异丙基丙烯酰胺的分子量为5500Da。
3.根据权利要求1所述的高分子水凝胶，其特征在于，所述的药物为胰岛素。
4.根据权利要求1所述的高分子水凝胶，其特征在于，所述的环状单聚物化学结构式为：
5.一种权利要求1所述的高分子水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：
(1)将所述的嵌段共聚合物溶解于50mg/mL的PBS，4℃下静置得到溶液A；
(2)将环状单聚物溶于1mg/mL的PBS，4℃下静置得到溶液B；
(3)将所述的药物溶于25mg/mL的DMSO，4℃下静置得到溶液C；
(4)将所述的溶液A2 mL、溶液B1mL及溶液C0.5mL，4℃下混合均匀得到高分子水凝胶。
6.根据权利要求5所述的高分子水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：使用所述的高分子水凝胶前升温至25℃以上，5～10min。
7.一种权利要求1至4中任一项所述的高分子水凝胶在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610343757.XA CN105919925B (zh) | 2016-05-19 | 2016-05-19 | 高分子水凝胶、其制备方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610343757.XA CN105919925B (zh) | 2016-05-19 | 2016-05-19 | 高分子水凝胶、其制备方法及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105919925A CN105919925A (zh) | 2016-09-07 |
| CN105919925B true CN105919925B (zh) | 2019-06-28 |
Family
ID=56841096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610343757.XA Active CN105919925B (zh) | 2016-05-19 | 2016-05-19 | 高分子水凝胶、其制备方法及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105919925B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110669186B (zh) * | 2019-09-12 | 2021-10-12 | 江苏大学 | 一种基于苯硼酸两亲性温敏嵌段聚合物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101273961A (zh) * | 2007-03-30 | 2008-10-01 | 中国人民解放军总医院 | 葡萄糖敏感水凝胶 |
| CN102391504A (zh) * | 2011-09-05 | 2012-03-28 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 共聚物、葡萄糖敏感胶束、葡萄糖敏感载药胶束及其制备方法 |
| CN102775078A (zh) * | 2012-03-13 | 2012-11-14 | 大庆麦伯康生物技术有限公司 | 对糖类物质有浓度响应的可降解的苯硼酸/粘液素层层自组装超薄膜 |
-
2016
- 2016-05-19 CN CN201610343757.XA patent/CN105919925B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101273961A (zh) * | 2007-03-30 | 2008-10-01 | 中国人民解放军总医院 | 葡萄糖敏感水凝胶 |
| CN102391504A (zh) * | 2011-09-05 | 2012-03-28 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 共聚物、葡萄糖敏感胶束、葡萄糖敏感载药胶束及其制备方法 |
| CN102775078A (zh) * | 2012-03-13 | 2012-11-14 | 大庆麦伯康生物技术有限公司 | 对糖类物质有浓度响应的可降解的苯硼酸/粘液素层层自组装超薄膜 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Glucose-responsive hydrogels based on dynamic covalent chemistry and inclusion complexation;Ting Yang，et al.;《Soft Matter》;20141031;第10卷;2671-2678 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105919925A (zh) | 2016-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jamaledin et al. | Engineered microneedle patches for controlled release of active compounds: recent advances in release profile tuning | |
| Zhang et al. | Separable microneedles for near-infrared light-triggered transdermal delivery of metformin in diabetic rats | |
| Li et al. | Iontophoresis-driven porous microneedle array patch for active transdermal drug delivery | |
| Langer | Biomaterials in drug delivery and tissue engineering: one laboratory's experience | |
| Yang et al. | Polymeric microneedle‐mediated sustained release systems: Design strategies and promising applications for drug delivery | |
| TW200529869A (en) | Delivery system for drug and cell therapy | |
| KR101304160B1 (ko) | 동물용 제자리 형성 이식물 | |
| CN105163722A (zh) | 多阶段生物可降解药物递送平台 | |
| Chen et al. | Strategies to develop polymeric microneedles for controlled drug release | |
| CN108245481A (zh) | 微针及微针贴片 | |
| CN105919925B (zh) | 高分子水凝胶、其制备方法及其应用 | |
| Park et al. | Research progress on detachable microneedles for advanced applications | |
| Than et al. | Lancing drug reservoirs into subcutaneous fat to combat obesity and associated metabolic diseases | |
| Weibel et al. | Technological evolution of hormone delivery systems for estrous synchronization in cattle | |
| Langer | Biomaterials for drug delivery and tissue engineering | |
| CN101972499B (zh) | 轻松无痛输药装置 | |
| DE102022128062A1 (de) | Plattformtechnologie zur Behandlung von entzündlichen, immunologischen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen | |
| JP2022500177A (ja) | 微細構造体基盤薬物注入装置およびその製造方法 | |
| US8574617B2 (en) | Implant pellets and method using same | |
| Cao et al. | Hydrogels: a promising therapeutic platform for inflammatory skin diseases treatment | |
| CN108969879B (zh) | 一种复合微针及微针贴片 | |
| Witchey-Lakshmanan et al. | Controlled drug delivery and the companion animal | |
| CN109289041B (zh) | 一种维生素d-胰岛素纳米缓释经皮制剂及其制备方法 | |
| EP1827377B1 (en) | In-situ forming implant for animals | |
| Talebian et al. | Intelligent drug delivery systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20180913 Address after: 315040 Zhejiang Ningbo High-tech Zone 6 Jingyuan road 13, 1301-1305 room. Applicant after: NINGBO HYGEIA MEDICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Address before: 116000 No. 105, 202 Olympic Garden, Dalian, Ganjingzi, Liaoning. Applicant before: Chen Qixian |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231019 Address after: Room 106, Building 4, No. 288 Development Avenue, Gaoqiao Street (Development Zone), Tongxiang City, Jiaxing City, Zhejiang Province, 314515 Patentee after: Jiaxing Qingzhun Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 315040 Zhejiang Ningbo High-tech Zone 6 Jingyuan road 13, 1301-1305 room. Patentee before: NINGBO HYGEIA MEDICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. |