CN105884725A - 一种4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑乙烯基‑2,3‑二氢苯并呋喃(3)的制备方法,所述的制备方法为:碱性条件下,化合物(1)与磺酰化试剂反应得到化合物(2);惰性气体氛围中,化合物(2)在碱性条件下反应得到产物(3);本发明路线简单,巧妙地将化合物(2)的磺酸酯水解、环合、消除三步反应在“一锅”中完成,大大提高了反应效率,缩短了反应步骤,简化了操作工序,几乎以定量的收率制得高纯度的4‑乙烯基‑2,3‑二氢苯并呋喃(3);本发明合成方法反应条件温和、操作简便、收率高、选择性好、生产成本低、产品质量好,适合工业化生产,具有较大的实际应用价值和社会经济效益;
Description
(一)技术领域
本发明涉及药物他司美琼中间体4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃的制备方法。
(二)背景技术
盲人非-24小时睡眠觉醒障碍是一种慢性的昼夜节律(人体生物钟)疾病,在盲人中引起睡眠时间问题。非-24小时睡眠觉醒障碍发生在完全失眠的人群中,光线不进入他们的眼睛而不能使其人体生物钟与24小时阴暗周期同步。有此疾病的患者可能难以入睡或保持睡眠,而且可能昏昏沉沉醒来或感觉好像他们需要更多的休息。有非-24小时睡眠觉醒障碍的患者可能发现他们的睡眠模式逆转——在白天需要睡觉而晚上清醒。
2014年1月31日FDA批准Vanda制药的Hetlioz(商品名),即他司美琼(Tasimelteon)胶囊,褪黑激素(melatonin)MT1和MT2受体激动剂,用于治疗完全失明患者中非-24-小时睡眠觉醒障碍(“非-24”)。
在两项临床试验中,他司美琼的若干睡眠和觉醒参数表现出显著改善,包括总睡眠时间,午睡时间和入睡时间的测量。他司美琼的非-24临床反应量表(非-24CRS)与临床总体印象的变化量表(CGI-C)的评定结果与安慰剂对照,也有显著改善。他司美琼是FDA批准治疗该疾病的第一种药物,已获得FDA孤儿药资格。
关于他司美琼中间体4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃的合成,文献报道的很少。美国专利US 6160134报道了一种合成方法,以2,3-二乙二醇苯酚为原料,在-40℃下,对伯醇羟基进行选择性保护,然后在碱性条件下进行环合,最后用强碱脱除磺酸酯得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种新的4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃的制备方法,以克服现有技术中存在的反应条件苛刻、操作繁琐、收率低、成品质量不稳定、难以规模化工业生产的问题。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3)的制备方法,所述的制备方法按如下步骤进行:
(a)碱性条件下,化合物(1)与磺酰化试剂反应得到化合物(2);所述的磺酰化试剂为:苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或甲磺酰氯;
(b)惰性气体氛围中,化合物(2)在碱性条件下反应得到产物4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3);
式(2)中,R为苯磺酰基、对甲基苯磺酰基或甲磺酰基;化合物(2)未经文献报道,为新化合物。
进一步,本发明所述的制备方法按如下步骤进行:
(a)在有机溶剂A中,碱性物质A存在下,化合物(1)与磺酰化试剂于-5~40℃(优选0~25℃)反应5~24h,之后反应液A经后处理,得到化合物(2);所述化合物(1)与磺酰化试剂、碱性物质A的投料物质的量之比为1:3~8:3~15(优选1:4~6:4~10);
步骤(a)中,
所述的有机溶剂A为:甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环;所述有机溶剂A的体积用量以化合物(1)的质量计为2~6mL/g;
所述的碱性物质A为有机碱或无机碱,所述的有机碱为:二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基吗啉中的一种或两种以上任意比例的混合物;所述的无机碱为:碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物;
所述反应液A的后处理方法可以为:反应结束后,反应液A用盐酸或硫酸调节pH为5.0~6.0,然后用甲苯萃取,萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后,减压蒸除溶剂得到化合物(2)。
(b)氮气保护下,有机溶剂B中,化合物(2)在碱性物质B作用下,于-20~50℃(优选-10~25℃)反应5~24h,之后反应液B经后处理,得到产物4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3);所述化合物(2)与碱性物质B的投料物质的量之比为1:3~12(优选1:5~8);
步骤(b)中,
所述的有机溶剂B为:甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、叔丁醇、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺;所述有机溶剂B的体积用量以化合物(2)的质量计为1~5mL/g;
所述的碱性物质B为有机碱,所述的有机碱为:甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、正丁基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、氢化钠、氨基钠中的一种或两种以上任意比例的混合物;
所述反应液B的后处理方法可以为:反应结束后,在反应液B中加入水(溶清反应液B中的固体),然后用甲苯萃取,萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后,减压浓缩,所得浓缩物经柱层析分离(以石油醚为洗脱剂),得到产物4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3)。
本发明中,术语“反应液A”、“反应液B”没有特殊的含义,标记为“A”、“B”只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液;术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“碱性物质A”、“碱性物质B”与之同理。
本发明的优点如下:
本发明路线简单,巧妙地将化合物(2)的磺酸酯水解、环合、消除三步反应在“一锅”中完成,大大提高了反应效率,缩短了反应步骤,简化了操作工序,几乎以定量的收率制得高纯度的4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3)。本发明合成方法反应条件温和、操作简便、收率高、选择性好、生产成本低、产品质量好,适合工业化生产,具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1:化合物(2)的制备
取250mL三口烧瓶,加入2,3-二乙二醇苯酚(11.2g,61.7mmol)、三乙胺(38.4mL,277.5mmol)和二氯甲烷(32mL)。将对甲苯磺酰氯(47.0g,246.8mmol)溶于二氯甲烷(32mL)中,在10~15℃下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应6h,TLC检测反应完毕。用盐酸(4mol/L)调节反应液pH至5~6,加入甲苯(50mL),然后分出有机层依次用水(26mL)、饱和食盐水(26mL)洗涤,最后减压蒸除溶剂得到淡黄色粘稠状2,2'-(3-(对甲基苯基磺酰氧基)-1,2-亚苯基)双乙基-二(对甲基苯基磺酸酯)(2)37.5g,收率94.6%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.43(s,3H),2.44(s,3H),2.48(s,3H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.93(t,J=6.9Hz,2H),4.04(t,J=7.2Hz,2H),4.12(t,J=6.9Hz,2H),6.94-6.99(m,2H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.29-7.31(m,4H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),7.65-7.69(m,4H),7.73-7.75(m,2H);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ=21.57,21.70,26.33,31.98,68.56,69.56,77.23,120.81,127.69,127.73,128.00,128.12,128.24,128.52,129.84,129.89,130.03,132.64,132.68,132.76,137.84,144.76,144.90,145.85,148.82;ESI-MS:667.1[M+Na]+(cald for C31H32O9S3,644.1)。
实施例2:化合物(2)的制备
取250mL三口烧瓶,加入2,3-二乙二醇苯酚(8.2g,45.1mmol)、三乙胺(30.0mL,216.8mmol)和二氯甲烷(25mL),反应液为褐色澄清。将苯磺酰氯(25.1g,142.1mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中,冰浴条件下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应5h,TLC检测反应完毕。用盐酸(4mol/L)调节反应液pH至5~6,加入甲苯(40mL),然后分出有机层依次用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤,最后减压蒸除溶剂得到黄色粘稠状2,2'-(3-(苯基磺酰氧基)-1,2-亚苯基)双乙基-二(苯基磺酸酯)(2)26.4g,收率90.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.90(t,J=7.2Hz,2H),4.01(t,J=7.2Hz,2H),4.10(t,J=7.2Hz,2H),6.74-7.12(m,3H),7.29-7.37(m,5H),7.65-7.75(m,7H),7.75-7.90(m,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ=27.6,31.98,70.68,70.92,120.78,127.59,127.63,127.95,128.02,128.15,128.46,129.79,129.85,130.01,132.56,132.60,132.71,137.79,144.71,144.88,145.82,148.79;ESI-MS:625.1[M+Na]+(cald for C28H26O9S3,602.07)。
实施例3:化合物(2)的制备
取250mL三口烧瓶,加入2,3-二乙二醇苯酚(10.0g,55.2mmol)、三乙胺(45.1mL,326.0mmol)和二氯甲烷(27mL),反应液为褐色澄清。将甲磺酰氯(31.6g,276.0mmol)溶于二氯甲烷(27mL)中,冰盐浴条件下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应5h,TLC检测反应完毕。用盐酸(4mol/L)调节反应液pH至5~6,加入甲苯(40mL),然后分出有机层依次用水(22mL)、饱和食盐水(22mL)洗涤,最后减压蒸除溶剂得到无色粘稠状2,2'-(3-(甲基磺酰氧基)-1,2-亚苯基)双乙基-二(甲基磺酸酯)(2)19.7g,收率86.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.90(s,3H),3.14(s,3H),3.52(s,3H),2.80(t,J=7.2Hz,2H),2.90(t,J=7.0Hz,2H),3.94(t,J=7.2Hz,2H),4.02(t,J=7.0Hz,2H),7.16-7.31(m,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ=22.0,26.7,33.0,37.9,38.1,70.8,72.0,115.1,120.8,127.8,128.3,137.2,150.2;ESI-MS:439[M+Na]+(cald for C13H20O9S3,416.03)。
实施例4:化合物(2)的制备
取250mL三口烧瓶,加入2,3-二乙二醇苯酚(10.2g,56.3mmol)、吡啶(27.3mL,345.6mmol)和二氯甲烷(30mL)。将对甲苯磺酰氯(44.0g,230.8mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,在10~16℃下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应8h,TLC检测反应完毕。用盐酸(4mol/L)调节反应液pH至5~6,加入甲苯(35mL),然后分出有机层依次用水(24mL)、饱和食盐水(24mL)洗涤,最后减压蒸除溶剂得到淡黄色粘稠状2,2'-(3-(对甲基苯基磺酰氧基)-1,2-亚苯基)双乙基-二(对甲基苯基磺酸酯)(2)32.7g,收率90.5%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.43(s,3H),2.44(s,3H),2.48(s,3H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.93(t,J=6.9Hz,2H),4.04(t,J=7.2Hz,2H),4.12(t,J=6.9Hz,2H),6.94-6.99(m,2H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.29-7.31(m,4H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),7.65-7.69(m,4H),7.73-7.75(m,2H);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ=21.57,21.70,26.33,31.98,68.56,69.56,77.23,120.81,127.69,127.73,128.00,128.12,128.24,128.52,129.84,129.89,130.03,132.64,132.68,132.76,137.84,144.76,144.90,145.85,148.82;ESI-MS:667.1[M+Na]+(cald for C31H32O9S3,644.1)。
实施例5:化合物(2)的制备
取250mL三口烧瓶,加入2,3-二乙二醇苯酚(9.9g,54.4mmol)、N-甲基吗啉(27.4mL,271.3mmol)和二氯甲烷(28mL)。将对甲苯磺酰氯(43.6g,228.5mmol)溶于二氯甲烷(28mL)中,在8~14℃下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应12h,TLC检测反应完毕。用盐酸(4mol/L)调节反应液pH至5~6,加入甲苯(40mL),然后分出有机层依次用水(23mL)、饱和食盐水(23mL)洗涤,最后减压蒸除溶剂得到淡黄色粘稠状2,2'-(3-(对甲基苯基磺酰氧基)-1,2-亚苯基)双乙基-二(对甲基苯基磺酸酯)(2)30.9g,收率88.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.43(s,3H),2.44(s,3H),2.48(s,3H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.93(t,J=6.9Hz,2H),4.04(t,J=7.2Hz,2H),4.12(t,J=6.9Hz,2H),6.94-6.99(m,2H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.29-7.31(m,4H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),7.65-7.69(m,4H),7.73-7.75(m,2H);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ=21.57,21.70,26.33,31.98,68.56,69.56,77.23,120.81,127.69,127.73,128.00,128.12,128.24,128.52,129.84,129.89,130.03,132.64,132.68,132.76,137.84,144.76,144.90,145.85,148.82;ESI-MS:667.1[M+Na]+(cald for C31H32O9S3,644.1)。
实施例6:化合物(3)的制备
于250mL三口烧瓶中,加入叔丁醇钾(24.8g,221.4mmol)、四氢呋喃(25mL),抽真空,并氮气保护。将对甲苯磺酸酯(25.5g,36.9mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中,在0~5℃下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应8h,TLC检测反应完毕。反应液先加水溶清,然后加入甲苯(125mL)萃取,分出有机相用水洗至pH为7,再用饱和食盐水(75mL)洗涤,之后有机相减压浓缩获得浓缩物,进行柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化,得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃4.9g,收率85.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.28(t,J=8.7Hz,2H),4.62(t,J=8.7Hz,2H),5.38(d,J=11.4Hz,1H),5.74(d,J=12.9Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例7:化合物(3)的制备
于100mL三口烧瓶中,加入乙醇钠(8.4g,124.0mmol)、四氢呋喃(15mL),抽真空,并氮气保护。将对甲苯磺酸酯(10.6g,15.5mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,在15~20℃下滴加到三口烧瓶中,并搅拌反应15h,TLC检测反应完毕。反应液先加水溶清,然后加入甲苯(50mL)萃取,分出有机相用水洗至pH为7,再用饱和食盐水(30mL)洗涤,之后有机相减压浓缩获得浓缩物,进行柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化,得到无色透明液体4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃1.9g,收率77.1%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.28(t,J=8.7Hz,2H),4.62(t,J=8.7Hz,2H),5.38(d,J=11.4Hz,1H),5.74(d,J=12.9Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例8:化合物(3)的制备
于250mL三口烧瓶中,加入叔戊醇钠(13.1g,118.7mmol)、四氢呋喃(20mL),抽真空,并氮气保护。将对甲苯磺酸酯(20.5g,29.7mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中,在冰盐浴下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应6h,TLC检测反应完毕。反应液先加水溶清,然后加入甲苯(100mL)萃取,分出有机相用水洗至pH为7,再用饱和食盐水(60mL)洗涤,之后有机相减压浓缩获得浓缩物,进行柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化,得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃3.8g,收率81.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.28(t,J=8.7Hz,2H),4.62(t,J=8.7Hz,2H),5.38(d,J=11.4Hz,1H),5.74(d,J=12.9Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例9:化合物(3)的制备
于100mL三口烧瓶中,加入2.5mol/L正丁基锂(19.5mL,48.8mmol)、四氢呋喃(15mL),抽真空,并氮气保护。将对甲苯磺酸酯(10.5g,15.2mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,在-10~0℃下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应5h,TLC检测反应完毕。反应液先加水溶清,然后加入甲苯(50mL)萃取,分出有机相用水洗至pH为7,再用饱和食盐水(30mL)洗涤,之后有机相减压浓缩获得浓缩物,进行柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化,得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃1.8g,收率76%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.28(t,J=8.7Hz,2H),4.62(t,J=8.7Hz,2H),5.38(d,J=11.4Hz,1H),5.74(d,J=12.9Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例10:化合物(3)的制备
于250mL三口烧瓶中,加入叔丁醇钾(24.3g,217.0mmol)、甲苯(40mL),抽真空,并氮气保护。将对甲苯磺酸酯(25.0g,36.1mmol)溶于甲苯(40mL)中,在0~5℃下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应17h,TLC检测反应完毕。反应液先加水溶清,然后加入甲苯(100mL)萃取,分出有机相用水洗至pH为7,再用饱和食盐水(45mL)洗涤,之后有机相减压浓缩获得浓缩物,进行柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化,得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃4.0g,收率70%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.28(t,J=8.7Hz,2H),4.62(t,J=8.7Hz,2H),5.38(d,J=11.4Hz,1H),5.74(d,J=12.9Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例11:化合物(3)的制备
于250mL三口烧瓶中,加入叔丁醇钾(23.6g,211.0mmol)、二氧六环(25mL),抽真空,并氮气保护。将对甲苯磺酸酯(24.3g,35.1mmol)溶于二氧六环(25mL)中,在0~5℃下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应14h,TLC检测反应完毕。反应液先加水溶清,然后加入甲苯(125mL)萃取,分出有机相用水洗至pH为7,再用饱和食盐水(75mL)洗涤,之后有机相减压浓缩获得浓缩物,进行柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化,得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃3.7g,收率67%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.28(t,J=8.7Hz,2H),4.62(t,J=8.7Hz,2H),5.38(d,J=11.4Hz,1H),5.74(d,J=12.9Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例12:化合物(3)的制备
于250mL三口烧瓶中,加入叔丁醇钾(17.3g,154.3mmol)、四氢呋喃(15mL),抽真空,并氮气保护。将苯磺酸酯(15.5g,25.7mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,在0~5℃下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应9h,TLC检测反应完毕。反应液先加水溶清,然后加入甲苯(80mL)萃取,分出有机相用水洗至pH为7,再用饱和食盐水(45mL)洗涤,之后有机相减压浓缩获得浓缩物,进行柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化,得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃3.3g,收率87.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.28(t,J=8.7Hz,2H),4.62(t,J=8.7Hz,2H),5.38(d,J=11.4Hz,1H),5.74(d,J=12.9Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例13:化合物(3)的制备
于250mL三口烧瓶中,加入叔丁醇钾(16.3g,145.2mmol)、四氢呋喃(15mL),抽真空,并氮气保护。将甲磺酸酯(10.1g,24.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,在0~5℃下滴加到三口烧瓶中,搅拌反应10h,TLC检测反应完毕。反应液先加水溶清,然后加入甲苯(70mL)萃取,分出有机相用水洗至pH为7,再用饱和食盐水(45mL)洗涤,之后有机相减压浓缩获得浓缩物,进行柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化,得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃2.9g,收率82.8%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.28(t,J=8.7Hz,2H),4.62(t,J=8.7Hz,2H),5.38(d,J=11.4Hz,1H),5.74(d,J=12.9Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H)。
需要指出的是,上述实施例仅为说明本发明的构思及特点,其目的是让熟悉本发明的人了解本技术方案并据以实施,并不能限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质作出的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3)的制备方法,其特征在于,所述的制备方法按如下步骤进行:
(a)碱性条件下,化合物(1)与磺酰化试剂反应得到化合物(2);所述的磺酰化试剂为:苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或甲磺酰氯;
(b)惰性气体氛围中,化合物(2)在碱性条件下反应得到产物4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3);
式(2)中,R为苯磺酰基、对甲基苯磺酰基或甲磺酰基。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的步骤(a)为:
(a)在有机溶剂A中,碱性物质A存在下,化合物(1)与磺酰化试剂于-5~40℃反应5~24h,之后反应液A经后处理,得到化合物(2);
所述化合物(1)与磺酰化试剂、碱性物质A的投料物质的量之比为1:3~8:3~15;
所述的有机溶剂A为:甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环;
所述的碱性物质A为有机碱或无机碱,所述的有机碱为:二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基吗啉中的一种或两种以上任意比例的混合物;所述的无机碱为:碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述化合物(1)与磺酰化试剂、碱性物质A的投料物质的量之比为1:4~6:4~10。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂A的体积用量以化合物(1)的质量计为2~6mL/g。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述反应液A的后处理方法为:反应结束后,反应液A用盐酸或硫酸调节pH为5.0~6.0,然后用甲苯萃取,萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后,减压蒸除溶剂得到化合物(2)。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的步骤(b)为:
(b)氮气保护下,有机溶剂B中,化合物(2)在碱性物质B作用下,于-20~50℃反应5~24h,之后反应液B经后处理,得到产物4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3);
所述化合物(2)与碱性物质B的投料物质的量之比为1:3~12;
所述的有机溶剂B为:甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、叔丁醇、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺;
所述的碱性物质B为有机碱,所述的有机碱为:甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、正丁基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、氢化钠、氨基钠中的一种或两种以上任意比例的混合物。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述化合物(2)与碱性物质B的投料物质的量之比为1:5~8。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂B的体积用量以化合物(2)的质量计为1~5mL/g。
9.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述反应液B的后处理方法为:反应结束后,在反应液B中加入水以溶清反应液B中的固体,然后用甲苯萃取,萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后,减压浓缩,所得浓缩物经柱层析分离,得到产物4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3)。
10.式(2)所示的三磺酸酯化合物:
式(2)中,R为苯磺酰基、对甲基苯磺酰基或甲磺酰基。
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